Опасности нового респираторного сезона 2018/2019 - Никифоров В.В. д.м.н., профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ...

Опасности нового
респираторного сезона
     2018/2019

  Никифоров В.В. д.м.н., профессор, заведующий кафедрой
  инфекционных болезней и эпидемиологии РНИМУ им. Н.И.
       Пирогова, главный инфекционист ФМБА России

•Суммарно общее число
 переболевших гриппом и ОРВИ
     за период эпидподъема
         заболеваемости
 2017-2018гг. составило 10.4 %
от общей численности населения

• Эпидсезон 2017-2018 гг.
  В Европейском регионе рост заболеваемости
 гриппом и ОРВИ 2017­-2018 гг. начался на 50-51
неделях 2017г., активность гриппа достигла своего
 пика на 3-5 неделях 2018. Отмечалось широкое
 распространение и высокая активность гриппа,
 выявлялись вирусы гриппа обоих типов - А и В с
  преобладанием вирусов гриппа типа В. Число
выявленных вирусов лиши B/Yamagata было значи
ельно выше, чем В/Victoria. Среди вирусов гриппа
   типа А, выявленных и образцах из дозорных
 источников, число вирусов A(HlN1)pdm09 было
              больше, чем А(НЗN2).

• По оперативным данниым, в 24-х
      субъектах Российской Федерации
   зарегистрировано 70 случаев гриппа
    (пневмоний) с летальным исходом с
      лабораторным подтверждением.
     Большинство случаев обусловлены
        вирусом гриппа A(H1N1)2009.
• В прошлый эпидсезон имели место 38
            летальных исхода от
     гриппа(пневмонии) с выделением
   вируса гриппа А(H3N2)- 34 случая и В
                 (4 случая).

• В преддверии эпидемического
подъёма заболеваемости гриппом в
стране было привито наибольшее за
всю историю вакцинопрофилактики
гриппа кол-во населения – 66.5 млн
 (46.6% от численности населения).
    Наименьший охват населения
      прививками против гриппа
   зафиксирован в Удмурскойской
          республике (34%).

• Количество лабораторно
подтвержденных случаев гриппа среди
 привитых в эпидсезоне 2017-2018гг.
  составило 586 человек (0.87 случая
на100 тыс. привитых), или 0.1% от всех
      случаев гриппа. В прошлом
         эпидсезоне суммарно
зарегистрировано 1436 случаев гриппа
среди привитых лиц (2.8 случая на 100
тыс. привитых), что свидетельствует об
     эффективности иммунизации.

• Всего в г. Москве за период с 1 сентября 2017
  года по 22 апреля 2018 года зарегистрировано
  2 279 188 случаев заболевания ОРВИ, что на
  2,5% меньше, чем за аналогичный период
  предыдущего эпидсезона (2016 -17 гг. -
  2 337 886 случаев).
• Из общего количества больных ОРВИ, по
  данным персонифицированного учёта из
  автоматизированной программы АИС «ОРУИБ»
  (с 19.06.17 по 22.04.2018г.), зарегистрировано
  1434 случая лабораторно подтвержденного
  гриппа. Из них 423 случая – грипп В, 166
  случаев – грипп А (H1N1), 154 случая - грипп А
  (H3N2),         657 случаев – грипп А, 32 случаев
  – грипп без типирования (экспресс-диагностика).

По состоянию на 22.04.2018г. за период с
19.06.2017г. по 22.04.2018г. всего
зарегистрировано предположительно 15 случаев
гриппа среди привитых против гриппа. На 16
неделе 2018г. зарегистрировано 2 случая гриппа
среди привитых против гриппа

ЭПИДСЕЗОН 2018-2019
• Всего в г.Москве за период с 1 сентября 2018
  года по 27 января 2019 года зарегистрировано
  1 277 511 случаев ОРВИ, что соответствует
  аналогичному периоду предыдущего
  эпидсезона.
• Из общего числа ОРВИ зарегистрировано 852
  случаев лабораторно подтвержденного гриппа.
  Из них гриппf А H1N1 – 235случаев , А H3N2-128
  случаев, гриппа В – 40 случаев, с наличием
  гриппа А – 440 случаев, гриппа без типирования
  – 7 случаев и 2 случая сочетанного выделения
  вирусов гриппа А и В.

