НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ В РОССИЙСКИХ ПОПУЛЯЦИЯХ
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
106 Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ В РОССИЙСКИХ ПОПУЛЯЦИЯХ
Е.К. Гинтер, Р.А. Зинченко
ГУ Медико-генетический научный центр РАМН, Москва, Россия,
e-mail: ekginter@mail.ru, renazinchenko@medgen.ru
Установлена распространенность аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и Х-сцеплен-
ных рецессивных заболеваний в 11 регионах России. Численность обследованного населения
превысила 2,5 млн человек. Обнаружена дифференциация популяций различного иерархическо-
го уровня по грузу наследственных болезней. Проведено популяционно-генетическое изучение
тех же популяций, для которых исследована распространенность наследственных болезней.
Показана дифференциация этих популяций по значениям случайного инбридинга, индекса эн-
догамии и другим характеристикам генетической структуры популяций. Предположено на ос-
нове изучения корреляций и геногеографического анализа, что основной причиной генетиче-
ской дифференциации популяций по отягощенности наследственными болезнями является
дрейф генов. Изучено разнообразие наследственных болезней в обследованных популяциях.
Всего выявлено 199 аутосомно-доминантных, 165 аутосомно-рецессивных и 48 Х-сцепленных
рецессивных заболеваний (412 различных нозологических форм). Основная часть разнообразия
наследственной патологии приходится на редкие формы наследственных заболеваний, а основ-
ная часть больных – на частые формы. К частым формам наследственных болезней
(распространенность выше, чем 1 : 50000) относятся 14 аутосомно-доминантных, 7 – аутосом-
но-рецессивных и 5 Х-сцепленных рецессивных заболеваний. Предположено, что причиной
локального накопления наследственных болезней в некоторых из обследованных популяций
также является дрейф генов. На основе данных о долях рецессивных заболеваний, встречаю-
щихся с разной распространенностью, рассчитано значение числа вредных рецессивных генов
на геном человека, оно составило около 9 генов на геном.
Введение чается в том, что предположение Меллера о
том, что генетический груз в популяциях
Изучение распространенности, или час- человека продолжает расти из-за снижения
тоты наследственных болезней человека давления естественного отбора и это может
важно как с теоретической, так и с практиче- иметь драматические последствия для чело-
ской точек зрения. Теоретическая сторона века, остается в силе. Меллер обосновывал
этих исследований определяется тем, что свое предположение тем, что благодаря ус-
наследственные болезни составляют часть пехам современной медицины, многие гено-
генетического груза человека, как сегрега- типы, которые имели сниженную приспо-
ционного, так и преимущественно мутаци- собленность и отбраковывались отбором, в
онного. Генетический груз определяется как современном обществе благополучно дожи-
снижение средней приспособленности попу- вают до репродукции и оставляют потомст-
ляции по сравнению с популяцией, все ин- во также со сниженной приспособленно-
дивидуумы которой обладают генотипом, стью. В результате генетический груз рас-
обеспечивающим максимальную приспособ- тет, а приспособленность современных по-
ленность (Сrow, 1958). Проблема размера и пуляций человека падает. Кроме того, на
динамики генетического груза остается ак- современные популяции действует большое
туальной для популяционной генетики начи- количество новых мутагенных факторов, что
ная с того момента, когда она была сформу- вносит дополнительный вклад в рост генети-
лирована Г. Меллером (Muller, 1950). Собст- ческого груза популяций. В то же время сле-
венно, актуальность этой проблемы заклю- дует отметить, что результаты оценки разме-Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1 107
ров генетического груза, полученные разны- ные о больных с диагностированной наслед-
ми авторами, весьма противоречивы, а их ственной патологией из клиник, от частно
интерпретация неоднозначна. Что же касает- практикующих врачей, учреждений соци-
ся практической стороны этих исследова- ального обеспечения и т. д. (всего 60 источ-
ний, то они, можно сказать, лежат на по- ников регистрации), а также статистические
верхности. Результаты таких исследований данные о численности населения, его рож-
позволяют получить представление о том, даемости, смертности, движении населения
как много менделирующей наследственной провинции. Диагнозы классифицируются
патологии встречается в популяциях челове- согласно ICD9. В результате объединения
ка, насколько разнообразна эта патология и всех этих данных появляется возможность
отличаются ли отдельные популяции чело- оценить как частоту отдельных наследствен-
века по размерам груза наследственных бо- ных болезней, так и групп заболеваний, а
лезней или по их разнообразию. Эти данные также всех наследственных болезней в це-
нужны для организаторов здравоохранения, лом. Эта частота для некоторых наследст-
планирующих работу медико-генетической венных болезней может быть недооценена в
службы, для органов социальной защиты и связи с тем, что регистр пока существует
других государственных институтов. чуть более 50 лет, а некоторые аутосомно-
Исследования по геногеографии и одно- доминантные болезни проявляются позже,
временно этногенографии, т. е. по террито- например, хорея Гентингтона, но в осталь-
риальному распределению редких мутант- ных отношениях – это лучшее из того, что
ных генов в пределах отдельных этнических есть в мире о частоте наследственных болез-
групп, имеют краткую историю, и, тем не ней в популяциях человека. Суммарные дан-
менее, медицинской генетикой собрано зна- ные о частоте врожденной и наследственной
чительное число данных о распространении патологии в провинции Британская Колум-
наследственных болезней в различных попу- бия, базирующиеся на мониторинге более
ляциях (Гинтер, 1978). Накопление и систе- чем одного миллиона новорожденных, при-
матизация данных по геногеографии наслед- ведены в табл. 1.
ственных болезней происходит по-разному. В таблице 1 нас в первую очередь инте-
Это может быть эпидемиологическое изуче- ресуют частоты менделирующей наследст-
ние отдельных или относительно немногих венной патологии в популяции Британской
наследственных болезней, представляющих Колумбии, так как распространенность
интерес для исследователя, и таких работ именно этой группы наследственных болез-
большинство. Подобные работы не дают ней исследовалась нами в российских попу-
представление о размерах груза наследст- ляциях. Под менделирующей наследствен-
венных болезней в популяциях, если только ной патологией понимают те заболевания
не суммировать их результаты. Размеры гру- человека, которые наследуются согласно
за наследственных болезней в эксперименте правилам Менделя. Среди них выделяют
могут быть определены либо с помощью аутосомные (доминантные и рецессивные) и
более или менее полного одноразового об- сцепленные с Х-хромосомой (Х-сцепленные
следования популяции с целью выявления доминантные и рецессивные) заболевания.
