Вольности генома и медицинская патогенетика* - Пузырев В.П.
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
Вольности генома и медицинская патогенетика*
Пузырев В.П.
Liberties of genome and medical pathogenetics
Puzyryov V.P.
Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН, г. Томск
Пузырев В.П.
В лекции изложены новые феномены в структурно-функциональной организации генома человека, оказав-
шиеся неожиданными для постулатов классической генетики (вольности генома), даны современные представ-
ления о формах наследственной изменчивости. Отмечено участие новых геномных явлений в патогенетике и
выделении новых форм патологии человека (болезни прионные, митохондриальные, экспансии триплетных по-
второв, геномного импринтинга). Обосновано значение концепции синтропий в исследовании генетики мульти-
факториальных заболеваний. Высказан тезис о единстве трех разделов медицины социальной, геномной и
индивидуализированной.
Ключевые слова: геном, патогенетика, геномная медицина.
New phenomena in structural and functional organization of the human genome, which turned out to be unex-
pected for the postulates of classical genetics (liberties of genome) are presented. Modern ideas on forms of inherited
variability are given. Participation of new genomic phenomena in pathogenetics and in revealing of new form of human
pathology (prion diseases, mitochondrial diseases, trinucleotide repeats expansion, genomic imprinting) is noted. The
significance of synthropy conception for the investigation of genetics of common diseases is substantiated. The thesis
on the unity of three parts of medicine (social, genomic, and individualized) is put forward.
Key words: genome, pathogenetics, genomic medicine.
УДК 575.191:612.014.24
Томский след в становлении класси- нашей стране. В этой основательной монографии
ческой мое патриотическое чувство искало два имени,
генетики имевших отношение к отечественной генетике и
истории становления и развития образования и
«… Этот голос дней минувших, науки в Сибири, начавшейся с открытия Импера-
Голос прошлого, манящий торского Томского университета, Василия Мар-
К молчаливому раздумью…» ковича Флоринского (1834—1899) и Сергея Ивано-
Г. Лонгфелло. Песнь о Гайвате. 1855 вича Коржинского (1861—1900).
О первом — ни строчки. Однако в очерках
Возраст генетики уже перевалил за столетие, «Усовершенствование и вырождение человече-
начавшись вторичным открытием (1900) законо- ского рода» В.М. Флоринского, напечатанных
мерностей наследования признаков (Г. де Фриз, впервые в журнале «Русская старина» в 1865 г.
К. Корренс, Э. Чермак), установленных в 1865 г. (переизданных нами через 130 лет), известные
Г. Менделем. История учения о наследственности историк естествознания Н.Н. Канаев (1973) и гене-
с древнейших времен до возникновения биохими- тик Н.П. Бочков (1978) увидели истоки медицин-
ческой и молекулярной генетики (начало 80-х гг. ской генетики в нашей стране. В 1865 г. Г. Мендель
XX в.) впервые на русском языке изложена открыл законы наследования признаков, а
А.Е. Гайсиновичем (1988), проведшим строгий на- Ф. Гальтон впервые выступил в печати с предло-
учный анализ истории генетики, в том числе, в
16 Бюллетень сибирской медицины, ‹ 2, 2002Актовая лекция
жением «вирикультуры» (кастового разведения талантливых
*Актовая лекция, прочитанная 18 декабря 2001 года на заседании Ученого Совета Сибирского государственного медицинского
университета. Томск, 2001.
людей) — термина, который был позднее (1883) формы путем гетерогенеза». Его книга «Гетероге-
трансформирован в более известный теперь — незис и эволюция» (1899), переведенная на не-
«евгеника». В том же году в очерках «Усовер- мецкий язык (1901), стала известна Г. де Фризу в
шенствование …» В.М. Флоринский независимо от процессе его работы над «Мутационной теорией»
Г. Менделя и Ф. Гальтона изложил свои воззрения (1901), в которой он цитирует и излагает
одновременно на оба эти предмета исследования, С.И. Коржинского.
сформулировав «физиологические законы на- Два выдающихся российских ученых
следственности» и концепцию «гигиены бракосо- В.М. Флоринский и С.И. Коржинский, стоявшие у
четания». В 1880 г. В.М. Флоринский «вступил в истоков становления высшего образования и науки
официальную роль устроителя Сибирского уни- в Сибири, внесли существенный вклад в развитие
верситета», в 1888 г. состоялось торжественное учения о наследственности. «Генеалогическая»
открытие университета, а позднее, в двух первых генетика и евгенического толка «гигиена бракосо-
годовых собраниях Томского общества естест- четания» Флоринского, сальтационизм на фоне
воиспытателей и врачей (1890—1891), основан- континуальности эволюции (гетерогенез) как
ного им же, предтечи мутационной теории Коржинского, ас-
В.М. Флоринский произнес речи «Общий взгляд симилированы классической генетикой.
на природу и ее силы» и «Границы человеческой В последующие годы ушедшего столетия
жизни», в которых уточнил свои взгляды на явле- менделизм и хромосомная теория наследствен-
ние наследственности у человека. ности составили основу классической генетики и
Другому — С.И. Коржинскому, в упомянутой традиционных схем эволюции: всякие наследст-
монографии об истории учения о наследственно- венные изменения есть результат изменения в
сти, отведено достаточное место. Но прежде от- структуре хромосом (геномные и внутрихромо-
метим важный момент томского периода его жиз- сомные мутации) или с изменением в тексте ДНК
ни. Будучи одним из самых молодых профессо- (точечные и другие мутации), т.е. разного рода
ров Императорского Томского университета, он мутации, считавшиеся редкими случайными и
прочитал первую в истории университета лекцию неупорядоченными событиями, — только с ними
студентам на тему «Что такое жизнь?» (1-го сен- стали связывать наследственные изменения
тября 1888 г., ему было 27 лет). Позднее, когда он (традиционные, канонические формы наследова-
уже был академиком и директором ботанического ния). Но наряду с этим, в учении о наследствен-
сада при Петербургском университете, выступил ности накапливались научные факты, расши-
с обоснованием новой теории эволюции, проти- ряющие наши представления о границах и спек-
вопоставленной им учению Ч. Дарвина. В основе тре наследственной изменчивости (современная
этой теории лежало доказательство существова- генетика, признание неканонических, неменде-
ния в органическом мире непрерывно идущего левских форм наследованной изменчивости). В
процесса скачкообразной изменчивости: «все ви- табл. 1 эти новые представления сопоставлены с
ды, раз сформировавшись, остаются неизмен- классическими (М.Д. Голубовский, 2000).
ными, но временами отщепляют от себя новые
Таблица 1
Сопоставление представлений о наследственной изменчивости в классической и современной генетике (М.Д. Голубов-
ский, 2000)
Классическая генетика Современная генетика
1. Все, вновь возникающие изменения - суть мутации, кото- 1. Мутации лишь часть наследственных изменений, которые
рые связаны с изменением локуса в хромосоме, либо числа могут быть вызваны изменением не структуры гена, а его со-
Бюллетень сибирской медицины, ¹ 2, 2002 17Пузырев В.П. Вольности генома и медицинская патогенетика
хромосом. стояния.
