Гепарин тучных клеток - новые сведения о старом компоненте (обзор литературы) - Annals of the Russian academy ...
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
Вестник РАМН. — 2021. — Т. 76. — № 2. — С. 149–158. НАУЧНЫЙ ОБЗОР
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(2):149–158. REVIEW
М.В. Кондашевская
Научно-исследовательский институт морфологии человека,
Москва, Российская Федерация
Гепарин тучных клеток —
новые сведения о старом компоненте
(обзор литературы)
Тучные клетки (ТК) — это многофункциональная, диффузная, очень широко распространенная в организме животных и человека
популяция долгоживущих клеток, которые участвуют в большом разнообразии физиологических и патологических процессов. ТК —
практически единственный источник высокомолекулярного гепарина, получаемого для использования в медицинских целях. Структура
и многие свойства высокомолекулярного гепарина сходны с эндогенным гепарином ТК. В обзоре представлена новая информация о меха-
низмах влияния эндогенного гепарина на многие функции ТК, так как он играет определяющую регуляторную роль в отношении меди-
аторов гранул. Наиболее характерным для гепарина механизмом воздействия на многие биологически активные вещества является
комплексообразование, изменяющее свойства этих биологически активных веществ в соответствии с потребностями окружающей
среды. Приводятся гипотезы, объясняющие роль ТК как в физиологических, так и патологических процессах. Одна из гипотез — эли-
минация гепарина под влиянием внешних стимулов из матрикса гранул ТК, где он является системообразующим для остальных меди-
аторов компонентом, что обусловливает неконтролируемый выброс провоспалительных биологически активных веществ. Решением
проблемы может быть введение экзогенного гепарина. В клинической практике используют как высокомолекулярный гепарин, так 149
и низкомолекулярные формы гепарина, в основном при антикоагулянтной терапии. Пандемия, объявленная в 2020 г. в связи с широким
распространением заболевания, названного COVID-19, заставила оценить гепарин как полифункциональный препарат. Негативные
последствия современной пандемии явились причиной развития острого и посттравматического стрессового расстройства. В обзоре
представлены сведения экспериментальных работ, доказывающих возможность успешного лечения ПТСР малыми дозами высокомоле-
кулярного гепарина. Следовательно, гепарин можно рассматривать как перспективный полифункциональный препарат для эффектив-
ной фармакологической коррекции коморбидных заболеваний.
Ключевые слова: тучные клетки, гепарин, медиаторы, матрикс гранул, фармакологическая коррекция заболеваний
Для цитирования: Кондашевская М.В. Гепарин тучных клеток — новые сведения о старом компоненте (обзор литературы). Вестник
РАМН. 2021;76(2):149–158. doi: https://doi.org/10.15690/vramn1284
M.V. Kondashevskaya
Research Institute of Human Morphology, Moscow, Russian Federation
Mast Cells Heparin — New Information on the Old Component
(Review)
Mast cells (MC) are widely distributed throughout the body of animals and humans, mainly in barrier tissues. This review provides new infor-
mation on the hematopoietic origin of MCs from early erythromyeloid progenitors (EMPs), late EMPs, and definitive hematopoietic stem cells.
As well as information on the maturation of MSs and heparin synthesis already in the embryonic period. Many physiological functions of MCs
are determined by the properties of heparin, which forms the basis of the matrix of granules, since the heparin molecule is a strong polyanion,
capable to forming complexes with many biologically active substances and regulating their properties. In a new hypothesis about the participa-
tion of MCs in pathological processes, it is assumed that this is due to the depletion of the heparin pool. In such cases, injections of exogenous
heparin can help replenish MCs heparin stores. As a result of the restoration of the physiological functions of MCs and the action of exogenous
heparin, the pathological process will be converted into an adaptive one. In clinical practice, unfractionated heparin (UFH) obtained from
natural sources and low molecular weight heparin (LMWH) obtained by the biochemical route are used. Most often, UFH and LMWH are
used in the clinic only as anticoagulants. The worldwide spread of a disease named COVID-19 in 2020 showed that UFH and LMWH are
multifunctional drugs that have saved many people. The pandemic caused by COVID-19 has been an unprecedented social and health emer-
gency worldwide. Depression, anxiety and post-traumatic stress disorder (PTSD) have been reported in populations of many countries. This
review provides new information on experimental studies on the successful treatment of pathology with low doses of UFH in modeling PTSD in
animals. Consequently, heparin can be considered as a promising multifunctional drug for effective pharmacological correction of comorbid
diseases under the influence of extreme factors.