достаточно широкого спектра наследствен- Наследование основной массы хронических
ных болезней, либо через создание регистра заболеваний человека, а также изолирован-
и мониторинга наследственных болезней в ных пороков развития не подчиняется мен-
определенной популяции – наиболее мощ- делевским правилам наследования, но обна-
ных инструментов медико-генетического руживает нередко семейное накопление. Об-
обследования популяции. щепринято наследование таких заболеваний
С нашей точки зрения, самые точные считать мультифакториальным, т. е. завися-
данные об эпидемиологии наследственных щим как от действия большого числа генов с
болезней дает регистр одной из провинций малым эффектом, так и от действия большо-
Канады – Британской Колумбии. Он был го числа внешнесредовых факторов. Из
создан более 50 лет назад (в 1952 г.) и функ- табл. 1 следует, что в Британской Колумбии
ционирует так, что в него стекаются все дан- частота аутосомно-доминантных (АД) забо-108 Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1
Таблица 1
Частота наследственной и врожденной патологии в провинции
Британская Колумбия по данным «Регистра состояния здоровья населения провин-
ции» (модифицировано из Baird et al., 1988)
Частота на 1 млн новорожден- Процент от числа
Категория заболеваний
ных новорожденных
Аутосомно-доминантные 1395,4 0,14
Аутосомно-рецессивные 1655,3 0,17
Х-сцепленные рецессивные 532,4 0,05
Хромосомные 1845,4 0,18
Частично наследственно обусловленные
врожденные пороки развития 26584,2 2,66
леваний составляет 1,4 больных на 1000 ново- стояния, включенные в перечень для регистра-
рожденных, аутосомно-рецессивных (АР) – ции А. Стивенсоном, лишь условно можно
1,7 больных и, наконец, Х-сцепленных называть патологическими. Поэтому отяго-
(Х-сц) – 0,5 больных на 1000 новорожденных. щенность популяции Северной Ирландии АД
Эти частоты мы и будем рассматривать как заболеваниями в работе А. Стивенсона, скорее
базисные, с которыми будут сравниваться зна- всего, значительно завышена. В меньшей сте-
чения отягощенности менделирующей наслед- пени, но по тем же причинам в этом исследо-
ственной патологией, полученные в нашей вании завышена частота АР заболеваний. Что
работе. Под отягощенностью менделирующей касается Х-сц заболеваний, то их список так
наследственной патологией мы понимаем ее мал и очевиден, что их распространенность
встречаемость в данный момент в обследуе- оказалась неискаженной.
мой популяции (prevalence rate). В таблице 2 приведен ряд оценок часто-
Данные о частоте наследственных болез- ты менделирующих наследственных болез-
ней в популяции Британской Колумбии не ней в популяциях человека, полученных раз-
единственные в мировой литературе. Впервые ными авторами или коллективами авторов.
такие данные были получены еще в 1959 г. В большинстве случаев эти оценки выведе-
А. Стивенсоном для Северной Ирландии ны путем суммирования данных из разных
(Stevenson, 1959). Он, однако, использовал статей, посвященных эпидемиологии разных
обзорный метод получения данных: одномо- наследственных болезней в разных популя-
ментно были получены сведения о больных с циях с последующей дедукцией, как все эти
предположительно наследственной патологи- результаты могут быть усреднены.
ей от всех практикующих врачей в популяции Из таблицы 2 следует, что наибольшим
Северной Ирландии. В этом случае речь идет колебаниям подвержена оценка частоты АД
о распространенности, а не о частоте наследст- заболеваний, которая, по данным разных
венных болезней. Тем не менее значения рас- источников, различается больше, чем на по-
пространенности АД и АР патологии по Сти- рядок. Это связано с включением или не
венсону были существенно выше, чем в Бри- включением таких АД признаков, которые
танской Колумбии. Результаты работы А. Сти- условно можно считать патологическими,
венсона многократно подвергались критике, как семейная гиперхолестеринемия, взрос-
причем в основном она касалась точности ус- лый тип поликистоза почек и некоторых
тановления типа наследования заболеваний. других. Пенетрантность этих признаков в
Значительная часть тех болезней, которые терминах патологических состояний доста-
А. Стивенсон считал АД, такими в настоящее точно низкая, и поэтому их включение в
время не считаются, а, кроме того, многие со- список регистрируемых доминантных со-Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1 109
стояний, скорее, отражает точку зрения кон- назад. Сначала были определены источники
кретного автора или авторов. Частота АР забо- регистрации больных с предположительно
леваний колеблется по данным разных источ- наследственной патологией. На первых эта-
ников всего в два раза, что, скорее всего, свя- пах, когда работа велась в популяциях рес-
зано с более строгими критериями отбора АР публик Средней Азии, по существу, единст-
заболеваний, а также с тем, что среди них ре- венным источником регистрации служила
же встречаются такие состояния, которые специальная анкета (рис. 1), которая распро-
только условно можно считать патологически- странялась среди медицинских работников
ми. Оценка частоты Х-сц состояний практиче- обследуемых районов.
ски не варьирует по причине, которая уже ука- В этой анкете содержались симптомы
зана ранее. Можно предполагать, что оценки некоторого числа наследственных болезней,
частот наследственных болезней, полученные относительно просто выявляемых, так как
таким способом, должны быть завышены, хотя они имеют, как правило, выраженное внеш-
трудно оценить, насколько. В любом случае нее клиническое проявление. Нужно иметь в
можно утверждать, что для получения оценок виду, что практически каждый симптом ха-
распространенности или частоты наследствен- рактерен не для одного, а для целой группы
ных болезней в популяции материал должен заболеваний, что существенно расширяет ее
быть определенным образом организован. В возможности в выявлении наследственной
противном случае, как это случилось с гол- патологии. Такие симптомы, как слабовиде-
ландскими исследователями, изучавшими всю ние или врожденная тугоухость имеют отно-
литературу, в которой приводились данные о шение к десяткам, если не сотням, наследст-
наследственных болезнях в Голландии за мно- венных болезней. В анкету не включались
го лет, авторы пришли к выводу, что по этим симптомы наследственных болезней, кото-
данным получить представление о грузе на- рые не имеют очевидных внешних проявле-
следственных болезней в Голландии не пред- ний и требуют специальных методов иссле-
ставляется возможным (Verheij et al., 1994). дований, клинических или параклинических.
Анкета определила также круг специали-
Таблица 2 стов, которые нужны для более или менее
точной диагностики выявляемой патологии:
Частота основных типов наследственных педиатр, невролог, дерматолог, ортопед,
болезней на 1000 новорожденных по дан- отоларинголог, офтальмолог, а также требо-
ным ряда источников вания к специалистам: они должны быть
специализированы по соответствующей на-
следственной патологии, весьма желательно
Категория
заболеваний
участие одних и тех же специалистов на
1 2 3 4 5 6
всем протяжении работы. Несмотря на отно-
сительную простоту анкеты, сравнение ее
АД 9,5 0,7 7,0 10,0 10,0 10,0 симптомов с симптомами наследственных
АР 2,1 2,5 2,1 1,0 1,1 2,5 заболеваний, включенных в каталог наслед-
ственных болезней В. Мак Кьюсика (5-е изд.),
Х-сц 0,4 0,5 0,5 0,5 – – показало, что теоретически она позволяет
Примечание. Номера обозначают разные источники:
выявлять более 500 (при повторном анализе
1 – Stevenson, 1959; 2 – Johnes, Bodmer, 1974; каталога в 2000 г. примерно около 2500) раз-
3 – Carter, 1977; 4 – Neel, 1978; 5 – UNSCEAR, 1977; ных наследственных болезней, как частых,
6 – UNSCEAR, 1986. так и редких, с разными типами наследова-
ния в пропорции, близкой к той, которая
была в каталоге, и, таким образом, дает бо-
Результаты и обсуждение лее или менее репрезентативную выборку
наследственных болезней из всех имеющих-
Наши исследования по эпидемиологии ся (McKusick, 1978; McKusick, 2000). Кроме
наследственных болезней в популяциях того, при диагностике постоянно использу-
бывшего СССР были начаты более 30 лет ется справочная отечественная и зарубежная110 Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1
Уважаемый коллега!
