Циклоферон в лечении и экстренной профилактике респираторных вирусных инфекций и гриппа
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
Инфекционные заболевания, вирусология
Романцов М.Г.1, Сологуб Т.В.1, Петров А.Ю.2, Коваленко А.Л.2
1
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова,
Санкт-Петербург, Россия;
2
Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия
Циклоферон в лечении и экстренной
профилактике респираторных
вирусных инфекций и гриппа
УДК 615.373:578.245].03:616.2-022-084
Контакты:
e-mail: mr@nextmail.ru
Была опубликована в журнале «Клиническая медицина», № 1, 2011 г. (Москва, Россия)
Резюме
Приведены лекарственные средства, рекомендуемые для лечения и профилактики грип-
па и острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). Описана клиническая симптоматика
респираторных вирусных инфекций в период повышения заболеваемости в эпидемическом
сезоне 2009–2010 гг. Представлены различные виды контроля вирусных инфекций, дана оцен-
ка клинической и эпидемиологической эффективности Циклоферона при ОРВИ и гриппе в
организованных коллективах.
Ключевые слова: острая респираторная вирусная инфекция, грипп, Циклоферон, лече-
ние, экстренная профилактика.
Арсенал лекарственных средств, используемых при гриппе и острой
респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), постоянно увеличивается.
Сегодня он включает химиопрепараты этиотропного действия, сред-
ства для иммунокорригирующей, патогенетической и симптоматиче-
ской терапии (табл. 1).
Для профилактики и лечения постгриппозных бактериальных ос-
ложнений применяются антибиотики широкого спектра действия. Каза-
лось бы, совокупность указанных средств должна существенно снизить
заболеваемость ОРВИ и гриппом. Но, по мнению О.И. Киселева, нет ос-
нований быть удовлетворенными результатами клинического примене-
ния этих препаратов: ОРВИ и грипп по-прежнему остаются малоконтро-
лируемыми инфекциями [1].
«Рецепт» № 6 (80), 2011 59Циклоферон в лечении и экстренной профилактике респираторных вирусных инфекций и гриппа
В изучение этих инфекций, в разработку противовирусных препара-
тов и стратегию их применения значительный вклад внесли А.А. Сморо-
динцев, О.И. Киселев, Ф.И. Ершов, Н.П. Чижов и другие сотрудники НИИ
гриппа СЗО РАМН. Ф.И. Ершов выделяет несколько видов контроля ви-
русных инфекций. Этиотропный контроль может быть специфическим,
неспецифическим и химическим. Специфический контроль обеспе-
чивается вакцинацией. Ее эффективность и длительность иммунитета
высокие, но спектр действия узкий. Наиболее эффективным является
неспецифический контроль, обеспечиваемый препаратами неспец-
ифического действия (интерфероны и их индукторы), так как их анти-
вирусный спектр широк, эффективность средняя или высокая, но дли-
тельность эффекта короткая. Химический контроль реализуется за счет
применения химиопрепаратов, эффективность их колеблется от низкой
к средней, но антивирусный спектр узкий и длительность эффекта ко-
роткая [2]. Сегодня становится очевидной необходимость качественно
новых подходов к профилактике и лечению гриппа и ОРВИ. Вакцина-
ция против гриппа не может защитить от других возбудителей ОРВИ.
Частота инфицирования при гриппе достигает около 15% (тип А – 12%,
В – 3%), при парагриппе – 50%, при аденовирусной инфекции – 5%, ре-
спираторно-синцитиальной (РС) – 4%. Другие возбудители респиратор-
ных инфекций составляют: микоплазма – 2,7% случаев, энтеровирусы –
1,2%, смешанные инфекции – около 23% [3, 4]. Как показал эпидемиче-
ский сезон 2009–2010 гг., при повышенной заболеваемости (эпидемии)
гриппом и ОРВИ применения только этиотропных средств недостаточ-
но (табл. 2).