2. Мутации возникают в потомстве отдельных особей с малой 2. Транспозиции мобильных элементов и вызываемые ими из-
частотой и случайным образом. менения могут быть массовыми, упорядоченными.
3. Скорость мутационного процесса относительно постоянна; 3. В природе регулярно происходят вспышки инсерционных не-
ген стабилен, устойчив; нестабильность есть род «болезни стабильных мутаций, связанные с активацией мобильных эле-
гена». ментов.
4. Передача наследственной информации возможна лишь в 4. Существует внутри - и межвидовой поток генетических эле-
рамках полового размножения. ментов при участии вирусов и разных МГЭ.
5. Гены хромосом полностью определяют характер действия 5. Ядерно-цитоплазматические отношения сложны и разнооб-
элементов цитоплазмы. разны.
В цитоплазме есть автономные и полуавтономные генетиче-
ские элементы с неменделевским наследованием.
Окончание табл. 1
Классическая генетика Современная генетика
6. Эпигенетические изменения встречаются у простейших, а у 6. У эукариот эпигенетические изменения установлены и могут
эукариот касаются, в основном, соматических клеток. передаваться через половое размножение.
7. Гены сохраняются у гибридов в неизменном «чистом» ви- 7. В рамках эпигенетической детерминации признаков возмож-
де. но «слитное» наследование.
На этом основана дискретность менделевского наследова-
ния.
8. Оба пола в равной мере участвуют в передаче своих на- 8. Степень активности генов и хромосом может зависеть от по-
следственных свойств. ла,
в котором они побывали в предшествующем поколении.
9. Ни при каких условиях невозможно наследование приобре- 9. Наследование возможно, когда признак зависит от взаимо-
тенных в ходе индивидуального развития признаков. действия облигатных и факультативных элементов генома.
Наследственная изменчивость у че- ниям, а также исследований частными компания-
ловека ми (наиболее продуктивно работающая — акцио-
нерная фирма «Celera Genomics») существенно
«…вызывает удивление, как вообще могут изменили наши представления об организации
формироваться и существовать особи при
генома человека. Отметим вкратце новые знания
всех тех вольностях, которые клетка позво-
ляет геному… Она (книга Р.Б. Хесина "Непо-
по организации генома человека.
стоянство генома", 1984. – В.П.) внесла суще- За последнюю четверть XX в. секвенированы
ственные коррективы в мои общебиологиче- геномы более 800 организмов. Среди них 599
ские представления.» вирусов и вироидов, 205 плазмид, 185 органелл,
Из письма В.Я. Александрова 31 эубактерия,
Р.Б. Хесину (12.05.1984 г.) 7 archaea, 1 вид грибов, 2 животных и 1 растений.
(цит.: М.Д. Голубовский, 2000, с. 112) Геном человека в 8 раз больше, чем суммарно
все до сих пор секвенированные геномы.
Из этой цитаты заимствовано словосочетание Исследования показали:
для названия настоящей лекции «вольности — В геноме человека, по-видимому, содер-
генома». Для разных специалистов-биологов и жится 30—40 тыс. белок-кодирующих генов, что
медиков существуют свои объекты и предметы только вдвое больше, чем у червей или дрозо-
исследования. Как для кардиологов — сердечно- филы. Однако гены человека более сложные, с
сосудистая система, для невропатологов — большим числом альтернативных сплайсингов,
нервная система, так для медицинских генетиков благодаря чему образуется большее число бел-
— геном (V. McKusick, 1996). Результаты выпол- ковых продуктов.
нения международной программы «Геном челове- — Сотни человеческих генов появились в ре-
ка», включавшей исполнителей из 6 стран, на- зультате горизонтального переноса от бактерий в
циональных программ по геномным исследова- некоторых точках эволюционной линии позвоноч-
18 Бюллетень сибирской медицины, ¹ 2, 2002Актовая лекция
ных. Десятки генов происходят из транспозоно- («подвижной») генетике и первым, кто выступил
вых элементов. против «центральной догмы», был патриарх мо-
— Хотя примерно половина генома человека лекулярной биологии Эрвин Чаргафф (см. Голу-
происходит из транспозоновых элементов, наблю- бовский, 2000), с именем которого связано откры-
дается уменьшение их активности в линии гоми- тие в 50-х гг. XX в. регулярности в парных соот-
нид. ДНК-транспозоны, по-видимому, стали пол- ношениях пириновых и пиримидиновых основа-
ностью неактивными, как, вероятно, и длинные ний в молекулах нуклеиновых кислот («правило
терминальные повторяющиеся (LTR) ретропозо- Чаргаффа» является предтечей открытия двой-
ны. ной спирали ДНК).
— Перицентромерные и субтеломерные об- Современная генетика расширила наши
ласти хромосом заполнены большими недавними представления о наследственной изменчивости и
сегментарными дупликациями последовательно- рассматривает три ее основные формы: мутаци-
стей, происходящих из разных частей генома. онную, вариационную и эпигенетическую.
— Анализ организации Alu-элементов объ- Мутационная изменчивость является важ-
ясняет тайну их удивительного распределения по ным источником многообразия наследственных
геному и дает основания полагать, что существует признаков, а мутации, согласно классической ге-
выраженный отбор в пользу предпочтительного нетики, возникают случайно и достаточно редко
сохранения Alu-элементов в GC богатых облас- (1 ⋅ 10–5 — 10–7 на ген на поколение). Однако, учи-
тях, и что эти «selfish» элементы возможно бла- тывая исключительно большое число нуклеотидов
гоприятны для хозяина (человека). в геноме человека (3,2 млрд. на гаплоидный на-
— Частота мутаций в 2 раза выше в мужском бор), в сумме на геном клетки на одно ее поколе-
мейозе по сравнению с женским и, следователь- ние приходится несколько мутаций в структурных
но, большинство мутаций наблюдается у мужчин. генах, а каждый индивид наследует 2—3 новых
— Частота рекомбинаций значительно выше мутации, которые могут давать летальный эф-
в дистальных (≈ 20 Мб) участках и на коротких фект (Н.П. Бочков, 2001).
плечах хромосом. В каждом мейозе наблюдает- В известном каталоге генов и наследственных
ся, по крайней мере, 1 кроссинговер на плечо. болезней человека MIM («Mendelian Inheritance
— Идентифицировано более 1,4 млн SNP в in Man») и его электронной версии (OMIM -
человеческом геноме. С такой коллекцией можно w.w.w.hcbi.nlm.nih.gov/omim), составленном В.