В настоящее время в вашем районе проводится изучение семей, в которых имеются больные с НП.
Наиболее характерные симптомы наследственных болезней следующие:
Вялость или повышенный тонус и судороги у новорожденных, рвота новорожденных;
Умственная отсталость, врожденная глухота или глухонемота;
Слепота, микрофтальм, врожденная катаракта или глаукома, колобомы, аниридия, нистагм,
птоз, прогрессирующее ухудшение сумеречного зрения;
А- или гипотрофия, гипертрофия, спастические подергивания мышц, параличи, нетравматиче-
ская хромота, нарушение походки, туго- или неподвижность суставов;
Карликовый рост (не более 1 м 40 см для взрослых), врожденные деформации скелета и /или ко-
нечностей, грудной клетки, черепа, лица, изменение числа пальцев, синдактилии, эктрадактилии,
врожденная ломкость костей, комбинации врожденных уродств;
Сухость или усиленное ороговение кожи ладоней и подошв, других участков тела, пятна корич-
невого цвета и множественные опухоли на коже, врожденная пузырчатка, отсутствие ногтей,
алопеция, гипотрихоз, непрорезывание зубов;
Повышенная кровоточивость, увеличение печени с рождения, периодическая желтуха;
Врожденные пороки сердца в сочетании с другими врожденными пороками;
Недоразвитие наружных половых органов и вторичных половых признаков, ожирение.
Мы просим Вас предоставить сведения о больных с такими симптомами, проживающих на Ва-
шем участке. Если в семье несколько больных, то в анкете следует дать сведения о каждом
больном. Укажите предварительный диагноз, Ф.И.О., домашний адрес.
Благодарим Вас за помощь!
Рис. 1. Лицевая часть анкеты с перечислением симптомов наследственных болезней, подлежа-
щих регистрации.
литература и атласы: «Smith’s Recognizable информации о семейном поражении заболе-
Pattern of Human Malformation» (Jones, ванием. Однако, когда мы начали работу в
1988), «An Atlas of Characteristic Syndro- России, то маленький размер семьи и неко-
mes» (Wiedemann et al., 1985), «A Color Atlas торые другие обстоятельства заставили нас
of Clinical Genetics» (Baraitser, Winter, 1983), перейти на регистрацию семей с предполо-
компьютерная диагностическая программа жительно наследственной патологией через
«POSSUM» и Лондонская база данных, одного больного и использовать многочис-
«Наследственные синдромы и медико- ленные вторичные источники регистрации
генетическое консультирование» (Козлова больных с наследственной патологией, кото-
и др., 1996). рые существенно дополняли материал, полу-
Во время работы в республиках Средней ченный нами от медицинских работников.
Азии мы практически не использовали дру- Необходимо в то же время подчеркнуть, что
гие источники регистрации предположи- для сохранения преемственности в работе и
тельно наследственной патологии, кроме для создания возможности сравнения отяго-
представленных медицинскими работника- щенности разных популяций наследствен-
ми. Однако это компенсировалось тем, что ной патологией содержание анкеты остается
мы выявляли только семейные случаи забо- постоянным на протяжении всей нашей ра-
леваний, т. е. когда в семье были поражены боты (Медико-генетическое описание…,
одним и тем же заболеванием два и более 1997; Наследственные болезни…, 2002).
человек. Такой способ выявления заболева- Итак, первый этап получения оценок
ний упрощает выявление патологии и резко распространенности наследственной патоло-
повышает вероятность того, что эта патоло- гии в наших исследованиях включает созда-
гия имеет наследственную природу, но, с ние, как теперь принято говорить, базы дан-
другой стороны, для него невозможно по- ных о всех семьях с предположительно на-
добрать подходящий источник регистрации, следственной патологией, клинические про-
будь то документы ВТЭК или данные Отде- явления которой частично или полностью
ла соцобеспечения, так как они не содержат соответствуют анкете, независимо от того,Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1 111 получены ли они от медицинских работни- удается установить внешнюю причину забо- ков обследуемой популяции, или извлечены левания и, следовательно, исключить его из материалов ВТЭК, данных об инвалидах наследственную природу. Оставшаяся часть с детства или других источников. Техниче- представляет собой список семей с предпо- ски эта работа организуется таким образом, ложительной наследственной патологией, что на медицинском совете обследуемого подлежащий дальнейшему исследованию. района (во всех наших медико-генетических Последний, третий этап, заключается в исследованиях район является единицей на- верификации диагнозов при участии врачей- блюдения), на котором желательно присут- специалистов из ведущих специализирован- ствие всех фельдшеров и врачей района, ных клиник г. Москвы (невролога, офталь- разъясняются общие цели работы и содер- молога, дерматолога, ортопеда, педиатра- жание анкеты, после чего анкета для запол- генетика). Естественно, что на этом этапе нения раздается всем присутствующим. также возможно и действительно происхо- Сбор анкеты проводится через оргметодка- дит исключение из базы данных некоторых бинет ЦРБ, либо лично сотрудниками экспе- семей с ненаследственной патологией. диционной группы МГНЦ РАМН. Нужно Собранный таким образом клинический отметить, что анкетирование медицинских материал подвергается генетическому ана- работников дает более высокий процент вы- лизу, цель которого заключается в выясне- явления больных с наследственной патоло- нии соответствия распределения больных и гией в сельской местности по сравнению с здоровых в выявленных семьях распределе- городом, что связано, вероятно, с относи- нию, ожидаемому при определенном типе тельно небольшим по численности населе- наследования – АД или АР. В том случае, нием, обслуживаемым фельдшерами, и тем, если такое соответствие не наблюдается, что они многократно посещают все прожи- возникает необходимость найти возможные вающие на их участке семьи и лично знают источники «загрязнения» за счет включения практически всех людей. В городе, напро- семей с ненаследственной патологией и ос- тив, значительная доля случаев первично тавить в анализируемом материале только те выявляется через такие источники, как семьи, где наследственная природа заболе- ВТЭК и данные Отдела соцобеспечения. ваний не вызывает сомнений. Это очень не- Суть второго этапа сводится к решению простая работа, которая с трудом подверга- вопроса о наследственном характере заболе- ется формализации и подробно рассмотрена вания у зарегистрированных пробандов в некоторых наших публикациях (Петрин и (пробандами называют больных, через кото- др., 1988; Медико-генетическое описание…, рых зарегистрирована семья). Для этого вра- 1997; Наследственные болезни…, 2002). чи-генетики МГНЦ РАМН вместе с фельд- Те случаи, для которых доказана наслед- шерами посещают дома пробанда/ ственная природа заболеваний, составляют (пробандов), осматривая не только самого материал для расчета отягощенности населе- больного, но и всю его семью. На больного, ния наследственной патологией. Насколько у которого предполагается наследственная нам известно, этот этап отсутствовал или патология, заводится медицинская карта, в отсутствует в цитированных ранее работах, которой указываются паспортные сведения в которых оценивалась частота наследствен- о пробанде и членах его семьи, краткая ис- ных болезней в популяциях. Вместе с тем тория болезни, составляется родословная, хорошо известно, что практически для всех описывается фенотип и соматический статус наследственных заболеваний могут сущест- больного. В случае предположения о на- вовать фенокопии, которые имеют ненаслед- следственных нарушениях обмена веществ ственную природу. Из этого вытекает, что берется кровь и моча больных для проведе- размеры груза наследственных болезней, ния специальных биохимических исследова- оцененные без учета их «загрязнения» фено- ний. В результате этой работы заметная копиями, могут быть завышены. часть больных (обычно около половины), В таблице 3 приведены некоторые коли- представленных медицинским персоналом чественные характеристики обследованных района, исключается из выборки, так как популяций.