На сезон гриппа 2018-2019 гг. для стран северного
полушария ВОЗ рекомендовала включить в состав
трехвалентных вакцин следующие штаммы:
• вирус, подобный А/Michigan45/2015
  (H1N1)pdm09;
• вирус, подобныи A Singapore/INFIMH-16-
  0019/2016 (H3N2);
• вирус, подобный В(Colorado 06/2017 (линия
  B/Victori а/2/87).
Для четырехвалентных вакцин, содержащих два
вируса гриппа В, рекомендуется содержанне
вышеуказанных трех вирусов и штамм, подобный
 В/Рhukеt/3073/2013 ( линия B/Yamagata/16/88).

СВИНОЙ ГРИПП

В 2009 году серьезная вспышка нового вируса
H1N1, вызывающего свиной грипп (передающийся
как от животных к человеку, так и между людьми),
произошла в Мехико, далее заболевание стало
распространяться по всей Мексике и США.
  Первый случай инфицирования в Европе был
зафиксирован в Испании в апреле, впоследствии
свиной грипп был обнаружен почти во всех
странах Европы. В июне специалисты ВОЗ
объявили о начале первой за 41 год пандемии
нового вируса гриппа.

Согласно данным ВОЗ, в мире в период пандемии
    2009-2010 гг. было зафиксировано 414 тыс.
 лабораторно подтвержденных случаев заражения
      вирусом H1N1, более 5 тыс. заболевших
             скончались (около 1.2%).
     На территории России в 2009 году первые
  заболевшие свиным гриппом появились в мае, к
    ноябрю число официально подтвержденных
    случаев составило 3122, умерли 14 человек
                     (0.45%).
    При этом обычным сезонным гриппом в мире
ежегодно заболевают около 1 млрд человек, из них
                  умирают 3 млн.

В этой связи есть основания полагать, что
  информация о пандемии свиного гриппа
   была искусственно раздута и призвана
  вызвать ажиотаж вокруг лекарственных
    препаратов. Поводом для подобных
  предположений стала ангажированность
     ВОЗ, которая призывала покупать
 продукцию определенных производителей
(особо рекламировался препарат Тамифлю).

Инициатива ВОЗ по борьбе с ОРВИ:
Battle against Respiratory Viruses (BRaVe) initiative (*)
 ОРВИ – ассоциированы ежегодно с 3,9 млн. смертей в мире
 ОРВИ - причина 30-50% случаев внебольничных пневмоний,
         80% обострений бронхиальной астмы и 20-60% ХОБЛ

«Существующие фармакологические вмешательства
  при ОРВИ представлены в основном вакцинами и
   противовирусными препаратами против гриппа
    при практически полном отсутствии таковых в
       отношении других возбудителей ОРВИ»

                  Необходимо
   «…расширение вариантов лечения ОРВИ с
   разработкой эффективных противовирусных
   препаратов для наиболее значимых патогенов
        и/или безопасных и эффективных
      модификаторов биологических реакций»        (*) ВОЗ, инициатива “BRAVE” -
                                                  http://www.who.int/influenza/patient_care/clinica
                                                  l/brave/en/ - 2013 г.

Циркуляция респираторных вирусов круглогодичная

График циркуляции основных возбудителей ОРВИ в течение года

ОРВИ: возбудитель – клинические проявления (*)
        Возбудитель                                Основные варианты поражения
                                                        дыхательных путей
        Вирусы гриппа                         Трахеит, бронхит
                                              NB! Выраженная интоксикация
        Вирусы парагриппа                     Ларингит, ринофарингит

        Респираторно-                         Ларингит, трахеит, бронхит,
        синцитиальный вирус                   бронхиолит
        Аденовирусы                           Фарингит, тонзиллит, конъюнктивит,
                                              бронхит
        Риновирусы                            Ринит, фарингит

        Коронавирусы человека Ринофарингит, бронхит

        Коронавирус ТОРС                      Бронхит, бронхиолит,
                                              респираторный дистресс-синдром
                        (*) С дополнениями по «Острые респираторные вирусные инфекции у взрослых». Клинические рекомендации, 2014
                        г. - http://nnoi.ru/uploads/files/protokoly/ORVI_adult.pdf?PHPSESSID=44f747bcb5282eea6874c1239948929e
                         Изображения - Centers for Disease Control and Prevention’s Public Health Image Library(PHIL)

э

Mahony J. B. Detection of respiratory viruses by molecular methods // Clin
Microbiol Rev. 2008; 21 (4): 716–747.

Вирусологическое
типирование в регионах
      затруднено

Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике
                   (результаты многоцентрового международного наблюдательного
                   исследования FLU-EE)

       На вторые и последующие сутки от начала
         болезни обращаются 60% заболевших
Фазылов В.Х., Ситников И.Г., Силина Е.В., Шевченко С.Б. и соавт. Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике (результаты
многоцентрового международного наблюдательного исследования FLU-EE). – Терапевтический архив, 2016. – №11. – С. 61–68.