Особое место в терапии и экстренной профилактике гриппа и ОРВИ
занимают средства, направленные на повышение неспецифической ре-
зистентности организма, – интерфероны и их индукторы. Представим
клинико-экспериментальную характеристику наиболее перспективной
и достаточно эффективной группы препаратов – индукторов интерфе-
рона (ИФН).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Индукторы ИФН Экспериментальные исследования
можно рассматривать Использованы вирусы гриппа A/Swine/1976/31 (H1N1), A/Puerto-
как самостоятельный Rico/8/34 (H1N1) (устойчивый к Ремантадину) и А/Владивосток/2/09
класс гетерогенных (H1N1) (устойчивый к Тамифлю), адаптированные к мышам. Наблюдение
природных и проведено в 4 группах, по 10 особей в каждой [6]. В ранее проведен-
синтетических ных экспериментальных исследованиях [7] показана противовирусная
соединений, активность Циклоферона – ограничение репродукции вируса гриппа А
которые способны и ослабление его патогенного действия на ранних стадиях инфекции в
«включать» систему 7–10 раз.
интерфероногенеза, В работе использовали Ремантадин – классический противогрип-
вызывая в клетках позный препарат, обладающий противовирусной активностью в отно-
организма синтез шении вируса гриппа А (оказывает ингибирующее действие на синтез
собственных М-белка вируса гриппа, нарушает репродукцию и сборку полноценных
(эндогенных) вирионов); Тамифлю (осельтамивир) – ингибитор нейраминидазы виру-
интерферонов [5]. сов гриппа А и В (снижает их патогенность, подавляя размножение и вы-
ход вирусов из инфицированных клеток) [4].
60Инфекционные заболевания, вирусология
Клинические исследования
Под наблюдением находилось 150 военнослужащих по призыву
первых 6 мес. службы в возрасте 18–19 лет, больных ОРВИ и гриппом.
Рандомизацию перед назначением Циклоферона проводили в день об-
ращения в зависимости от выраженности температурной реакции. Так-
же осуществляли наблюдение за 68 медицинскими сотрудниками (воз-
раст от 25 до 47 лет) Белгородской областной инфекционной больницы,
получавшими с целью экстренной профилактики ОРВИ и гриппа Цикло-
ферон в период повышенной заболеваемости 2009–2010 гг. Кроме того,
под наблюдением находилось 522 человека в возрасте от 18 до 20 лет,
из них 266 принимали Циклоферон с целью раннего лечения, а 256 со-
ставили группу сравнения и получали симптоматическое базовое лече-
ние. Рандомизацию групп проводили, используя метод «конвертов» по
наличию верифицированного диагноза гриппа и/или ОРВИ. В осенний
период подъема заболеваемости респираторными инфекциями в усло-
виях контролируемого эпидемиологического опыта проведена оценка
профилактической эффективности Циклоферона в организованных
коллективах в качестве средства экстренной профилактики гриппа и
ОРВИ. Под наблюдением находилось 3117 человек в возрасте от 18 до
25 лет. Методом рандомизации, с использованием таблицы случайных
чисел, сформированы 2 группы: опытная (2080 человек, получавших Ци-
клоферон) и контрольная (1637 человек, принимавших поливитамины).