112 Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1
Таблица 3
Обследованные российские популяции
Численность насе- Число Число
Популяции ления области или Обследовано обследованных выявленных
республики районов больных
Брянская область 1378900 88200 1 133
Костромская область 737500 444476 10 673
Кировская область 1503600 264700 9 589
Краснодарский край 5124400 426600 6 740
Архангельская область 1335700 40000 5 104
Тверская область 1472600 75000 2 131
Ростовская область 4406700 320925 8 1055
Республика Адыгея 447000 101800 4 233
Республика Марий Эл 728000 276000 7 630
Республика Чувашия 1314000 264419 6 679
Республика Удмуртия 1570000 264419 6 794
Всего 20018400 2569775 64 5761
Медико-генетическим обследованием было дельно для городского и сельского населения
непосредственно охвачено население общей представлена на рис. 2–4.
численностью, превышающей 2,5 млн человек Как следует из приведенных рисунков,
из 11 территорий или субъектов Российской самая высокая отягощенность населения во
Федерации (64 района). В общей сложности в всех обследованных популяциях – АД забо-
ходе исследования выявлен 5761 больной с леваниями, а самая низкая – Х-сц. заболева-
менделирующей наследственной патологией. ниями. Нет достоверных различий между
Отягощенность населения обследованных тер- популяциями в их отягощенности Х-сц. за-
риторий аутосомно-доминантной, аутосомно- болеваниями. По крайней мере, отчасти это
рецессивной и Х-сцепленной патологией от- может объясняться низкими абсолютными
Рис. 2. Отягощенность российских популяций АД патологией (число больных в расчете на 1000 чело-
век населения).
Сокращения: Кир. об. – Кировская область, Костр. обл. – Костромская область, Краснод. кр. – Краснодарский
край, Бр. обл. – Брянская область, Твер. об. – Тверская область, Рос. об. – Ростовская область.Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1 113
Рис. 3. Отягощенность российских популяций АР патологией. Сокращения как на рис. 1.
Рис. 4. Отягощенность российских популяций Х-сцепленной патологией (число больных в расчете на
1000 мужчин). Сокращения, как на рис. 1.
значениями отягощенности этой группы групп. Например, отягощенность АД и АР
заболеваний. Напротив, по отягощенности патологией среди марийцев, чувашей и уд-
АД и АР заболеваниями наблюдаются дос- муртов оказалась выше, чем среди русских
товерные различия между популяциями. и адыгейцев, как городского, так и сельско-
Во-первых, отягощенность сельских попу- го населения (χ21 = 50,75; χ21 = 11,14;
ляций как АД, так и АР заболеваниями все- χ21 = 12,18; χ21 = 4,77; Р < 0,05). Важно под-
гда выше, чем городских популяций. В черкнуть, что дифференциация в отягощен-
сельских популяциях груз доминантных ности аутосомными заболеваниями сущест-
заболеваний в 1,5 раза выше, чем в город- вуют между популяциями разного иерархи-
ских (1,86 ± 0,006 и 0,95 ± 0,001 соответст- ческого уровня. Чем ниже иерархический
венно), а рецессивных более чем в 2 раза уровень популяции, тем больше обнаруже-
(1,29 ± 0,002 и 0,62 ± 0,001). Во-вторых, но различий между популяциями. Наиболь-
наблюдаются достоверные различия внутри шие различия наблюдались между сельски-
групп сельских и городских популяций по ми советами в рамках одного района. На-
отягощенности как доминантными, так и пример, в Шарканском районе Республики
рецессивными заболеваниями. Различия Удмуртия отягощенность в различных сель-
прослеживаются также при сравнении отя- ских советах примерно равной численности
гощенности основными видами наследст- (500–1000 человек) варьировала от 0 до
венной патологии различных этнических 16,34 на 1000 человек. Менее выражены114 Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1
различия в отягощенности между отдель- изоляции расстоянием Малеко (Malécot,
ными районами одной области или Респуб- 1973), суть которой заключается в установ-
лики (например: вариация от 1,91 до 5,77 на лении зависимости степени родства супру-
1000 человек между отягощенностью сель- гов от расстояния между местами их рожде-
ского населения двух соседних районов ния, проводилась при помощи анализа
Республики Удмуртия). И, наконец, наи- брачных записей бюро ЗАГС. Всего нами
меньшие различия выявлены между обсле- проанализировано более 60 тыс. брачных
дованными субъектами Российской Феде- записей.
рации (рис. 2–4). Таким образом, анализ На рис. 5 приведены данные об изменчи-
отягощенности менделирующими наследст- вости показателя случайного инбридинга
венными болезнями исследованных россий- (Fst) как меры межпопуляционного дефицита
ских популяций показал, что существует гетерозигот. При оценке значений случайно-
отчетливая дифференциация между отдель- го инбридинга во избежание искажения этой
ными популяциями как внутри каждой из F-статистики используемый локус должен
11 обследованных территорий, так и между быть селективно нейтральным. В качестве
ними по этому показателю и, есть все осно- косвенного маркера для оценки случайного
вания полагать, по частотам генов наслед- инбридинга (Fst) можно использовать фами-
ственных болезней. лии, характеризующиеся селективной ней-
Следует заметить, что полученные тральностью и являющиеся хорошим биоло-
оценки отягощенности, или распространен- гическим маркером. Распределение фамилий
ности наследственных болезней, особенно в в пределах некоторого региона определяется
сельских популяциях Кировской области, случайными процессами, и в них отражается
Республики Марий Эл и Чувашии, по своим история популяций, главным образом, ре-
абсолютным значениям очень близки к зультат уровня миграций за ряд поколений.
оценкам частоты наследственных болезней Уже стала классической формулировка
по данным Регистра врожденной и наслед- Мортона (Morton et al., 1971), что использо-
ственной патологии Британской Колумбии вание фамилий в качестве селективно ней-
(Канада) (Baird et al., 1988). трального маркера имеет информационную
Для того чтобы выяснить, какие популя- ценность, равную лучшей кодоминантной
ционно-генетические механизмы ответст- генетической системе. Фамилия, наследуе-
венны за генетическую дифференциацию мая патроклинно, т. е. по отцу, представляет
российских популяций по грузу наследст- достаточно полный аналог генетических
венных болезней, во всех обследованных маркеров, используемых при изучении дли-
популяциях наряду с медико-генетическим тельно существующих популяций, в кото-
проводилось собственно популяционно- рых фамилии употребляются на протяжении
генетическое исследование. Особенностью не менее чем в течение 10 поколений, т. е.