Keywords: mast cells, heparin, mediators, matrix of granules, pharmacological correction of diseases
For citation: Kondashevskaya MV. Mast Cells Heparin — New Information on the Old Component (Review). Annals of the Russian Academy
of Medical Sciences. 2021;76(2):149–158. doi: https://doi.org/10.15690/vramn1284
DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1284 The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
НАУЧНЫЙ ОБЗОР Вестник РАМН. — 2021. — Т. 76. — № 2. — С. 149–158.
REVIEW Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(2):149–158.
Введение Фармакологические коммерческие препараты высо-
комолекулярного гепарина для клинического применения
Тучные клетки (ТК, мастоциты, лаброциты) — много- получают из биологического сырья — либо из слизистой
функциональная, диффузная, очень широко распростра- оболочки кишечника свиней, либо из легких крупного
ненная в организме животных и человека популяция рогатого скота — в связи с тем, что химический синтез
долгоживущих клеток, которая выполняет многие гомео- гликозаминоглаканов очень сложен. Ткани животных
статические функции. Благодаря большому разнообра- гомогенезируют, добавляют катионные детергенты, кото-
зию своих рецепторов ТК селективно реагируют на раз- рые образуют с полианионом–гепарином нерастворимые
личные типы раздражителей окружающей микросреды в воде соли. Соли эти растворяют в растворах неорганиче-
и всего организма в целом, включая микробные, нервные, ских солей, например хлористого натрия, при определен-
иммунные, гормональные, метаболические, химические, ных значениях рН. Клиническое применение гепарина
а также экологические [1]. Наличие на поверхности ТК стало возможным после 1930 г., когда были получены его
высокоаффинных рецепторов к IgE (FcεRI), IgG (FcγRI) натриевые соли. Молекулярная масса коммерческих вы-
и рецепторов для компонентов комплемента C3b и С3d, сокомолекулярных гепаринов, используемых в качестве
а также взаимодействие с несколькими различными ти- лекарственных препаратов, составляет 12 000–19 000 Д.
пами клеток иммунологического и неиммунологического Коммерческие препараты гепаринов стандартизируют
происхождения позволяют рассматривать ТК как цен- с помощью биоанализа, основанного на ингибировании
тральные элементы врожденного иммунитета и модулято- фактора коагуляции Ха. Высокомолекулярный гепарин
ры адаптивного иммунного ответа. В этом плане функции плохо всасывается через слизистую оболочку желудоч-
ТК точнее всего охарактеризовать как связующее звено но-кишечного тракта, поэтому его вводят внутривенно,
врожденного и адаптивного иммунитета [1, 2]. подкожно, ингаляционно и др. Высокомолекулярный
ТК участвуют в широком разнообразии физиоло- гепарин используется для лечения венозного тромбоза,
гических и патологических процессов. Во всех случаях тромбоэмболии легочной артерии и других заболева-
реакция ТК сопровождается высвобождением разнооб- ний из-за его быстрого начала действия, тогда как пер-
разных биологически активных соединений, известных оральные антикоагулянты (такие как варфарин) обладают
150 как медиаторы, тем самым реализуя противовирусную, медленным началом действия. До настоящего времени
противомикробную, противопаразитарную, иммунную, высокомолекулярный гепарин является наиболее часто
метаболическую и другие функции [1, 3]. Защитные свой- употребляемым антикоагулянтом при терапии острых
ства ТК во многом связаны с уникальными свойствами тромбозов для лечения пациентов от момента рождения
гепарина — гликозаминогликана, присущего только ТК, до преклонного возраста [7, 11, 12]. Чаще всего высо-
который характеризуется сильно выраженной способно- комолекулярный гепарин применяют в очень высоких
стью образовывать комплексные соединения со многими дозах, длительное время (от 4 до 20 дней и более). На-
биологически активными веществами, в том числе с ток- пример, для лечения тромботических осложнений у детей
сическими агентами, обезвреживая их. В биологическом малой дозой считается доза менее 100 ЕД/кг, а высокой —
контексте действие гепарина тесно связано с защитными более 100 ЕД/кг [12]. У некоторых пациентов (5–15%)
реакциями при повреждении тканей и проникновении высокомолекулярный гепарин может индуцировать об-
экзогенных патогенных возбудителей [4–6]. ТК считают- разование антител, которые способны вызвать жизне-
ся основным, если не единственным источником гепари- угрожающий синдром, известный как гепарин-индуци-