начинать картирование генов по неравновесию, Маккьюсиком и ежедневно обновляемом, содер-
по сцеплению для всего генома в человеческих жится информация о 1100 мутациях, которые про-
популяциях. являются в отчетливых фенотипах примерно 1500
В классической генетике (менделевской, мор- наследственных болезней человека (L. Peltonen,
гановской) представления о роли ДНК в наслед- V. McKusick, 2001). Здесь уместно отметить, что
ственности отражены в так называемой «цен- ведущим методом открытия генов наследствен-
тральной догме» молекулярной биологии: в ДНК ных болезней и некоторых широко распростра-
закодирована первичная структура белков (по- ненных заболеваний (сахарный диабет I типа и
следовательность аминокислотных остатков), во астма) был метод, основанный на картировании
всех случаях генетическая информация перено- (позиционное клонирование). Он послужил нача-
сится в эукариотической клетке по цепочке: ДНК лом новой стратегии генетических исследований
→ РНК → БЕЛОК, и никогда белок не может слу- 2*. «обратной генетики», общий принцип которой
жить матрицей для синтеза ДНК или РНК. А ма- обозначен как «от гена к белку» и «от нормального
териальные носители наследственности сосре- гена к мутантному аллелю» (В.С. Гайцхоки, 1998).
доточены в хромосомах ядра эукариотической Однако с получением информации о полной геном-
клетки (ядерная гипотеза наследственности). ной последовательности человека и других видов,
Однако на рубеже 70—80-х гг. ХХ в. наметил- описание генов (открытие и идентификация генов)
ся переход от классической к современной будет осуществляться их секвенированием и, в
Бюллетень сибирской медицины, ¹ 2, 2002 19Пузырев В.П. Вольности генома и медицинская патогенетика
конце концов, открытие генов на основе картиро- тий, содержат богатый «палеонтологический ар-
вания будет вытеснено методом, основанном на хив», что позволяет изучать мутационный про-
сиквенсе генов (L. Peltonen, V. McKusick, 2001). цесс, проследить их судьбу в ряду поколений,
Вариационная наследственная изменчи- динамику в разных областях генома и у разных
вость составляет основу разнообразия ланд- видов. С другой стороны, повторы изменяют ге-
шафта генома человека. Разного класса элемен- ном, вызывая эктопические перестройки, созда-
ты и признаки (частота рекомбинаций) проявляют вая новые гены, модифицируя и перетасовывая
значительную вариабельность в распределении существующие гены. Этот аспект свойств повторов
по геному. важен для понимания некоторых проблем общей
Не менее 50% (возможно существенно боль- патологии, прежде всего генетической гетероген-
ше) всего генома составляют повторяющиеся по- ности и клинического полиморфизма болезней
следовательности и среди них различают 5 клас- человека.
сов: Среди других вариаций генома следует назвать
1) повторы, возникшие из транспозонов крупномасштабную изменчивость в содержании
(транспозон-последовательность ДНК, способная GC (в геноме существуют GC-богатые и GC-
реплицироваться и внедрять одну из копий в но- бедные области). Среднегеномное содержание
вое место генома); 2) неактивные (частично) пе- GC областей составляет 41%, но обнаружены
ремещенные копии клеточных генов (включая заметные крупномасштабные отклонения некото-
белок-кодирующие гены и небольшие структур- рых регионов генома от средней величины, моза-
ные РНК) обычно их считают процессирован- ичность композиционно гомогенных областей в
ными псевдогенами, неспособными к транскрип- содержании GC («изохоры» по G. Bernardi et al.,
ции; 3) простые повторяющиеся последователь- 1985).
ности, содержащие прямые повторы коротких раз- Однонуклеотидные полиморфизмы (Single
меров (A)n, (CA)n или (CGG)n; 4) сегментарные Nucleotide Polymorhisms — SNPs,) — еще одно до-
дупликации, содержащие блок размером в 10— казательство огромной генетической изменчиво-
300 Kb; 5) блоки тандемно повторяющихся генов сти человека. Последовательность ДНК пред-
(гены-сироты). ставляет линейную комбинацию четырех нук-
Около половины (45%) всех перечисленных леотидов и, если сравнить две последователь-
повторов в геноме человека составляет 1-й класс ности позиция за позицией, то можно обнаружить
повторы, возникшие из транспозонов. Эти по- разные нуклеотиды в одинаковом местоположе-
вторы делятся на 4 класса, из которых 3 транспо- нии. Это и есть SNPs, прямое следствие мутаций
зировались через предшественников РНК, а 1 и их распределение в геноме находится, в целом,
прямо из ДНК: 1) длинные диспергированные в соответствии с популяционно-генетическими
элементы (LINE); 2) короткие диспергированные моделями истории человека. Плотность SNPs
элементы (SINE); 3) элементы с длинными повто- составляет 1 на 1,91 Kb, общее число SNPs в ге-
рами (LTR транспозоны); 4) ДНК транспозоны. номе не менее 3,2 млн.
Важно, что транспозоновые элементы используют В стремлении согласовать концепции класси-
различные стратегии, обеспечивающие их эволю- ческой генетики, основанные, главным образом,
ционное выживание. LINE и SINE сохраняются на мутационной наследственной изменчивости, с
(поддерживаются) в геноме исключительно благо- новыми фактами современной генетики, открыв-
даря вертикальной передаче в геном хозяина. ДНК шими огромное разнообразие других вариантов
транспозоны чаще при горизонтальной переда- наследственной изменчивости (вариации), воз-
че. В имеющемся черновом сиквенсе LINE, SINE, никло представление о том, что клеточная на-
LTR и ДНК-транспозоны составляют соответст- следственная система, в особенности у эукариот,
венно 13, 20, 8 и 3% всего сиквенса. может быть подразделена на два компонента
Повторы представляют чрезвычайно полез- структуры: облигатный и факультативный. Обли-
ный инструмент в познании эволюционных собы- гатно-факультативный принцип структуры и
20 Бюллетень сибирской медицины, ¹ 2, 2002Актовая лекция
функции стал основой «обобщенной концепции ко уже сейчас накоплено достаточное количество
генома» (М.Д. Голубовский, 1985; 2000). наблюдений, противоречащих этому положению.
Эта концепция логично включает еще одну Обнаруженные иные механизмы наследования
форму наследственной изменчивости эпиге- отдельных генов и признаков (новые феномены)
нетическую (динамическую) наследствен- были отнесены к неменделевской (неканониче-
ность. Подобного рода изменчивость характери- ской) наследственности. К феноменам неканони-
зуется тремя свойствами: она ческой наследственности относятся: гонадный
не связана с изменением структуры гена, а про- мозаицизм; мейотический драйв; прионизация;
исходит в силу регуляции генной активности; эти цитоплазматическая наследственность; экспан-
изменения наследуются; и они обратимы. Возни- сия тринуклеотидных повторов; инактивация Х-
кающие в онтогенезе многоклеточных эукариот, хромосомы; геномный импринтинг. Каждый из
эпигенетические изменения способны переда- этих феноменов, как оказалось, имеет отношение
ваться и через половое размножение. к формированию не только нормальных призна-
К основным эпигенетическим феноменам от- ков и свойств организма, но и к развитию патоло-
носят: инактивацию Х-хромосомы; эффект поло- гии человека (медицинская патогенетика). Эта
жения теломеры; сайленсинг гена; тканевую спе- область исследований в настоящее время актив-
цифичность и возрастзависимую модификацию но развивается. Коснемся здесь лишь тех фено-
ДНК; парамутации; трансвекции и гомолог- менов, которые легли в основу самостоятельных
зависимые эффекты; импринтинг; цитодукцию. и достаточно обоснованных групп патологии.