популяционно-генетических исследований наследование фамилий является традицион-
было то, что нам приходилось получать па- ным. Поведение фамилий во времени позво-
раметры генетической структуры для тех ляет судить об изменении генетического
популяций, которые были основными объ- состава популяции в результате совместного
ектами нашего исследования, т. е. для рай- действия дрейфа и миграции генов, а также
онов. Именно поэтому для описания гене- о скорости протекания генетико-автомати-
тической структуры изучаемых популяций ческих процессов в изучаемых популяциях.
был использован либо изонимный метод, Оценка случайного инбридинга проводилась
позволявший получить значения инбридин- согласно модифицированному методу изо-
га и для сельских советов, или сельских ад- нимии: Fst = SSimSif/4k, где Sif – частота фа-
министраций и для района в целом, либо милии у женщин, Sim – частота фамилии у
модель изоляции расстоянием Малеко, ко- мужчин, k = 7 (Crow, Mange, 1965). Если
торая также давала возможность описать различиями в частотах фамилий мужчин и
генетическую структуру района, а не толь- женщин можно пренебречь, то Fst = Sqi2 /4k,
ко локальных популяций. Оценка генетиче- где qi – частота i-ой фамилии. Для оценки
ской структуры популяций через модель случайного инбридинга методом изонимииВестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1 115
Рис. 5. Изменчивость значений Fst в некоторых российских популяциях.116 Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1
нами использовались списки избирателей инбридинга и отягощенностью наследствен-
исследуемых районов, которые обрабатыва- ными болезнями для отдельных обследован-
лись с учетом распределения фамилий по ных территорий, т. е. для популяций более
сельским советам и райцентрам районов. низкого иерархического уровня, были даже
Далее рассчитывалась средневзвешенная выше, чем те, что получены для всего мате-
оценка случайного инбридинга по сельским риала в целом. Таким образом, полученные
советам, отражающая значения случайного данные о высоких значениях корреляции
инбридинга в сельской местности изучаемо- между случайным инбридингом и грузом
го района. АД и АР наследственных болезней в россий-
Из диаграммы (рис. 5) хорошо видно, ских популяциях позволяют предполагать,
что значения Fst во всех популяциях суще- что дрейф генов выступает в качестве веду-
ственно меньше в городских популяциях по щего фактора, определяющего дифферен-
сравнению с сельскими. Средневзвешенное циацию популяций по отягощенности на-
значение случайного инбридинга для го- следственными болезнями. В результате
родских популяций составило 0,57·× 10–3, а дрейфа генов случайным образом происхо-
для сельских – 4,36 × 10–3. В то же время дит изменение генных частот. В случае с
как в городских, так и в сельских популяци- рецессивными заболеваниями случайный
ях наблюдается выраженная изменчивость инбридинг в ограниченной по численности
значений случайного инбридинга. изолированной популяции приводит к повы-
Величина случайного инбридинга Fst явля- шению частоты какого-либо гена при пере-
ется одной из мер дрейфа генов. Поэтому мы ходе от одного поколения к другому, в том
попытались оценить, насколько изменчивость числе и генов наследственных болезней и,
в отягощенности популяций аутосомной пато- таким образом, повышает шансы выщепле-
логией зависит от изменчивости в этих попу- ния гомозигот по рецессивным генам на-
ляциях значений Fst. Была получена регрессия следственных болезней. Этническая изоля-
ax + b, аппроксимирующая зависимость отяго- ция популяций и, как следствие, проявление
щенности АД и АР патологии от уровня ин- эффектов случайного инбридинга в них мо-
бридинга (а = 1,41 ± 0,23, b = 0,84 ± 0,12) и гут также приводить к увеличению числа
(а = 0,82 ± 0,05, b = 0,46 ± 0,03) соответствен- больных с некоторыми доминантными забо-
но. Коэффициент ранговой корреляции по леваниями – эффект родоначальника.
Спирмену составил Rs = 0,73 и Rs = 0,94 соот- В наших популяционно-генетических
ветственно. Коэффициент корреляции между исследованиях наряду с оценкой случайного
грузом доминантной и рецессивной патоло- инбридинга практически для всех изучен-
гиями составил Rs = 0,79. На рис. 6 представ- ных популяций мы получали также оценки
лены линии регрессии этих двух показателей. индекса эндогамии как доли браков, заклю-
Следует заметить, что коэффициенты ченных внутри популяции по отношению ко
корреляции между величинами случайного всем бракам, заключенным в популяции.
Рис. 6. Регрессионная зависимость отягощенности популяций АД и АР патологией от уровня случай-
ного инбридинга (Fst) в этих популяциях.Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1 117
определяющим возникновение генетической
дифференциации популяций по грузу на-
следственных болезней, является сравнение
карт распределения на территории Чувашии
обобщенных генетических расстояний от
среднечувашских частот генов АР, АД забо-
леваний и полиморфных ДНК локусов
(рис. 8–10) (Нурбаев и др., 2004). Методы
построения геногеографических карт много-
кратно излагались ранее (см., например,
«Наследственные болезни в популяциях че-
ловека», 2002), поэтому мы не будем оста-
Рис. 7. Зависимость отягощенности АД и АР навливаться на них в данной статье.
патологии от уровня эндогамии популяций. Коэффициент корреляции между карта-
ми генетических расстояний для полиморф-
Конечно, случайный инбридинг и индекс ных ДНК локусов и генетическими расстоя-
эндогамии связаны между собой, но в то же ниями, рассчитанными для генов АР заболе-
время индекс эндогамии дает представление ваний, составил 0,6407. Коэффициент корре-
об интенсивности давления миграций. Зна- ляции между картами обобщенных генети-
чения индекса эндогамии в изученных рос- ческих расстояний для генов АД заболева-
сийских популяциях столь же вариабельны, ний и полиморфных ДНК-локусов составил
как и значения случайного инбридинга. В 0,6113. Коэффициент корреляции между
целом они выше в сельских популяциях, но картами генетических расстояний для АД и
изменчивость индекса эндогамии высока как АР генов составил 0,7399. Сходный по вели-
в городских, так и в сельских популяциях. чине коэффициент корреляции между карта-
На рис. 7 показана регрессионная зависи- ми средних генетических расстояний для
мость размеров груза АД и АР заболеваний полиморфных генетических маркеров и ге-
от уровня индекса эндогамии в обследован- нов рецессивных заболеваний получен нами
ных популяциях. ранее при изучении населения Республики
Коэффициенты корреляции между зна- Марий Эл (Наследственные болезни…,
чениями индекса эндогамии и распростра- 2002). Так как дифференциация популяций
ненности АД и АР заболеваний составили по частотам полиморфных генетических
соответственно 0,87 ± 0,24 и 0,71 ± 0,35. маркеров определяется преимущественно
В популяционных исследованиях, про- дрейфом генов и в определенной мере ми-
веденных в Республиках Марий Эл, Чува- грационными характеристиками, то сходст-
шия и Удмуртия, где для описания генети- во карт генетических расстояний для услов-
ческой структуры популяций использованы но нейтральных генов и генов наследствен-
различные генетические маркерные поли- ных болезней является убедительным свиде-
морфные системы, мы применяли методы тельством, с нашей точки зрения, роли дрей-
компьютерной картографии. Эти методы фа генов в дифференциации популяций по
позволяют провести пространственную ин- генам наследственных болезней.