на в организме животных и человека [7, 8]. В гранулах ТК рованная тромбоцитопения. Гепарин-индуцированная
большинства живых существ гепарин составляет основу тромбоцитопения — это атипичная реакция иммунного
гелевого матрикса, где он существует в связи с протео- ответа, характеризующаяся образованием иммуногенных
гликаном — серглицином. Главная роль гепаринового комплексов гепарина и антитромбоцитарного фактора 4,
матрикса заключается в обеспечении оптимального рас- которые могут связываться с бактериями. Последнее
положения, хранения и регуляции экспорта синтезиру- является доказательством того, что образование данных
емых ТК медиаторов. Среди медиаторов, характерных комплексов является древним механизмом защиты хозя-
только для ТК, можно отметить протеазы — триптазу, хи- ина [13]. Как правило, гепарин-индуцированная тромбо-
мазу и карбоксипептидазу A3, а также другие медиаторы цитопения возникает вследствие введения больших доз
и биологически активные вещества. Гепарин проявляет высокомолекулярного гепарина и значительной длитель-
в отношении них регуляторные свойства [8, 9]. На транс- ности гепаринизации. В настоящее время появляется все
генных животных с дефицитом фермента биосинтеза больше данных, полученных на людях и животных, свиде-
гепарина N-деацетилазы/N-сульфотрансферазы 2 по- тельствующих о том, что высокомолекулярный гепарин,
казано, что это приводит к генерации дефектных ТК, используемый в малых и очень малых дозах, достаточно
отличительной чертой которых было очень малое коли- безопасен, очень эффективен и незаменим, особенно
чество секреторных гранул и отсутствие в них гепарина, при черепно-мозговых травмах, инсультах и аневризмах
гистамина и протеаз [10]. В экспериментах с использо- [14–16].
ванием гепариназы — фермента, деполимеризующего В связи с тем, что аутоиммунное явление — гепа-
гепарин, выявлен неконтролируемый экспорт медиато- рин-индуцированная тромбоцитопения может приводить
ров в межклеточную среду [7]. Эти данные указывают как к истощению тромбоцитов, так и к парадоксальному
на то, что гепарин является основным системообразую- протромботическому состоянию со значительным риском
щим компонентом гелевого матрикса гранул ТК. Многие развития артериальных и венозных тромбоэмболических
исследователи относят гепарин ТК к группе биологи- осложнений, с помощью ферментативного расщепления
чески активных веществ широкого спектра действия [7, и химического синтеза были разработаны способы полу-
8]. Из активированных ТК гепарин выделяется в виде чения низкомолекулярных разновидностей гепарина [16].
высокомолекулярного соединения (75 000–100 000 Д), Кумулятивные эффекты низкомолекулярных гепаринов
но вскоре подвергается модификации — расщепляется различаются, и каждый продукт имеет свой профиль,
на гликозаминогликановые цепи от 5000 до 30 000 Д [3, 7]. поэтому сведения, полученные при изучении свойств од-
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
Вестник РАМН. — 2021. — Т. 76. — № 2. — С. 149–158. НАУЧНЫЙ ОБЗОР
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(2):149–158. REVIEW
ного низкомолекулярного гепарина, нельзя экстраполи- но подтверждалась путем выявления у взрослых особей
ровать на другие. Преимуществами низкомолекулярных предшественников ТК из костного мозга [19, 20]. Следует
гепаринов являются: более выраженная направленность заметить, что в последние два десятилетия определено,
анти-Ха-эффекта, бóльшая биодоступность, по ряду све- что, несмотря на общность названия, гематопоэтиче-
дений — меньшее число осложнений. Тем не менее риск ские стволовые клетки, также как и их предшественники
развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (гемангиобластные и преганглиобластные клетки), со-
не исключен также и в случае терапевтического примене- ставляют сложную гетерогенную смесь различных суб-
ния низкомолекулярного гепарина [16]. популяций разной степени зрелости, обладающих специ-
На сегодняшний день достаточно много известно фическими характеристиками: поверхностных кластеров
о ТК, их роли в широко распространенных аллергических дифференцировки, времени жизни, кратко- и долго-
реакциях и других воспалительных заболеваниях. Не- срочной регенеративной активностью, профилями экс-
мало исследований посвящено разработке профилакти- прессии генов и эпигенетических программ дальнейшей
ческих и лечебных средств, направленных на снижение дифференцировки. Гематопоэтические стволовые клетки
численности ТК и предотвращение секреции провос- обнаруживаются в костном мозге у детей и взрослых.