В этой ситуации открытия уже многочислен- Прионные болезни это современное на-
ных форм неканонической неменделевской на- звание необычной группы болезней трансмис-
следственной изменчивости, гену, как элементар- сивных «губкообразных энцефалопатий», про-
ной единице структурной наследственности, соот- блема которых родилась в рамках учения о мед-
ветствует концепция эпигена (Р.Н. Чураев, 1975; ленных инфекциях (середина 50-х гг. ХХ в.). Но
R.N. Tchuraev, 2000), включающая такие понятия уже в начале 60-х гг. Дж. Гриффит и Р. Лартагет
как эпигенотип, эпиаллель, эпигетерозигота, эпи- высказали гипотезу о белковой природе агента
вариация. Концепция эпигена обладает несомнен- этих болезней. В 1982 г. американский биохимик
ной эвристической ценностью при истолковании С. Прусинер развил эту гипотезу «только белок»
неменделевской наследственности, полезна для (protein only) и предложил название PRION от
развития эволюционной теории (М.Д. Голубов- «PROteinaceous INFections particle» с перестанов-
ский, 1996). кой в слове «pro-in» «белковый инфекционный
агент». Современная классификация прионных
Новые феномены и новые болезни болезней представлена в табл. 2. В 1985 г.
человека Ч. Вайссманн, С. Прусинер, Л. Худ открыли ген
… наплевать на все общие принципы, в PRNP.
наше время не общие принципы, а одни Ген PRNP у человека находится на коротком
только частные случаи. плече хромосомы 20. Этот ген кодирует как нор-
мальный, так и инфекционный белки, которые
… объединить частности и найти хоть ка-
кой-нибудь толк во всей общей бестолочи.
имеют одинаковую последовательность амино-
кислот. Но их трехмерная форма различна! В
Ф.М. Достоевский. «Подросток»
нормальной форме больше α-спиралей, в инфек-
Постулат менделевской наследственности о ционной больше β-листов. В соответствии с
том, что оба родителя вносят одинаковый вклад в гипотезой Пруcинера, инфекционная форма при-
геном потомка (биаллельная экспрессия генов, онов состоит из PrP-белка в аномальной кон-
принцип эквивалентности реципрокных скрещи- формации, и эта конформация может переда-
ваний) являлся долгое время основой утвержде- ваться другим молекулам PrP. Таким образом,
ния об универсальности законов Менделя. Одна- эта схема противоречит «центральной догме»
Бюллетень сибирской медицины, ¹ 2, 2002 21Пузырев В.П. Вольности генома и медицинская патогенетика
генетики, но она стала общепринятой. Матричная молекулярный комплекс, крайне устойчивый к
РНК с гена приона найдена в легких, селезенке и протеолитическим ферментам.
мышцах, но в 10—15 раз меньше, чем в мозге. Этот процесс полимеризации автокаталити-
Белок приона PrP обнаруживается в центральной ческий. Он может развиться спорадически и при
нервной системе (ЦНС) в нейронах и синапсах, контакте с инфекционным материалом (приобре-
а также в секреторном эпителии слюнных желез тенная форма).
и кишечника. Трансгенные knock-out мыши, у ко- В последнем случае при каннибализме, иноку-
торых ген PRNP не экспрессируется, нормально ляции прионов (ятрогенные формы прионной бо-
развиваются и оказываются устойчивыми к при- лезни: трансплантация материала от донора в
онной инфекции. инкубационной стадии заболевания, введение
Способность нормального прионного белка, гормональных препаратов человеческие сома-
располагающегося на клеточной мембране, пе- тотропный гормон и гипофизарный гонадотропин,
реходить в патогенную форму, отличающуюся медицинские манипуляции); употреблении в пи-
пространственной укладкой молекул (эта способ- щу мясных продуктов, полученных от зараженных
ность и определяет его инфекционность), обу- коров. Эти варианты прионовых болезней со-
словлена активным присоединением к нормаль- ставляют до 90% всех случаев. Но выделяют и
ному белку мономерных молекул, которые сво- наследственные прионные болезни человека
бодно «плавают» в мембране, создавая сложный (10—15% от всей группы этих заболеваний)
семейные
Таблица 2
Прионные болезни у человека (по С. Прусинеру с соавт., 1998)
Болезни Пораженные Патогенез
Куру Человек Инфицирование при ритуальном каннибализме
Б. Крейтцфельда - Якоба (идиопатиче- Человек Инфицирование от прион-зараженного гормона роста человека
ская) (HGH), при пересадке твердой мозговой оболочки и др.
iCJD
Б. Крейтцфельда - Якоба (новый вари- Человек Инфицирование от бычьих прионов
ант)
vCJD
Б. Крейтцфельда - Якоба (семейная) Человек Зародышевая мутация в Pr P гене
fCJD
Б. Герстменна - Штреуслера - Шейнкле- Человек Зародышевая мутация в Pr P гене
ра
GSS
Смертельная семейная бессонница Человек Зародышевая мутация в Pr P гене
FFI (fatal famil insomnia) (Д178N,M129)
c Sc
Б. Крейтцфельда - Якоба (спорадиче- Человек Соматическая мутация или спонтанное превращение Pr P в Pr ?
ская)
sCJD
c Sc
Смертельная спорадическая бессонница Человек Соматическая мутация или спонтанное превращение Pr P в Pr
FSI
случаи, проявляющиеся как аутосомно- нам аминокислот в PrP или к продуцированию
доминантные. Однако следует иметь в виду и стоп-кодона и, в результате, к экспрессии усе-
возможность наследственного предрасположения ченного PrP; вставочные мутации (инсерции),
к прионным болезням — известны примеры нор- имеющие от 1 до 9 повторов 24 пар оснований.