Циклоферон (ООО «НТФФ «Полисан»», Санкт-Петербург), индуктор
раннего интерферона (ИФН) 1-го и 2-го (P № 001049/02), применяли
Таблица 1
Основные препараты для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ [1]
Группа ле-
карственных Механизм действия Препараты
средств
Блокаторы ионного канала
Ремантадин, орвирем
Специфический шаперон
Этиотропные Арбидол
ГА
средства Тамифлю, реленза, перамивир
Ингибиторы нейраминидазы
Ингавирин
Ингибиторы NP-белка
Препараты Блокада трансляции вирусных мРНК, пре-
Рекомбинантные ИФН-α, -γ
интерферона зентация вирусных антигенов
Индукторы ин- Включение синтеза эндогенных интерфе- Циклоферон, кагоцел, амиксин
терферонов ронов
Жаропонижающие (ингибиторы циллоок-
Парацетамол, ибупрофен
сигеназ)
Флюимуцил, гвайфенезин, ацетилстеин
Отхаркивающие
Бутамират, либексин, тусупрекс
Патогенетиче- Противокашлевые
Амброксол, бромгексин, амбробене
ские средства Муколитики и мукорегуляторы
Эреспал
Противовоспалительное
Эуфиллин, кленил, аскорил, беротек,
Средства для снятия бронхообструктивно-
пуль-микорт
го синдрома
Обще-
Адаптогены, витамины C, B, E, A, поливи-
укрепляющие Стимуляция иммунитета
тамины
средства
«Рецепт» № 6 (80), 2011 61Циклоферон в лечении и экстренной профилактике респираторных вирусных инфекций и гриппа
в соответствии с инструкцией к нему, где грипп и ОРВИ указаны в ме-
дицинских показаниях. Циклоферон индуцирует синтез раннего ИФН
1-го типа α, и 2-го γ. Он оказывает как прямое, так и опосредованное
действие на различные звенья иммунитета.
Иммуно- Воздействие Циклоферона на Т-клеточный иммунитет, выра-
модулирующий жающееся в нормализации субпопуляций Т-лимфоцитов, повышении
эффект Циклоферона активности естественных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов,
выражается в осуществляется индуцированным им эндогенным ИФН. Циклоферон
стимуляции стволовых стимулирует также и гуморальный иммунитет, что заключается в уве-
клеток костного мозга, личении концентрации высокоавидных антител. Кроме того, Циклофе-
активации макрофагов, рон способствует повышению чувствительности нейтрофилов к другим
их миграции в иммунокорректорам и экспрессии антигенов. Он является индуктором
ткани и завершении синтеза мРНК для ИФН-γ, интерлейкинов 2, 6, 1, т.е. препарат индуцирует
фагоцитоза. смешанный (Th1/Th2) тип иммунного ответа [2, 3].
Оценивали уровень заболеваемости, клиническую картину респи-
раторной вирусной инфекции на фоне лечения и эпидемиологической
эффективности препаратов. Статистическую обработку данных прово-
дили с использованием методов описательной статистики. Статистиче-
скую значимость различий средних величин определяли по критериям
Стьюдента, Вилкоксона. Эпидемиологическую эффективность оценива-
ли по Т.А. Семененко (1991 г.) с расчетом индекса эффективности и по-
казателя защищенности.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Выбор изучаемого препарата для применения с профилактической
и лечебной целями основан на результатах проведенного нами экспе-
риментального исследования. Циклоферон, являющийся индуктором
раннего ИФН 1-го и 2-го типа, обладает полифункциональной фарма-
кологической активностью. В последние годы широко используется
многоцелевая монотерапия, когда с помощью одного препарата до-
биваются нескольких фармакологических эффектов. Из наиболее пер-
спективных и эффективных в терапии гриппа и респираторных инфек-
ций необходимо выбрать препараты, стимулирующие продукцию ИФН,
активируя естественный и корригируя адаптивный иммунитет. К таким
лекарственным средствам относятся индукторы интерферонов, в част-
ности Циклоферон, к которому больные ОРВИ и гриппом чувствитель-
ны в 73% случаев [2].
Таблица 2
Эпидемическая обстановка по гриппу и другим ОРВИ в России в 2009 г. (по материалам
Российского конгресса по инфекционным болезням, 30 марта 2010 г.)