терполяцию частот аллелей, чтобы оценить
неизвестную частоту аллеля в месте, проме- Разнообразие наследственных болезней
жуточном между двумя пунктами, где эти в российских популяциях
частоты известны. Мы полагали, что компь-
ютерная картография для географически В обследованных российских популяци-
ограниченных территорий, заселенных эт- ях общей численностью более 2,5 млн чело-
нически почти однородным населением (в век выявлено 199 АД, 165 АР и 48 Х-сц. ре-
сельской местности), может быть использо- цессивных заболеваний. Всего 412 различ-
вана как аналитический инструмент. ных нозологических форм. Вероятно, истин-
Еще одним аргументом в пользу того, что ное число нозологических форм, зарегистри-
дрейф генов является ведущим фактором, рованных в ходе исследования, может быть118 Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1
Рис. 8. Карта распределения обобщенных генетических расстояний по Нею полиморфных ДНК марке-
ров в Чувашии.
При чтении карты необходимо учитывать, что самыми светлыми тонами обозначены наиболее близкие к средне-
чувашским значениям (наименьшие генетические расстояния), наиболее отклоняющиеся от средних значений
(наибольшие генетические расстояния) – интенсивно темными тонами.
существенно большим в связи с тем, что во 1 : 50000) по числу составляющих их нозо-
многих случаях мы не могли точно диагно- логических форм представляют очень не-
стировать нозологическую форму для групп большую долю спектра (АД – 6,5 %, АР –
генетически гетерогенных заболеваний, та- 5,2 %, Х-сц – 12,5 %). Частые заболевания
ких, например, как пигментный ретинит, встретились практически во всех обследо-
катаракта, наследственная моторно-сенсорная ванных российских популяциях. Вместе с
нейропатия, несиндромальная врожденная тем доля пациентов, страдающих частыми
глухота и т. д. В табл. 4 представлены данные заболеваниями, непропорционально велика,
о числе нозологических форм, зарегистриро- составляя как для АД, так и для АР заболе-
ванных в ходе исследования АД, АР и Х-сц ваний не менее 50 %, а для Х-сц заболева-
заболеваний, а также о числе больных, отяго- ний 65 %. К частым АД заболеваниям отно-
щенных наследственными заболеваниями, сятся: наследственные моторно-сенсорные
встретившимися с разной частотой (Зинченко нейропатии (0,45 на 10000 обследованных
и др., 2001а, б, 2002; Гинтер и др., 2005). человек), нейрофиброматоз (0,50), птоз
В табл. 4 все заболевания разделены на (0,31), пигментный ретинит (0,22), врож-
5 групп в зависимости от частоты встречае- денная катаракта (0,39), гипохондроплазия
мости. Частые наследственные заболевания (0,49), постаксиальная полидактилия (0,23),
(встречающиеся с большей частотой, чем множественный липоматоз (0,25), вульгар-Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1 119
Рис. 9. Карта распределения обобщенных генетических расстояний по Нею генов аутосомно-
рецессивных заболеваний в Чувашии. Обозначения, как на рис. 7.
Таблица 4
Число нозологических форм и число больных, выявленных
в процессе генетико-эпидемиологического исследования 11 российских популяций
Число нозологических форм Число больных
Распространенность заболеваний
АД АР Х-сц АД АР Х-сц
1 : 50000 и чаще 14 7 5 1780 1049 293
1 : 50001 – 1 : 100000 14 10 1 475 373 13
1 : 100001 – 1 : 200000 21 5 6 389 99 60
1 : 200001 – 1 : 500000 54 24 9 433 203 29
1 : 500001 и реже 97 119 27 226 208 35
Всего 199 165 48 3303 1932 430120 Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1
Рис. 10. Карта распределения обобщенных генетических расстояний по Нею генов аутосомно-
доминантных заболеваний в Чувашии. Обозначения как на рис. 7.
ный ихтиоз (2,03), ладонно-подошвенная каждой новой популяции достаточно боль-
кератодермия (0,32), несиндромальная глу- шой численности кроме практически обяза-
хота (0,51), синдром Марфана (0,30) и син- тельных частых форм выявляется опреде-
дром Элерса-Данлоса (0,32). Частых АР ленное число случайных редких форм, пря-
заболеваний всего 7: прогрессирующая мы- мо зависящее от численности обследован-
шечная дистрофия, поясно-конечностная ной популяции. Зависимость числа выяв-
(0,27 на 10000 обследованных), несиндро- ленных нозологических форм как АД, так и
мальная олигофрения (0,43), микроцефалия АР заболевания от численности обследо-
с олигофренией (0,43), пигментная дегене- ванного населения хорошо описывается
рация сетчатки (0,51), врожденная катарак- формулами линейной регрессионной зави-
та (0,33), ихтиоз (0,20) и несиндромальная симости. Следует напомнить, что теорети-
нейросенсорная тугоухость (1,41). К час- чески мы могли выявить при медико-
тым Х-сц заболеваниям относятся: миопа- генетическом обследовании популяции бо-
тия Дюшенна (0,25 на 10000 обследован- лее 2000 различных нозологических форм
ных мужчин), олигофрения (0,48), нистагм наследственных болезней, а в настоящее
(0,22), ихтиоз (0,53) и гемофилия А (0,43). время зарегистрировано чуть более 400 но-
Из табл. 4 также видно, что основная зологических форм. Совершенно очевидно,
масса нозологических форм для заболева- что спектр редких форм не является харак-
ний со всеми типами наследования прихо- теристикой генофонда обследованных по-
дится на редкие формы. При обследовании пуляций, так как при повторном исследова-Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1 121
Таблица 5
Зависимость долей рецессивных заболеваний с разной распространенностью
от численности обследованной популяции
Распространенность рецессивных заболеваний
Популяция Численность 1 : 100000 – 1 : 200000 – реже, чем
до 1 : 100000
1 : 200000 1 : 500000 1 : 500000
1 225601 0,361 0,278 0,361 –
2 280700 0,387 0,161 0,452 –
3 264700 0,561 0,195 0,244 –
4 264490 0,352 0,296 0,352 –
5 276900 0,333 0,274 0,392 –
6 426700 0,282 0,130 0,587 –
7 444476 0,245 0,122 0,633 –
8 806090 0,211 0,122 0,322 0,344
9 873176 0,180 0,056 0,347 0,417
10 1679266 0,149 0,052 0,158 0,640
11 2023276 0,134 0,052 0,119 0,694
Примечание. 1 – Костромская область (10 районов); 2 – Краснодарский край (4 района); 3 – Кировская область;
4 – Чувашия; 5 – Марий Эл; 6 – Краснодарский край (6 районов); 7 – Костромская область (10 районов и г. Кост-
рома); 8 – Кировская область + Чувашия + Марий Эл; 9 – Краснодарский край + Костромская область; 10 – 8 + 9;
11 – все обследованные популяции.