мального популяционного полиморфизма по это- Но фенотипический полиморфизм этих двух ти-
му гену. пов мутаций в значительной степени зависит от
В настоящее время известно более 20 мута- полиморфизма кодонов 129 Met/Val и 219 Glu/Lys,
ций гена PRNP (В.А. Зуев и др., 1999). Среди них а также других генетических систем (Аро Е2, ал-
два типа: точковые мутации, приводящие к заме-
22 Бюллетень сибирской медицины, ¹ 2, 2002Актовая лекция
лельного варианта другого гена — гена Аро Е, наследования мтДНК, вероятно, связан с двумя
локализованного на Х-хромосоме 19). обстоятельствами: либо доля отцовских мтДНК так
Помимо гипотезы С. Прусинера, объясняющей мала (по отцовской линии может передаваться не
инфекционность прионов, существуют и другие более одной молекулы ДНК на 25 тыс. материн-
(см. Ю.Г. Матушкин, 1998). В любом случае, есть ских мтДНК), что они не могут быть выявлены су-
все основания предполагать, что в явлении при- ществующими методами, либо после оплодотво-
онизации и «размножении» белка-приона про- рения блокируется репликация отцовских митохон-
сматриваются иные способы передачи наследст- дрий. Во-вторых, отсутствие комбинативной измен-
венной информации: в клетке наряду с классиче- чивости — мтДНК принадлежит только одному из
скими матрицами последовательности ДНК и родителей, следовательно рекомбинационные со-
РНК, кодирующими чередование аминокислотных бытия, характерные для ядерной ДНК в мейозе,
остатков в белках, могут существовать и конфор- отсутствуют, а нуклеотидная последовательность
мационные или пространственные матрицы, оп- меняется из поколения в поколение только за счет
ределяющие пространственную укладку полипеп- мутаций. В-третьих, мтДНК не имеет интронов
тидов и, тем самым, ответственные за явления (большая вероятность, что случайная мутация по-
эпигенетической наследственности и изменчиво- разит кодирующий район ДНК), защитных гистонов
сти (С.Г. Инге-Вечтомов, 1996; 1998). и эффективной ДНК-репарационной системы —
Митохондриальные болезни представляют все это определяет в 10 раз более высокую ско-
собой пример цитоплазматической наследствен- рость мутирования, чем в ядерной ДНК. В-чет-
ности у человека, точнее «органелльной наслед- вертых, внутри одной клетки могут сосуществовать
ственности» (у человека — это молекулы ДНК одновременно нормальные и мутантные мтДНК —
митохондрий). Это уточнение следует сделать, явление гетероплазмии (присутствие только нор-
т.к. теперь доказано существование, по крайней мальных или только мутантных мтДНК называется
мере, у некоторых организмов, цитоплазматиче- гомоплазмией). Наконец, в мтДНК транскрибиру-
ских наследственных детерминант, не связанных ются и транслируются обе цепи, а по ряду харак-
с клеточными органеллами, цитогенов теристик генетический код мтДНК отличается от
(С.Г. Инге-Вечтомов, 1996). универсального (UGA кодирует триптофан, AUA
В 1981 г. в лаборатории молекулярной биоло- кодирует метионин, AGA и AGG являются стоп-
гии Медицинского центра в Кембридже научной кодонами).
группой Ф. Сэнгера была расшифрована нуклео- Эти свойства мт-генома сделали исследование
тидная структура ДНК митохондрий (мтДНК) кле- изменчивости нуклеотидной последовательности
ток человека, названной позднее В. Маккьюсиком мтДНК неоценимым инструментом для врачей,
(1992) 25-й хромосомой или М-хромосомой. В судебных медиков, биологов-эволюционистов,
настоящее время идентифицированы все гены мт- представителей исторической науки в решении
генома, охарактеризованы многие их мутации, ле- своих специфических задач.
жащие в основе ряда болезней человека, обна- Начиная с 1988 г., когда было открыто, что
ружены уникальные свойства организации мт-ге- мутации генов мтДНК лежат в основе митохонд-
нома, отличающие его от ядерного. Выделился риальных миопатий (J.Y. Holt et al., 1988) и на-
специальный раздел генетики — митохондриаль- следственной оптической нейропатии Лебера
ная генетика (D.C. Wallace, 1995; В.П. Пузырев и (D.C. Wallace, 1988), дальнейшее систематиче-
др., 2001). ское выявление мутаций мт-генома человека
Структурно-функциональные особенности мт- привело к формированию концепции митохонд-
генома состоят в следующем. Во-первых, установ- риальных болезней (МБ). В настоящее время па-
лено, что мтДНК передается от матери всем ее тологические мутации мтДНК открыты в каждом
потомкам и от ее дочерей всем последующим по- типе митохондриальных генов. Предложена клас-
колениям, но сыновья не передают свою ДНК (ма- сификация (табл. 3) и подходы к диагностике и
теринское наследование). Материнский характер лечению МБ, в том числе, программа диагностики
2*. Бюллетень сибирской медицины, ¹ 2, 2002 23Пузырев В.П. Вольности генома и медицинская патогенетика
и профилактики МБ в России (К.Д. Краснополь- лом повторов и возрастом дебюта заболевания;
ская и др., 1999). для болезней экспансии характерна генетическая
Таблица 3 антиципация возрастание тяжести заболевания
Митохондриальные наследственные болезни у человека в последующих поколениях, что связано с тенден-
(по Wallace, 1999) цией к возрастанию числа повторов у потомков.
1. Миссенс-мутантные (аминокислотные замены в компо- Первое заболевание, при исследовании кото-
нентах I, III, IV комплексов дыхательной цепи): рого в 1991 г. был открыт феномен экспансии —
— нейроофтальмопатия Лебера; синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы или
— пигментный ретинит.
синдром Мартина-Белл. Среди лиц с умственной
2. Мутации в генах тРНК:
— синдром MERRF (myoclonic epilepsy and regged — red отсталостью он встречается с 10 % частотой, а
fiber); среди индивидов мужской части популяции
— синдром MELAS (mitochondrial encephalamyopathy, lac- 1 : 4000. У 35% женщин-носительниц мутантного
tic acidosis, stroke — like episodes).
гена отмечается снижение интеллекта.
3. Делеции или дупликации участков мтДНК:
— наружная офтальмопатия; Ген FMR1 длиной 80 Кб состоит из 17 экзо-
— синдром Кернса — Сайра; нов.
— синдром Пирсона; В 1 экзоне гена обнаружен тринуклеотидный по-
— изолированный двусторонний ассиметричный птоз;
— двусторонний птоз, сочетающийся с офтальмопорезом втор CGG. У здоровых людей число этих повто-
и слабостью мышц нижних конечностей; ров колеблется от 7 до 60. При возрастании их
— дилатационная кардиопатия. числа от 60 до 200 отмечается состояние прему-
4. Мутации, снижающие число копий мтДНК: тации (мужчины-трансмиттеры). Увеличение чис-
— летальная инфантильная дыхательная недостаточ-
ность; ла CGG-повторов свыше 200 у потомков — доче-
— синдром молочнокислого ацидоза. рей мужчин-транмиттеров сопровождается мети-
лированием промотора и репрессией гена FMR1,
Известны данные о взаимосвязи некодирую-
отсутствием его белкового продукта и экспрессией
щих областей мт-генома, в частности, полимор-
фрагильного сайта на Х-хромосоме. Продукт
физма Д-петли по сайту Hae III 16517 и инсерци-
транскрипции гена FMR1 — мРНК размером 4,8
онно-делеционного полиморфизма V межгенного
Кб, CGG-повторы локализованы в 5′-
района с некоторыми клиническими проявлениями
нетранслируемом участке. Ген кодирует несколько
сердечно-сосудистых заболеваний у человека,
изоформ белка FMRP, участвующих в контроле
полученные, в том числе, в нашем институте
трансляции. Экспрессия у пораженных лиц ко-
(В.П. Пузырев и др., 2001).