Автор Регион Заболеваемость
Грипп A (H1N1/09) – 35–66,7%; A (H3N2), A (H1N1) – 1%;
Московская
В.А. Шевцов (2010) грипп В – 0,5%; парагрипп – 0,5%; аденовирус – 7,2%;
область
РС-вирус – 1,3%
Саратовская РС-вирус – 43,1%; аденовирус – 18,3%; парагрипп – 31%;
В.Ф. Харитонова (2010)
область РС-вирус + парагрипп – 7,9%
М.Г. Романцов (2010)
Грипп A (H1N1)/09 – 14%; A (H3N2) – 4%; парагрипп – 11%;
(«Антибиотики и химиоте- Белгород
адено- и РС-вирус – по 4%
рапия», № 1–2)
62Инфекционные заболевания, вирусология
Смертность, %
80 75
70
60
50
40
40
30
30
20
20
10
0
Без лечения Тамифлю Ремантадин Циклоферон
Рис. 1. Летальность экспериментальных животных при вирусной пневмонии, вызванной вирусом
гриппа A (H1N1), на фоне применения противовирусных препаратов
В эксперименте показан защитный эффект Циклоферона в зависи-
мости от штамма вируса гриппа типа А. Эффект Циклоферона был ме-
нее выражен по сравнению с действием этиотропных лекарственных
препаратов (за исключением случаев с нечувствительными штаммами
вируса). Так, индекс защиты с использованием Циклоферона составил
41%, а среди животных, получавших Тамифлю, – 36,1%. Смертность жи-
вотных от гриппозной (вирусной) пневмонии (рис. 1), вызванной виру-
сом гриппа A/Swine/H1N1, без лечения в зависимости от дозы вируса
колебалась от 57% до 92% (в среднем 75%) при средней продолжитель-
ности жизни 8,4 (6,6–10,3) дня. Тамифлю снижал летальность животных
до 30%, обеспечивая продолжительность их жизни до 10,6 (9,4–12,2)
дня, что на 2,2 дня превышает среднюю продолжительность жизни жи-
вотных без лечения. Ремантадин минимизировал летальность до 20%,
а под влиянием Циклоферона смертность наблюдалась у 40% особей
при средней продолжительности жизни 10 (8,5–12,1) дней, что не усту-
пает эффекту Тамифлю. Результаты, полученные в эксперименте на жи-
вотных, нельзя полностью переносить на человеческую популяцию.
Во время эпидемии циркулирует не только вирус гриппа, но и другие
респираторные вирусы (аденовирус, вирус парагриппа, риновирус,
РС-вирус), на которые химиопрепараты не действуют. Следовательно,
применение Циклоферона при гриппе целесообразно и обоснованно, в
т.ч. при циркуляции штаммов, устойчивых к противогриппозным хими-
опрепаратам (Ремантадин, Тамифлю).
В 2 исследованиях, проведенных в период с 11.11.2009 по 11.01.2010
в Белгороде, показатель заболеваемости гриппом и ОРВИ колебался от
43,4 до 76,7 на 10 000 населения, превышая в 2 раза среднемноголетний
областной уровень. Циркулировал вирус гриппа A (H1N1)/09 и H3N2
(документировано по обращаемости) – соответственно 14% и 4% об-
следованных больных на фоне циркуляции вирусов парагриппа (11%),
адено- и РС-вируса (4%), что указывает на наличие смешанной респи-
«Рецепт» № 6 (80), 2011 63Циклоферон в лечении и экстренной профилактике респираторных вирусных инфекций и гриппа
Рис. 2. Соотношение интоксикационного и катарального синдромов у наблюдаемых больных
раторной инфекции (см. данные www.epidemiolog.ru). Проведены меро-
приятия по экстренной профилактике гриппа и ОРВИ в организованном
коллективе среди медицинского персонала Белгородской областной
инфекционной больницы и лечение заболевших военнослужащих по
призыву первых 6 мес. службы (150 человек).