Большинство пациентов обращается в
      момент максимальной вирусной нагрузки с
       максимально выраженными симптомами
                                          Типичное время
                                         обращения к врачу

                                Инфекционный процесс при ОРВИ
1.   Suess T, Remschmidt C, Schink SB, et al. Comparison of shedding characteristics of seasonal influenza virus (sub)types and influenza
     A(H1N1)pdm09; Germany, 2007-2011. PLoS One. 2012;7(12):e51653.
2.   Carrat, F., Vergu, E., Ferguson, N., Lemaitre, M., Cauchemez, S., Leach, S., & Valleron, A. (2008). Time Lines of Infection and Disease in Human
     Influenza: A Review of Volunteer Challenge Studies American Journal of Epidemiology, 167 (7), 775-785.

Большинству заболевших дополнительное введение
 интерферонов не требуется – собственных достаточно!

        Типичное время
       обращения к врачу

Интерфероны - образуются на ранней
стадии инфекции и создают первую линию
защиты против большинства вирусов    22

Сами интерфероны не обладают
       противовирусным действием.

В клетке интерфероны запускают экспрессию генов и выработку
противовирусных белков. Ключевую роль в этом процессе играют
             рецепторы и трансмиттерные системы.

СТАРТЕГИЯ ОРГАНИЗМА ПРИ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

ОСТАНОВКА РАЗМНОЖЕНИЯ ВИРУСА     ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ И УДАЛЕНИЕ ВИРУСА

          INF 1 типа                  INF 2 типа + клеточное звено

                                                 INFγ
            INF α                   Активированные Т и В лимфоциты,
            INF β                             макрофаги

•Внутриклеточная ингибиция репродукции
INF α   вирусов
INF β   •Защита окружающих незараженных клеток
        •Активация синтеза INFγ и рецепторов к нему

СТАРТЕГИЯ ОРГАНИЗМА ПРИ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

ОСТАНОВКА РАЗМНОЖЕНИЯ ВИРУСА     ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ И УДАЛЕНИЕ ВИРУСА

          INF 1 типа                  INF 2 типа + клеточное звено

                                                 INFγ
            INF α                   Активированные Т и В лимфоциты,
            INF β                             макрофаги

Интерферон гамма синтезируется клетками иммунной системы –
       клетками, которые не поражают респираторные вирусы

   Интерферон гамма настраивает клетки
 иммунной системы на элиминацию вируса.
    Именно эти клетки непосредственно
обезвреживают и удаляют вирус из организма.

В ходе эволюции вирусы выработали механизмы блокирования передачи
                   сигналов с рецепторов INF α INF β.
    Антивирусный статус останется низким более длительное время –
                  вирусы продолжают размножаться.

Для быстрого купирования вирусного
инфекционного процесса раннее вовлечение INFγ и
   активация клеточного звена иммунитета для
  обезвреживания и удаления вируса – наиболее
           предпочтительная тактика.

СТАРТЕГИЯ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

ОСТАНОВКА РАЗМНОЖЕНИЯ ВИРУСА     ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ И УДАЛЕНИЕ ВИРУСА

     ИНДУКТОРЫ INF 1 типа                ИНДУКТОРЫ INF 2 типа

  РЕКОМБИНАНТНЫЕ INF α INF β            РЕКОМБИНАНТНЫЕ INFγ

      ХИМИОПРЕПАРАТЫ                  МОДУЛЯТОРЫ КОЛИЧЕСТВА И
                                      КАЧЕСТВА РЕЦЕПТОРОВ INFγ

В настоящее время большинство циркулирующих вирусов
устойчивы к адамантанам, и ВОЗ рекомендует использовать
ингибиторы нейраминидазы в качестве препаратов первой
линии для людей, нуждающихся в противовирусной терапии.

Ингибиторы нейраминидазы гриппа (осельтамивир и
занамивир; а также перамивир и ланинамивир,
лицензированные в некоторых странах).