леблется от 1 до 70 %.
Болезни с экспансией тринуклеотидных
Основные клинические характеристики син-
повторов новый класс наследственных болез-
дрома Мартина-Белла: умственная отсталость,
ней, в основе развития которых лежит единый ме-
аутизм, макроорхидизм (у взрослых), удлиненное
ханизм динамическая мутация. Динамическая
лицо, прогнатия, оттопыренные уши, пронзитель-
мутация представляет собой резкое возрастание
ная смешная речь, аномалии соединительной тка-
(экспансию) числа копий тринуклеотидных повто-
ни, нарушение поведения. Заболевание отлича-
ров в последовательных поколениях родословной,
ется необычностью наследования. При данном
сопровождающееся возникновением заболевания
синдроме имеются 2 формы мутаций: фенотипи-
при повышении некоторого порогового числа этих
чески непроявляющаяся премутация и полная
повторов. Общие характеристики этого класса бо-
мутация, возникающая при прохождении прему-
лезней следующие: болезни с экспансией тринук-
тации через женский мейоз. Фенотипически здо-
леотидных повторов представляют собой нейроде-
ровые мужчины, но носители премутации (транс-
генеративные заболевания с поздним проявлени-
миттеры), после передачи ее дочерям могут
ем; отмечается прямая корреляция между числом
иметь пораженных внуков. Т.е. у мужчин-
тринуклеотидных повторов и тяжестью клиниче-
трансмиттеров неэкспрессируемый мутантный
ской картины, обратная корреляция — между чис-
ген становится экспрессируемым в последующих
24 Бюллетень сибирской медицины, ¹ 2, 2002Актовая лекция
поколениях. Здоровые женщины, гетерозиготные соб регуляции генов свидетельствует о неэкви-
носительницы мутации, являются дочерьми муж- валентном вкладе родителей в геном потомков.
чин-трансмиттеров; больные женщины (с прояв- В основе геномного импринтинга лежат специ-
лением умственной отсталости) внучки муж- фические структурно-молекулярные изменения
чин-трансмиттеров и сестры больных мужчин. отдельных участков хромосом, происходящие во
Это лишь одна из болезней с экспансией три- время формирования мужских и женских половых
нуклеотидных повторов — сейчас их целая клеток, которые приводят к стойким функциональ-
группа (табл. 4). ным различиям экспрессии гомологичных генов у
потомства. Основную роль в ГИ отводят специфи-
Таблица 4
ческому для особей разного пола метилированию
Болезни экспансии тринуклеотидных повторов
цитозиновых оснований ДНК, которое включает
Тринук- Число копий гена
транскрипцию гена. Такое полоспецифическое ме-
Локализа- леотид-
Патология
ция гена ный Норма Болезнь
тилирование некоторых CpG-богатых участков ге-
повтор нома устанавливается во время гаметогенеза.
Синдром ломкой
Xq27.3 CGG
5—50;
> 200
К настоящему времени отсутствует классифи-
Х-хромосомы (FRAXA) 50—200*
кация болезней геномного импринтинга, ибо только
Синдром ломкой 6—25;
Х-хромосомы (FRAXE) Xq27.3 GCC 116— > 200 недавно пришло понимание значения этого фено-
133* мена в патологии человека, а спектр последней
Синдром ломкой
Xq28 GCC 12—26 > 900 оказался достаточно широким. На нынешнем этапе
Х-хромосомы (FRAXF)
Спино-бульбарная исследования роли ГИ в патогенетике в основу
Xq11—12 CAG 17—26 40—52
мышечная атрофия классификации болезней может быть положен
Миотоническая дис- 50—
трофия
19q13.3 CTG 5—27
1600
уровень организации генетического материала (ге-
Хорея Гентингтона 4p16.3 CAG 11—34 > 42 ном, хромосомы, гены), на котором выявляется
Спино-мозжечковая эффект ГИ. Внутреннее же содержание предла-
6p21.3 CAG 25—36 43—81
атаксия 1 типа
Денторубро-
гаемой нами рабочей классификации составил
12p12—
аллидолюисова атро- CAG 7—23 49—75 спектр болезней из двух обзоров С.А. Назаренко
pter
фия (1993; 2001).
Болезнь
14q32.1 CAG 13—36 68—79
Мачадо—Джозефа
Атаксия Фридрейха 291— Классификация болезней геномного
9p13 GAA 7—22
900
импринтинга
* — Состояние премутации.
Болезни геномного импринтинга. Под ге- I. ГЕНОМНЫЙ УРОВЕНЬ
номным импринтингом (ГИ) понимают эпигенети- ♦ диандрия (диспермия) с потерей хромосом
ческий процесс, дифференциально маркирующий матери;
материнские и отцовские гомологичные хромо- • полный пузырный занос;
сомы, что приводит к разному фенотипическому ♦дигения;
проявлению мутаций у потомства, унаследован- • тератомы яичников;
ных от матери или отца. В участках генома, под- ♦ диандрические триплоиды;
верженных импринтингу, экспрессируется только • частичный пузырный занос;
один из двух аллелей отцовский или материн- ♦ дигенические триплоиды;
ский, т.е. наблюдается моноаллельная экспрес- • аномалии развития зародыша со слабо
сия генов. Второй аллель, вследствие наличия на развитым трофобластом.
нем некоего отпечатка, импрентирован (включен II. ХРОМОСОМНЫЙ УРОВЕНЬ
или подавлен) и не экспрессируется. Такой спо- ♦ однородительские дисомии (ОРД), связан-
ные с аномалиями фенотипа;
2*. Бюллетень сибирской медицины, ¹ 2, 2002 25Пузырев В.П. Вольности генома и медицинская патогенетика
Проис- • Потеря специфического для материн-
Хромо- ского аллеля метилирования участка
хожд. Заболевание или синдром
сома KvLQT1 11p15.5 гена приводит к гепатоклеточной кар-
ОРД
• Транзиторный неотональный сахарный циноме
6 отц. диабет • Уменьшение экспрессии материнского
SLC22A1L 11p15.5 аллеля связано с гепатокарциномой
7 мат. • Синдром Рассела—Cильвера
мат. • Внутриутробная задержка развития • Потеря материнского аллеля приво-
CDKN1C дит к раку легких. Уменьшение экс-
11 отц. • Синдром Видемана—Беквита 11p15.5
(p57
K1P2
) прессии материнского аллеля связа-
14 мат. • Внутриутробная задержка развития, за- но с гепатокарциномой
держка физического и моторного разви-
тия, гипотония, преждевременное поло- • Нарушение полиморфного импринтин-
вое созревание га гена WT1, возможно, связано с ин-
WT1 11p13 дивидуальной и тканеспецифичной
15 мат. • Синдром Прадера—Вилли
восприимчивостью к разным формам
отц. • Синдром Энгельмана рака
16 мат. • Внутриутробная задержка развития, свя- • Семейные нехромофинные параганг-
занная с ограниченным плацентарным 11q13.1, лиомы, определяемые двумя локуса-
мозаицизмом PGL 11q22- ми на хромосоме 11, всегда наследу-
q23 ются от отца
♦ изменение структуры участков хромосом, • Сам локус RB не импринтирован, но
несущих импринтированные локусы; отмечается более раннее возникно-
RB 13p14
вение опухоли при наследовании му-
• делеции противоположных по родитель- тантного гена от отца
скому происхождению к ОРД участков
хромосом, приводящие к аналогичным III. ГЕННЫЙ УРОВЕНЬ
синдромам; ♦ мутации центра импринтинга;
♦ изменение структуры участков хромосом, ♦ мутации локуса мишени импринтинга.