Наблюдение за медицинским персоналом Белгородской инфекци-
онной больницы проводили в течение 8 нед. Циклоферон в таблетках
18.10.2011 15:11:32
получали 68 медицинских работников инфекционной больницы, из них
заболели 16 (23,5%). Основная симптоматика на 1-й неделе наблюдения
(заболели 10 человек) проявлялась синдромом интоксикации (в 43,8%
случаев): светобоязнь и слезотечение отмечены у 37,5% заболевших,
артралгический синдром был у 37,5%, катаральный синдром и явле-
ния астенизации обнаружены у 50,0% и 43,8% наблюдаемых. Дисфунк-
ция кишечника отмечена у 6,3% больных. На 2–6-й неделе наблюдения
у 6 заболевших в основном наблюдали катаральный синдром (у 22,9%)
и синдром астенизации (у 18,8%). Заболевание протекало в легкой
форме. У 76,5% наблюдаемых медицинских работников, постоянно на-
ходившихся в контакте с больными гриппом и ОРВИ и получавших с
профилактической целью таблетки Циклоферона в период эпидемии
2009–2010 гг., не отмечено проявлений гриппа и ОРВИ. В этот же времен-
ной период наблюдали 150 больных, принимавших на фоне стандартной
симптоматической терапии Циклоферон. В первые 2 дня заболевания
доминировал синдром интоксикации (рис. 2), а на 3-й день отмечен вы-
раженный катаральный синдром у 54% наблюдаемых больных. В день
обращения за медицинской помощью умеренно выраженный катараль-
ный синдром отмечен лишь у 5,0–28,1% больных. Усиление выражен-
ности катарального синдрома наблюдалось к 3-му дню наблюдения и
регистрировалось у половины пациентов. К концу 4-го дня наблюдения
64Инфекционные заболевания, вирусология
отмечен спад катарального синдрома, который регистрировался лишь
у 1/3 больных. Необходимо заметить, что в день поступления больных
выраженный симптом интоксикации отмечался с одинаковой частотой
(у 48,4%, 45,5% и 45% больных) во всех группах наблюдения. На 2-й и
3-й дни наблюдения интоксикация сохранялась у 24,2–45% больных.
Особенностью клинического течения заболевания стал второй пик тем-
пературной реакции, установленный у 31,8% больных. По клиническим
проявлениям поражения дыхательных путей носили характер смешан-
ной вирусной инфекции. Снижение температурной реакции отмечено
на 2-й день приема препарата, а ее нормализация зарегистрирована
на 4–5-й день наблюдения. Длительность катарального синдрома и
синдрома интоксикации не превышала 5 дней. Особенностью темпера-
турной реакции у больных явился ее второй пик (выше 38,5 °C), наблю-
даемый в 21 (31,8%) случае. Максимальное повышение температуры
тела отмечено на 3-й день наблюдения у 8 (12,1%) больных, а минималь-
ное количество пациентов со вторым пиком лихорадки составило 4,5%
и 3% уже на 5-й день наблюдения. Уже к вечеру 2-го дня нормальная
температура тела выявлена у 11 (55%) больных, а к 3-му и 4-му дням их
количество увеличилось на 6 (30%) и 3 (15%) человека соответственно.
Температура тела снизилась к концу 1-х суток от момента поступления у
14 (70%) пациентов, на 2-й и 3-й дни – соответственно у 5 (25%) и 1 (5%)
больных.
Ранее нами проведена оценка эффективности Циклоферона при
гриппе A (H1N1) и ОРВИ. Из 522 больных, получавших препарат при
среднетяжелой форме гриппа, диагноз верифицирован у 61%, в т.ч. при
гриппе A (H3N2) – в 7,5% случаев. У пациентов, получавших Циклофе-
рон, температурная реакция купировалась быстрее. Ее средняя про-
должительность колебалась от 1,8 до 3 дней, при симптоматической те-
рапии – 5 дней. Улучшение общего самочувствия и снижение температу-
ры у пациентов, получавших Циклоферон, отмечены со 2-го дня болез-
ни. Осложнения в виде пневмонии отмечены в 2,2% случаев у больных,
принимавших Циклоферон, и в 21,4% наблюдений (бронхит, пневмония,
ангина) у пациентов, получавших симптоматическую терапию.