нии, скажем, следующего поколения той же ляции с разной распространенностью, полу-
популяции он может быть совершенно чены нами впервые в мире. Они позволяют
иным. В ходе нашего медико-генетического получить примерную оценку частоты генов
исследования у нас была возможность на- рецессивных заболеваний на геном прямым
блюдать, как менялись доли заболеваний, методом (Фогель, Мотульский, 1990). По
встретившихся с разной частотой в обсле- данным на 2004 г. Консорциума «Геном че-
дованных популяциях. Результаты этих на- ловека», геном содержит 20–25 тыс. генов,
блюдений представлены в табл. 5. кодирующих белки. Если принять, что поло-
Из табл. 5 видно, что доли рецессивных вину из них составляют рецессивные гены, а
заболеваний, встречающихся с разной рас- половину из последних гены, вызывающие
пространенностью, остаются примерно оди- рецессивные заболевания, то оказывается,
наковыми при обследовании популяций что мутации примерно 5–6 тыс. генов созда-
примерно одинаковой численности. По мере ют груз вредных рецессивных генов в попу-
увеличения численности обследованного ляциях человека. Если воспользоваться по-
населения доли относительно частых забо- лученными нами долями рецессивных забо-
леваний, встречающихся с частотой до 1 : леваний, встречающихся в популяции с раз-
500000 человек, уменьшаются, а доля ред- ной распространенностью, то применитель-
ких рецессивных заболеваний, встречаю- но ко всем рецессивным заболеваниям чело-
щихся с частотой меньше, чем 1 : 500000, века заболеваний, встречающихся с часто-
начинает резко возрастать. той 1 : 50000, должно быть 650, с частотой
По-видимому, данные о долях наследст- 1 : 150000 – 250, с частотой 1 : 350000 – 600
венных заболеваний, встречающихся в попу- и с частотой 1 : 750000 – 35000. В этом слу-122 Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1
чае простой расчет суммы частот рецессив- разных этнических группах, рассматривае-
ных генов, встречающихся с разной часто- мых в нашей выборке: русские, марийцы,
той, показывает, что первая группа рецессив- чуваши, удмурты и адыгейцы. Среди ауто-
ных генов даст 2,9, вторая – 0,65, третья – 1,02, сомно-доминантных (АД) заболеваний ряд
четвертая – 4,2 рецессивных генов наследст- заболеваний показал неравномерность рас-
венных болезней на геном. В целом груз ре- пространения в рассматриваемых этниче-
цессивных генов наследственных заболева- ских группах: АД пигментный ретинит дос-
ний составит 8,8 гена на геном. По- товерно чаще встречается среди русского
видимому, эту величину следует считать населения (0,04 на 1000), чем у марийцев
завышенной, так как доли относительно час- (0,01), чувашей (0,015), удмуртов (0) и ады-
тых рецессивных заболеваний (вплоть до гейцев (0). Среди русских популяций в рас-
1 : 500000), вероятно, также завышены, а пространенности данного заболевания дос-
доли редких форм занижены. Дальнейшие товерных различий не наблюдается. Распро-
исследования и увеличение численности страненность АД вульгарного ихтиоза и АД
обследованного населения позволят полу- ладонно-подошвенного гиперкератоза выше
ченные оценки сделать более точными. у марийцев (1 : 1430 и 1 : 11450 соответст-
В литературе описаны многочисленные венно), чувашей (1 : 2180 и 1 : 9400) и уд-
примеры влияния дрейфа генов и особой муртов (1 : 2930 и 1 : 7400) по сравнению с
этнической истории, которые определили адыгейцами (1 : 10000 и 0) и русскими
накопление редкой, преимущественно ре- (1 : 7000 и 1 : 40500). Нейрофиброматоз ча-
цессивной наследственной патологии. Са- ще встречается среди чувашей (1 : 8950),
мыми известными являются накопление марийцев (1 : 10100) и адыгейцев (7500) и
редких наследственных болезней у финнов реже у русских (1 : 27230) и удмуртов
(более 25 аутосомно-рецессивных, 2 ауто- (1 : 17260). Среди аутосомно-рецессивных
сомно-доминантных и 1 Х-сц заболевания) и (АР) заболеваний также выявилась диффе-
евреев-ашкенази (Nevanlinna, 1972; Good- ренциация между этносами: характерное и
man, 1980; de la Chapelle, 1993; Peltonen частое для европейских популяций заболе-
et al., 1995; Sankaranarayanan, 1998). Как вание – фенилкетонурия – чаще встречается
правило, в этом случае в соседних популя- среди русского населения (1 : 46139) и суще-
циях соответствующие наследственные за- ственно реже у марийцев (0), чувашей
болевания встречаются с существенно более (1 : 178000), удмуртов (1 : 80000) и адыгей-
низкими частотами или даже не встречают- цев (0). Полученные данные являются еще
ся вовсе. одним косвенным доказательством влияния
Среди исследованных нами популяций генетического дрейфа на спектр наследст-
случаи накопления этнически приуроченной венных болезней.
редкой наследственной патологии выявлены у В общем виде дрейф генов должен при-
марийцев – рецессивный гипотрихоз и у чува- водить к локальному накоплению наследст-
шей – тот же рецессивный гипотрихоз, рецес- венной патологии, хотя мы не можем исклю-
сивный летальный остеопетроз, рецессивный чить предположение о том, что исходная
эритроцитоз и одна из форм доминантной бра- этническая изоляция популяций является
хидактилии (Гинтер и др., 2001; Зинченко и причиной дрейфа генов, который, в свою
др., 2003, 2004). Дрейф генов в этих двух по- очередь, обусловливает накопление наслед-
пуляциях может быть обусловлен все еще со- ственных болезней. Для того чтобы выявить
храняющейся этнической изоляцией. Вероят- очаги локального накопления наследствен-
но, также имеет место эффект родоначальни- ных болезней, сравнивалась распространен-
ка, продемонстрированный в отношении ос- ность определенного наследственного забо-
теопетроза (Гинтер и др., 2001). левания в конкретной популяции с распро-
Наряду с выделением этнически приуро- страненностью этого заболевания во всем
ченных заболеваний нами проведен анализ обследованном населении. При этом исполь-
всего нозологического спектра наследствен- зовалось F-распределение (по Животовско-
ных заболеваний на равномерность распре- му), пригодное для сравнения редких собы-
деления отдельных нозологических форм в тий (Животовский, 1991). Среди доминант-Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1 123
история популяций и их миграционные ха-
рактеристики.
Работа выполнена при частичном финан-
сировании РФФИ (№ 04-04-48077, 02-04-
49911, 05-04-48135) и РГНФ (№ 03-01-00200).
Литература
Гинтер Е.К. Этнические особенности распро-
странения наследственных болезней // Гене-
тика человека. М., 1978. Т. 3. С. 122–159.
Гинтер Е.К., Кириллов А.Г., Рогаев Е.И. Аутосом-
Рис. 11. Значения коэффициентов накопления но-рецессивный летальный остеопетроз в Чува-
АД и АР наследственных болезней (10–5) и слу- шии // Генетика. 2001. Т. 37. № 8. С. 1152–1155.
чайного инбридинга Fst (10–3) по популяциям. Гинтер Е.К., Осипова Е.В., Зинченко Р.А. и др.
1 – Марий Эл (марийцы); 2 – Марий Эл (русские); Медико-генетическое изучение населения
3 – Адыгея (адыгейцы); 4 – Чувашия (чуваши); Республики Удмуртия. Сообщение IV.
5 – Костромская область; 6 – Краснодарский край; Спектр наследственных болезней в Респуб-
7 – Кировская область; 8 – Брянская область.
лике Удмуртия // Мед. генетика. 2005. Т. 4.
№ 10. С. 454–465.
ных заболеваний выявлено 33 случая их на- Животовский Л.А. Популяционная биометрия.