включающие определенные гены при неко- Концепция синтропных болезней и ге-
торых формах рака. нетика мультифакториальных забо-
леваний
Ген Сегмент Эффект родительского происхождения
• Потеря материнского аллеля приводит Весь этот человек — игра природы и
к нейробластоме. Потеря моноал- судьбы: обе эти причудницы хотели доказать
лельной и переход к биаллельной
p73 1p36 экспрессии гена (выключение имприн- на нем, как они изобретательны в своих ка-
тинга) в легких и почках приводит к призах
развитию опухолей в этих тканях
В.О. Ключевский
• Потеря отцовского аллеля приводит к
NOEY2 1p31 Характеристики общественных типов. 1880-е гг.
раку молочной железы и яичников
• Амплификация отцовского аллеля Полипатия (множественные болезни) призна-
N-Myc 2p24.1 связана с развитием нейробластомы ется клиницистами как типичная характеристика
• Предполагается полиморфный им- состояния здоровья (нездоровья) современного
принтинг данного опухолерепрессор-
ного гена, предрасполагающий к
человека. Не менее 40% лиц в возрасте 15—75 лет
M6P/IGF2R 6q25.3 развитию рака при нарушении стату- имеют одновременно две болезни, а 4 болезни
са импринтинга. Обнаружен частич- встречаются у каждого пятого терапевтического
ный импринтинг гена при опухоли
больного (Н.В. Эльштейн, 1985). Но и два века на-
Вилмса
зад, вероятно, существовала подобная ситуация.
• Потеря импринтированного статуса
гена на материнской хромосоме и пе- Достаточно вспомнить учение Шарля Бушера
реход к биаллельной экспрессии гена (C.J. Bouchard), предлагавшего в середине XIX в.
IGF2 11p15/5 (выключение импринтинга) с его термин «артритизм», которым обозначалось осо-
сверхэкспрессией приводят к рабдо-
миосаркоме и многим другим видам
бое предрасположение к ряду заболеваний, по
рака своему проявлению имеющих между собой много
26 Бюллетень сибирской медицины, ¹ 2, 2002Актовая лекция
общего и встречающихся то изолированно, то в Этот подход перекликается с теоретически
различных комбинациях или последовательно как обоснованным в 1939 г. А.С. Серебровским по-
у одного и того же индивидуума, так и среди мно- ложением о единстве бесконечного числа при-
гих членов одной семьи. По всей видимости, мож- знаков и конечного числа генов (теперь мы при-
но предполагать, что полипатия есть природно- близились к знанию числа генов ≈ 30 тыс.). Задача
видовое явление и, вероятно, неслучайное, имею- стоит в изучении «полей действия» отдельных ге-
щее под собой эволюционно-генетическую основу. нов или их ансамблей, их «сферы компетенции».
В недавнее время проблема «второй болез- Как ограниченное число генов, хотя и значи-
ни» (А.В. Смольянинников, 1979), конгломератов тельное (например, генов подверженности к
(«семейство», «соседство») болезней ишемической болезни сердца предполагается не
(А.М. Лифшиц и др., 1980), «суммы болезней го- менее 150), обеспечивает развитие бесконечного
меостаза» (В.П. Дильман, 1968) широко обсужда- числа признаков? Признавая справедливость
лась. Тогда и родился (H. Franke, 1978) в отноше- моргановского тезиса о том, что каждый ген
нии некоторых форм полипатии термин «синтро- влияет на все признаки, можно лишь подчерк-
пии», «синтропные болезни». Синтропии (syntropy) нуть, как заметил А.С. Серебровский (1973), «что
в известном медицинском словаре Т. Стедмана на разные признаки с очень различной силой»
(1995) определяются как «непредусмотренная (с. 50). Уже сегодня появляются сомнения в воз-
тенденция двух болезней к совместному разви- можности объяснить патологические фенотипы с
тию» (с. 619) и предполагается, что синтропии мультифакториальной наследственностью на
включают этиологически и патогенетически свя- основании только воззрений классической гене-
занные сочетания болезней (А.М. Лифшиц и др., тики. Эти вопросы недавно были сформулирова-
1980). ны (A. Petronis, 2001): чем объясняется достаточ-
Более того, 30 хронических мультифактори- но высокая дискордантность по заболеванию у
альных заболеваний в современных популяциях монозиготных близнецов, обладающих точно
составляют 65% всех известных болезней, пора- одинаковой нуклеотидной последовательностью?
жающих население всех возрастных групп Если в основе МФЗ лежат мутации, то почему
(A. Czeizel, 1978), а пожизненный риск (lifetime возраст их проявления задерживается на деся-
risk) МФЗ в западных популяциях оценивается в тилетия, тогда как у большинства менделевских
60% (Baird, 1988). болезней мутации экспрессируются в 80% случа-
В решении этой труднейшей проблемы наме- ев до пубертатного возраста и лишь 1% после 40
тился сдвиг в исследовательской парадигме: от лет? Почему у индивидов, носителей «рисковых»
анализа аллельных вариантов генов предрасположенно-
отдельного гена к анализу большого числа генов сти к МФЗ, по разному проявляется болезненный
среди семейств генов, включенных в общие ме- фенотип в зависимости от гормонального стату-
таболические пути и системы; от этиологии (спе- са, в то время как в типичных менделевских бо-
цифической мутации) к патогенезу (механиз- лезнях гормональный статус не является основ-
мам); от изучения действия гена к пониманию ным в клиническом проявлении? Чем объяснить
регуляции действия гена (V. McKusick, 1999). В половой диморфизм (влияние пола) в клинических
этом аспекте представляется более оптималь- проявлениях МФЗ в условиях отсутствия сцепле-
ным на фоне огромной патологической панорамы ния с Х-хромосомой при полно-геномных иссле-
у человека выделить физиологически однород- дованиях? Как объяснить с генетических позиций
ные группы болезней. Такими могут выступить ремиссии, рецидивы, самоизлечение при МФЗ
синтропные болезни, для которых отчасти общей (что происходит с генами подверженности)? По-
является генетическая основа. Идея подобного чему риск болезни потомка зависит от пола по-
подхода к анализу структуры наследственной раженного родителя, каковы механизмы влияния
подверженности к МФЗ была высказана и обсуж- родительского происхождения на возникновение
далась ранее (В.П. Пузырев, 1991; 2000). и развитие болезни?