С целью экстренной профилактики гриппа и ОРВИ сформирована
группа в количестве 3717 человек, из которых 2080 получали Циклофе-
рон, а 1637 находились на симптоматической терапии. Индекс эффек-
тивности составил 4,9 при показателе защиты 79,8%. Осложненные фор-
мы наблюдались у 1,5% заболевших, получавших Циклоферон, против Важные свойства
10,5% и 11,3% пациентов, не получавших препарат. Циклоферона в
Таким образом, Циклоферон целесообразно применять для экстрен- отношении быстрой
ной профилактики во время уже начавшегося подъема заболеваемости индукции ИФН
гриппом. При оценке эффективности Циклоферона при гриппе и ОРВИ (2 ч) позволяют
индекс эффективности составил 2,9 (колебания от 2,4 до 3,4), показатель рекомендовать его в
защиты – 62,8% (колебания от 58,5% до 67,1%) на фоне снижения забо- качестве препарата
леваемости более чем в 2,9 раза (материалы многоцентровых исследо- для лечения острой
ваний). При своевременно начатом лечении (1–2-й дни заболевания) фазы вирусной
Циклоферон обеспечивает минимизацию интоксикации и катаральных инфекции в самом
явлений. У больных при применении Циклоферона температурная ре- начале заболевания.
акция нормализуется на 4-й день приема препарата без назначения
антибактериальных средств.
«Рецепт» № 6 (80), 2011 65Циклоферон в лечении и экстренной профилактике респираторных вирусных инфекций и гриппа
При изучении клинической эффективности Циклоферона в лечении
неосложненного гриппа показано существенное снижение проявлений
интоксикационного синдрома, лихорадки и катарального синдрома.
Показана эффективность препарата для предупреждения развития ос-
ложнений.
В период эпидемического подъема заболеваемости целесообразно
назначать Циклоферон в организованных коллективах и семьях в каче-
стве средства экстренной профилактики ОРВИ и гриппа.
Resume
Medicinal products for the treatment and prevention of influenza and acute respiratory infec-
tion (ARI) are listed. Clinical symptoms of ARI in the period of enhanced morbidity during 2009-2010
are described. Different forms of control of viral infections are discussed. Clinical and epidemiologi-
cal efficacy of cyclopheron for the treatment of ARI and influenza in organized groups of population
is assessed.
Key words: acute respiratory infection, influenza, cyclopheron, treatment, emergency prophy-
laxis.
ЛИТЕРАТУРА
1. Киселев, О.И., Ершов, Ф.И., Быков, А.Т., Покровский, В.И. Пандемия гриппа 2009/2010: про-
тивовирусная терапия и тактика лечения. – СПб., 2010.
2. Ершов, Ф.И., Киселев, О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). – Москва:
Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2005.
3. Ершов, Ф.И., Романцов, М.Г. Лекарственные препараты, применяемые при вирусных забо-
леваниях. – Москва: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2007.
4. Грипп. Современные подходы к терапии: пособ. для врачей. Рекомендовано УМО по меди-
цинскому и фармацевтическому образованию вузов России. – Москва, 2007.
5. Григорян, С.С. Индукторы интерферона: итоги и перспективы. Интерферону – 50 лет. Мате-
риалы юбилейной конференции. – М., 2007. – С. 66–71.
6. Романцов, М.Г., Зарубаев, В.В., Коваленко, А.Л., Сологуб, Т.В. Грипп A/H1N1 – типичная эмер-
джентная инфекция, вопросы терапии и экстренной профилактики // Вестник СПбГМА
им. И.И. Мечникова. – 2009; 2: 168–172.
7. Сухинин, В.П., Зарубаев, В.В. Защитное действие Циклоферона при экспериментальной
гриппозной инфекции // Вопросы вирусологии. – 2000; 5: 26–30.
66Вы также можете почитать