Их необходимо принимать, по возможности, на ранних
стадиях болезни (в течение 48 часов после наступления
симптомов)

Умифеновир – российский ингибитор фузии

Схема развития гриппозной инфекции и
                поэтапная терапия
      Дезинтоксикационная терапия, включая антиоксиданты

  Противовоспалительные и жаропонижающие средства

Противовирусная терапия

                                        Антибактериальная терапия

       72 ч                144 ч                                    240-336 ч

 1-3 сутки.               3-6 сутки.    6-14 сутки.
 Развитие                 Период
 первоначальных
                          острой фазы
                                        Период развития осложнений
 симптомов заболевания
                                        или реконвалесценции

                                                             О.И. Киселев, 2012

ЖАРОПОНИЖАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
            В организме человека
            большинство ферментов
            проявляют наивысшую
            каталитическую
            эффективность при

            36-38°C

Стратегия терапии ОРВИ в зависимости от
     времени инфекционного процесса
Вирусная
нагрузка

                           Типичное время
Инфицирование
                          обращения к врачу

     -2 дня            -1 день           1 день   2 день   3 день

   Этиотропные противогриппозные
 виростатические препараты прямого
                                       Противовирусные препараты
         воздействия на вирус           широкого спектра действия
Противовирусные препараты широкого         с патогенетическим
спектра действия с виростатическим и
  иммуномодулирущим эффектом
                                               эффектом

Позднее начало лечения этиотропными противогриппозными
виростатическими препаратами прямого воздействия на вирус
        не снижает вероятность развития осложнений

                                             Bowles et al, 2002

Battle against Respiratory Viruses Initiative
     Инициатива: Борьба с респираторными вирусами

…an urgent need exists to support research for new safe and
effective therapeutics to target specific respiratory viruses but
also, if possible, to develop antivirals with broad spectrum
activity.

…Остро стоит вопрос необходимости поддержки
исследования новых безопасных и эффективных средств
терапии и, по возможности, разработки противовирусных
препаратов с широким спектром активности.

Противовирусные препараты широкого
                        спектра действия с патогенетическим
                                     эффектом

                                                              МОДУЛЯЦИЯ
    Восполнение               Увеличение количества
                                                          РЕЦЕПТОРОВ ГАММА
 собственного INFγ               рецепторов INFγ
                                                             ИНТЕРФЕРОНА

Рекомбинантные INFγ
                                                             Комплексный
Индукторы
                                    Ингавирин              препарат РЕЛИЗ –
интерферонов
                                                          АКТИВНЫХ АНТИТЕЛ

       При
 использовании                    Для синтеза

                   ?                            ?
   экзогенных                    интерферона
   препаратов
    требуется                    и рецепторов
  многократное                      к нему
    введение                      необходимо
значительных доз
                                     время
      ИФН

Новый способ фармакотерапии
            гриппа и ОРВИ
В отличие от прежних подходов в фармакологии
(усиление или ослабление эффектов и функций с
применением молекул лекарственных веществ),
принципиально      новый     подход
позволяет   осуществлять    прямую
специфическую регуляцию функций
молекул-мишеней        с  помощью
феномена релиз-активности

Релиз-активность
    Способность сверхвысоких
       разведений изменять
конформационные характеристики
исходных веществ, изменяя кинетику
 связывания эндогенного лиганда с
           рецептором

Релиз (от англ. release – высвобождение)

Комплексный противовирусный препарат широкого
             спектра на основе РА АТ
                состав                                                            действие

Релиз-активные
                                                                                 Этиотропное
антитела к ИФНγ

Релиз-активные                                                                   Этиотропное
антитела к CD4

Релиз-активные                                                               Патогенетическое
антитела к гистамину                                                        Симптоматическое

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Эргоферон (таблетки для рассасывания).
Регистрационное удостоверение ЛСР-007362/10, 29.07.10.

INFγ

                                 Модуляция лиганд –
                                     рецепторного
                                 взаимодействия INFγ
                                    и его рецептора

                             потенцирование активности
                             системы интерферонов I типа

                             активация внутриклеточных
                             виростатических механизмов клетки

Активация INFγ сигнального   активация микробицидных
      пути и синтеза         механизмов клетки
 противовирусных белков

надежный противовирусный результат

             INFγ                            СD4+

                               +
ОСТАНОВКА РАЗМНОЖЕНИЯ ВИРУСА       ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ И УДАЛЕНИЕ ВИРУСА

Противовирусный эффект РА АТ к INFγ
доказан доклинических опытах in vitrо
и in vivo на международном уровне

физиологическая норма реакции
    организма в ответ на вирусную
              инфекцию

      INFγ                     СD4+                   Гистамин

                    +                       +
Предупреждение гиперцитокинемии «цитокинового шторма» - летальной
                    реакции иммунной системы

         Антигистаминное и противоаллергическое действие

Многоплановая оценка схем терапии острых респираторных инфекций
        в условиях рутинной педиатрической практики