2*. Бюллетень сибирской медицины, ¹ 2, 2002 27Пузырев В.П. Вольности генома и медицинская патогенетика
Автор предполагает, что некоторые из этих во- еще большем числе единиц других репликаторов
просов (возрастзависимость, спорадические в се- — мимов, которые необходимо идентифициро-
мье случаи МФЗ, дискордантность монозиготных вать (генотипировать или детектировать). Но в
близнецов, влияние пола и родительского проис- жизнь входят новые технологии — биочипы, по-
хождения) могут быть объяснены в рамках дина- зволяющие работать с большими выборками ге-
мической эпигенетической наследственности. нов из генома человека, а в гуманитарной науке
Это не исключает роли вариации в нуклеотидной — компьютерная тестовая стратификация насе-
последовательности ДНК, но правильнее пред- ления (психологические типы, менталитет, стиль
полагать и важность эпигенетических факторов. жизни), позволяющие получить характеристику
Крупные перестройки в метилировании ДНК и «мимофондов».
паттерне структуры хроматина в зародышевых
В заключение …
линиях могут привести к относительно большой
доле «de novo» эпигенетических ошибок, которые Недавно (1998 г.) появился термин «геномная
предрасполагают потомков к болезни. Частота, с медицина», в задачу которой входит «рутинное
которой возникают новые эпиаллели, намного использование генотипического анализа, обычно
выше, чем для ДНК-мутаций. в форме ДНК-тестирования, с целью улучшения
Генетическая и эпигенетическая формы на- качества медицинской помощи» (A. Beaudet,
следственной изменчивости при рассмотрении 1999). Благодаря этому появилась реальная воз-
механизмов формирования МФЗ соучаствуют можность развития индивидуализированной ме-
(взаимодействуют) с внешнесредовыми факто- дицины (boutique medicine, по B. Bloom, 1999), а в
рами («социальная наследственность»). качестве способа практического ее осуществле-
В этом контексте привлекательна идея Р. До- ния предлагается идея «генетического паспорта»
кинза (R. Dawkins, 1993) и его представление о (В.С. Баранов и др., 2000). Таким образом, дав-
«мимах». Мимы (от греческого корня «мимем» — нишний принцип клинической практики, сформу-
имитация, но ради односложности автором преоб- лированный более двух столетий назад
разованное в «мим», чтобы больше походило на М.Я. Мудровым — «лечить самого больного, а не
«ген») — устойчивые элементы культуры, пере- болезнь», может получить уже теперь новый ас-
дающиеся по каналу лингвистической информа- пект приложения.
ции: это новые репликаторы, «мелодии, идеи, Однако это новшество (геномная медицина)
модные словечки и выражения, способы варки не должно доминировать над уже имеющимися
похлебки или сооружения арок», «вера в загроб- концептуальными и практическими достижениями
ную жизнь», — все, что составляет для этносов, в области социальной медицины (профилактиче-
народов, народностей «мимофонд» (по аналогии скими программами, санитарно-гигиеническим
с «генофондом»). Наши гены записаны в ДНК, нормированием среды, вакцинацией и иммуниза-
мимы — в человеческой памяти и передаются из цией населения и прочим).
поколения в поколение с помощью произнесен- Следует иметь в виду единство трех разде-
ных или написанных слов. лов медицины, — социальной, геномной и инди-
Рискнем предположить, что вклад эффектов видуализированной (В.П. Пузырев, 1999). Чрез-
иерархических структур формирования подвер- вычайно важным моментом в достижении успеха
женности к широко распространенным заболева- этого единства является информация о популя-
ниям и (ген в ряду поколений) уступает сетевым ционных закономерностях, динамике частот генов
структурам (эпиген, мим). Биоинформатика (ген- в конкретных популяциях, этнических группах,
ные сети) и, назовем так, социоинформатика знание генофондного ландшафта. Не случайно
(мимовые сети, от «мим») — реальные способы среди трех перспективных задач в исследовании
приблизиться к пониманию механизмов развития генетических основ патологии G. Thompson и
патологических феноменов. Трудность заключа- M. Esposito (1999) первой называют документи-
ется в огромном числе генов в геноме человека и рование разнообразия мутаций и полиморфных
28 Бюллетень сибирской медицины, ¹ 2, 2002Актовая лекция
вариаций в народонаселении всего мира, а уже 1. Гайсинович А.Е. Зарождение и развитие генетики.
М.: Наука, 1988. 424 с.
затем две другие: идентификацию эффектов ге- 2. Голубовский М.Д. Век генетики: эволюция идей и
нов-модификаторов в отношении возраста нача- понятий. СПб.: Борей Арт, 2000. 262 с.
ла и тяжести течения болезни; оценку эффекта 3. Докинз Р. Эгоистичный ген. М.: Мир, 1993. 318 с.
4. Назаренко С.А. Изменчивость хромосом и развитие
различных мутаций на риск заболевания и выбор
человека. Томск: Изд-во ТГУ, 1993. 200 с.
оптимальной терапии. 5. Назаренко С.А. Нарушение эпигенетической регу-
Основными разделами геномной медицины ляции активности генов и болезни человека //
как самостоятельной научно-практической дис- Вестн. РАМН, 2001. ‹ 10. С. 43—48.
6. Пузырев В.П., Голубенко М.В., Фрейдин М.Б. Сфера
циплины, на наш взгляд, могли бы быть названы компетенции митохондриального генома // Вестн.
следующие: РАМН, 2001. ‹ 10. С. 31—43.
• Предсказательное (пророческое, предиктив- 7. Пузырев В.П. Медико-генетическое исследование
населения приполярных регионов. Томск: Изд-во
ное) генетическое тестирование для основных ТГУ, 1991. 200 с.
форм патологии: 8. Пузырев В.П. Пролегомены к будущим генетиче-
— моногенной; ским исследованиям. В сб.: Генетика человека и
— мультифакториальной; патология. Томск: STT, 2000, Вып. 5 . С. 7—15.
9. Пузырев В.П. Состояние и перспективы геномных
— инфекционной (включая детектирование ге- исследований в генетической кардиологии // Вестн.
номов возбудителей болезни). РАМН, 2000. ‹ 7. С. 28—33.
• Преимплантационная генодиагностика (se- 10. Серебровский А.С. Некоторые проблемы органиче-
ской эволюции. М.: Наука, 1973.- 168 с.
lection of children). 11. Флоринский В.М. Усовершенствование и вырожде-
• Фармакогеномика (генотип-специфическая ние человеческого рода. Томск: Изд-во ТГУ, 1995.
терапия). 152 с.
12. Tchuraev R.N. On storing, coding, passing and proc-
• Биоэтические аспекты генетического тестиро- essinge the hereditary information in living systems.
вания. Computational Technologies, 2000. V. 5. Spec. Issul.
P. 100—111.
Литература
Поступила в редакцию 3.02.2002 г.
2*. Бюллетень сибирской медицины, ¹ 2, 2002 29Вы также можете почитать