копления в отдельных популяциях, а среди М.: Наука, 1991. 271 с.
АР заболеваний случаев локального накоп- Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И., Гаврилина С.Г.,
ления найдено всего 13. Для выявления воз- Гинтер Е.К. Анализ разнообразия аутосомно-
можных причин локального накопления от- рецессивных заболеваний в российских попу-
ляциях // Генетика. 2001а. Т. 37. № 11.
дельных нозологических форм АР и АД за-
С. 1559–1570.
болеваний проведен корреляционный анализ Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И., Козлова С.И. и др.
между значениями случайного инбридинга и Эпидемиология наследственных болезней в
коэффициентом накопления, который опре- Республике Чувашия // Мед. генетика. 2002.
деляется как отношение числа нозологиче- Т. 1. № 1. С. 24–33.
ских форм АД или АР заболеваний в обсле- Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И., Нурбаев С.Д. Гин-
дованной популяции к ее численности. Зави- тер Е.К. Разнообразие аутосомно-доминантных
симость коэффициентов накопления наслед- заболеваний в российских популяциях // Гене-
ственных болезней в популяциях от случай- тика. 2001б. Т. 37. № 3. С. 373–385.
ного инбридинга представлена на рис. 11. Зинченко Р.А., Козлова С.И., Галкина В.А., Гин-
тер Е.К. Встречаемость изолированной бра-
Коэффициенты корреляции между коэф-
хидактилии В в Чувашии // Мед. генетика.
фициентами накопления АД и АР наследст- 2004. Т. 3. № 11. С. 533–538.
венных болезней и случайным инбридингом Зинченко Р.А., Мордовцева В.В., Петров А.Н., Гин-
(Fst) составили r = 0,85 ± 0,21 и r = 0,95 ± 0,13 тер Е.К. Наследственный рецессивный гипотри-
соответственно. Коэффициент корреляции хоз в республиках Марий Эл и Чувашия // Мед.
между накоплением АД и АР составил генетика. 2003. Т. 2. № 6. С. 267–272.
r = 0,94 ± 0,14 (Зинченко, 2001а, б). Таким Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блин-
образом, проведенные нами исследования никова О.Е. Наследственные синдромы и ме-
позволили установить, что ведущим факто- дико-генетическое консультирование. М.:
ром популяционной динамики, определяю- Практика, 1996. 416 с.
Медико-генетическое описание населения Ады-
щим дифференциацию российских популя-
геи / Под ред. Е.К. Гинтера. Майкоп: Адыгея,
ций по распространенности менделирующей 1997. 225 с.
наследственной патологии, а также обуслов- Наследственные болезни в популяциях челове-
ливающим локальное накопление отдельных ка / Под ред. Е.К. Гинтера. М.: Медицина,
наследственных заболеваний в обследован- 2002. 303 с.
ных популяциях, является дрейф генов. Кро- Нурбаев С.Д., Зинченко Р.А., Гинтер Е.К. Срав-
ме того, заметную роль играют этническая нительный многомерный анализ генетиче-124 Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 1
ской структуры чувашской популяции по Baltimore; London: Johns Hopkins, Univ. Press,
полиморфным генам и генам наследственных 1978. 975 р.
заболеваний // Мед. генетика. 2004. Т. 3. № 3. McKusick V.A. Mendelian inheritance in man // Cata-
С. 119–132. log of Human Genes and Genetic Disorders. 2000.
Петрин А.Н., Гинтер Е.К., Руденская Г.И. и др. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM
Медико-генетическое изучение населения Morton N.E., Yee S., Harris D.E., Lew R. Bioassay
Костромской области. Сообщение 4. Отяго- of kinship // Theoretical Population Biol. 1971.
щенность и разнообразие наследственной V. 2. P. 507–521.
патологии в 5 районах области // Генетика. Muller H.J. Our load of mutation // Am. J. Hum.
1988. Т. 24. № 1. С. 151–155. Genet. 1950. V. 2. P. 111–176.
Фогель Ф., Мотульский А. Генетика человека. Neel J.V. Mutation and disease in man // Can. J.
М.: Мир, 1990. Т. 2. 378 с. Genet. Cytol. 1978. V. 20. P. 295–306.
Baird P.A., Anderson T.W., Newcombe H.B., Nevanlinna H.H. The Finnish population structure.
Lowry R.B. Genetic disorders in children and A genetic and genealogical study // Hereditas.
young adults: a population study // Am. J. Hum. 1972. V. 7. P. 195–236.
Genet. 1988. V. 42. P. 677–693. Peltonen L., Pekkarinen P., Aaltonen J. Messages
Baraitser M., Winter R. A Color Atlas of Clinical from an isolate: lessons from the Finnish gene
Genetics. London: Wolfe Medical Publ. Ltd, pool // Biol. Chem. Hoppe-Seyler. 1995. V. 376.
1983. 159 p. P. 697–704.
Carter C.O. Monogenic disorders // J. Med. Genet. Sankaranarayanan K. Ionizing radiation and genetic
1977. V. 14. P. 316–320. risks IX. Estimates of the frequencies of mende-
de la Chapelle C.A. Disease gene mapping in isolated lian diseases and spontaneous mutation rates in
human populations: the example of Finland // J. human populations: a 1998 perspective // Mutat.
Med. Genet. 1993. V. 30. P. 857–865. Res. 1998. V. 411. P. 129–178.
Crow J.F. Some possibilities for measuring selection Stevenson A.C. The load of hereditary defects in
intensities in man // Hum. Biol. 1958. V. 30. human populations // Radiation Res. 1959.
P. 1–13. Suppl. 1. P. 306–325.
Сrow J.F., Mange A.P. Measurement of inbreeding UNSCEAR: Sources and effects of ionizing radia-
from the frequency or marriages between person tion // United Nations Scientific Committee on
of the same surname // Eugen. Quart. 1965. the Effects of Atomic Radiation. Report to the
V. 12. P. 199–203. General Assembly, United Nations, New-York,
Goodman R.M. Genetic Disorders among the Jewish 1977.
People. Baltimore; London: Johns Hopkins, UNSCEAR: Genetic and somatic effects of ionizing
Univ. Press. 1980. P. 965–970. radiation // United Nations Scientific Committee
Jones A., Bodmer W.F. Ourfuture Inheritance: on the Effects of Atomic Raidation. Report to the
Choice or Chance? A Study by a British General Assembly with annexes, United Nations,
Assoсiation Working Party. London: Oxford New-York, 1986.
Univ. Press. 1974. 141 p. Verheij J.B., Edens M., Cornel M.C. et al. Incidence
Jones A. Smith’s Recognizable Pattern of Human Mal- and prevalence of genetically-determined disor-
formation. W.B. Saunders Company. 1988. 778 p. ders in the Netherlands // Ned. Tijdschr.
Malécot G. Isolation by distance // Genetic Structure Geneeskd. 1994. V. 138. P. 71–77.
of Population / Ed. N.E. Morton. Honolulu: Wiedemann H.-R. Crosse K.-R., Dibbern Н. An
Univ. of Hawaii Press, 1973. P. 72–75. Atlas of Characteristic Syndromes. A visual Aid
McKusick V.A. Mendelian inheritance in man // to Diagnosis. London: Wolfe Medical Publ. Ltd.,
Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. 1985. 356 p.Вы также можете почитать