        двухцентровое проспективное открытое рандомизированное
        клиническое исследование

                     Динамика вирусной нагрузки у детей
80
70
60
                 71
50
40

                                           24
30
20

                                                                       5
10
0
         начало лечения        3-4 день наблюдения           6-8 день наблюдения
                           Доля детей с вирусной нагрузкой

     Комплексный препарат РА АТ способствует
      снижению вирусной нагрузки в 3 раза к 3-4
                   дню лечения

МНОГОЦЕНТРОВОЕ ОТКРЫТОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ
               КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
                          Кол-во пациентов 156 с гриппом А
                                        или В

               Препарат                                             Препарат
              Эргоферон                                          Осельтамивир
          (1-я группа; n=78)                                   (2-я группа; n=78)
               Динамическое наблюдение: 3 визита – в 1-е, 3-и и 7-е сутки.
Шкалы и опросники:
Выраженность симптомов оценивалась в баллах:
симптом отсутствует – 0 баллов, слабо выражен – 1 балл, средне выражен – 2 балла, ярко
выражен – 3 балла.
Опросник EQ5D (European Quality of Life Questionnaire) для оценки качества жизни и состояния
здоровья.

Лабораторные методы:
Подтверждение диагноза гриппа (по возбудителям А и В) получали с помощью экспресс-
метода
QuickVue Influenza A+B (Quidel Corporation, г. Сан-Диего, Калифорния, США)

Эргоферон и осельтамивир сопоставимы
 по терапевтической эффективности в
       лечении сезонного гриппа
      Динамика длительности симптомов гриппа А или В (дни наблюдения)

Дни

Комплексный препарат РА АТ
        значительно снижает риск развития
            бактериальных осложнений

    По данным 4х клинических исследований с
    участием 611 человек, (из которых более 300
    принимали Эргоферон) осложнения при
    лечении ОРВИ и гриппа отсутствовали и у
    детей и у взрослых.
Публикации:
Костинов М.П. Новый препарат для лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. // Инфекционные болезни. – 2011. –
Т.9, №4. – С.29-34
Rafalsky V., Averyanov A., Bart B., Minina E., Putilovskiy M., Andrianova E., Epstein O. Efficacy and safety of Ergoferon versus aseltamivir in Adult
outpatients with seasonal influenza virus infection: a multicenter open-Label randomized trial // International Journal of Infectious Diseases. – 2016. –
№51. – P.47-55
Геппе Н.А., Кондюрина Е.Г., Галустян А.Н., Пак Т.Е., Бальцерович Н.Б., Жиглинская О.В., Камаев А.В., Лазарева С.Г., Лалэко С.Л.,
Мельникова И.М., Перминова О.А., Сабитов А.У. Жидкая лекарственная форма эргоферона – эффективное и безопасное средство
лечения острых респираторных инфекций у детей. Промежуточные итоги многоцентрового двойного слепого плацебо-
контролируемого рандомизированного клинического исследования. // Антибиотики и химиотерапия. – 2014. – 59(5-6). – С.6-14

Схема приема Эргоферона
• В первые сутки - 8 таблеток (в первые 2 часа по
  1 табл. каждые 30 мин., затем 3 раза через
  равные промежутки)
• Со 2-х по 5-е сутки - по 1 табл. 3 раза в день

        Схема приема Осельтамивира

• По 1 капсуле (75 мг) 2 раза в сутки (150 мг/сутки)
  в течение 5 дней

Эргоферон – надежный комплексный
          противовирусный препарат широкого
          спектра с доказанным клиническим
          результатом с первого дня лечения

            • Отчетливо уменьшает симптомы болезни, в т.ч.
              катаральные, с первого дня лечения

            • Сокращает сроки заболевания на срок до 2х дней

            • Значительно снижает вероятность осложнений.

            • Может применяться у детей (с 6-ти месяцев)

Геппе Н.А., Кондюрина Е.Г., Галустян А.Н., Пак Т.Е., Бальцерович Н.Б., Жиглинская О.В., Камаев А.В., Лазарева С.Г., Лалэко С.Л.,
Мельникова И.М., Перминова О.А., Сабитов А.У. Жидкая лекарственная форма эргоферона – эффективное и безопасное средство
лечения острых респираторных инфекций у детей. Промежуточные итоги многоцентрового двойного слепого плацебо-
контролируемого рандомизированного клинического исследования // Антибиотики и химиотерапия. – 2014. – Т.59, №5-6. – С.6-14

Препараты релиз – активных
антител входят в рекомендации …