палительных медиаторов. Однако становится все более Потенциал гематопоэтических стволовых клеток и кле-
очевидным, что такие применяемые лечебные средства, ток-предшественников может регулироваться экзо- и эн-
как глюкокортикоиды, антигистамины и стабилизаторы догенными факторами. Клональный состав популяции
мембран, обладают серьезными побочными эффектами, гематопоэтических стволовых клеток изменяется с воз-
особенно выраженными при длительном применении. растом — поликлональный гемопоэз постепенно стано-
В экспериментальных работах показано, что высоко- вится олигоклональным [21, 22]. Считается, что гемато-
молекулярный гепарин, используемый в очень малых поэтические стволовые клетки через последовательное
дозах, обладает значительным противовоспалительным прохождение стадий мультипотентного предшественника
действием, проявляет антистрессорные, седативные, ан- (MPP), общего миелоидного предшественника и грануло-
тиноцицептивные и другие позитивные эффекты, далеко цитарно-макрофагального предшественника превраща-
выходящие за рамки своих традиционно известных анти- ются либо в коммитированный предшественник ТК, либо
коагулянтных свойств [8, 17, 18]. через стадию FcεRI + гранулоцитарно-макрофагальный 151
За последние 20 лет не наблюдается значительного предшественник, либо через формирование бипотентно-
прогресса в изучении роли гепарина в адаптивных ре- го предшественника ТК и базофилов превращаются либо
акциях, редко встречаются работы, раскрывающие ме- в ТК, либо в базофилы [23–25].
ханизмы действия этого гликозаминогликана в системе Совсем недавно в работах, основанных на приме-
медиаторов ТК и на уровне организма. Цель данного нении современных технологий, Z. Li et al. (2018) по-
обзора — привлечь внимание исследователей к роли казано, что предшественники ТК плода человека проис-
гепарина в ТК, подчеркнуть влияние гепарина на сиг- ходят от всех трех волн эмбрионального кроветворения
нальные внутри- и внеклеточные каскады в связи с тем, (рис. 1) [23].
что наиболее полная характеристика этих процессов Все стволовые клетки основных эмбриональных пе-
важна как для понимания патогенеза различных заболе- риодов (гематопоэтических стволовых клеток) проходят
ваний с участием ТК, так и для расширения применения через промежуточную стадию коммитированных пред-
гепарина в качестве профилактического и лечебного шественников ТК, которая достаточно специфично мо-
средства. жет быть определена по экспрессии ими интегрина β7.
Коммитированные предшественники ТК, происходящие
из стволовых клеток раннего эмбриогенеза — эритро-
Происхождение тучных клеток, миелоидных предшественников, развиваются первыми
распределение в организме и заселяют большинство тканей (см. рис. 1). С возрас-
том происходит увеличение экспрессии T1/ST2 (стиму-
В истории исследования ТК гораздо больше работ по- лирующий фактор роста, экспрессирующийся геном 2,
священо роли ТК в патологических процессах, имеющих также известный как Т1), что связано с генерацией гра-
в своей основе чрезмерную активацию ТК и проявление нул в этих коммитированных предшественниках ТК,
воспалительного компонента, чем их участию в физиоло- при этом экспрессия интегрина β7 снижается (см. рис. 1)
гических процессах. Однако в настоящее время при таких [23]. Впоследствии эти клетки замещаются производны-
заболеваниях, как аллергические, аутоиммунные, нейро- ми коммитированных предшественников ТК позднего
дегенеративные, сердечно-сосудистые и онкологические, эмбриогенеза, они колонизируют периферические эм-
исследователи часто обнаруживают у ТК защитные функ- бриональные ткани, где завершают свое окончательное
ции. Такая противоречивая двойственность эффектов созревание, о чем свидетельствует появление метахро-
ТК во многих процессах позволила выдвинуть гипотезу матического окрашивания при использовании толуиди-
о возможном существовании нескольких разных феноти- нового синего или хлорацетат-эстеразы. Метахромазия,
пов ТК. Для понимания состава популяции ТК в тканях т.е. способность окрашивать элементы клеток и тканей
и, следовательно, их биологических функций во взрослом в иной цвет, чем раствор красителя, является специфи-
организме решающее значение имеет выяснение проис- ческим свойством связывании полианионной молекулы
хождения, пути развития, дифференцировки, появления гепарина с катионными красителями (рис. 2) и дока-
медиаторов ТК и, конечно, гепарина в эмбриональном зывает, что этот гликозаминогликан начинает синтези-
периоде. роваться в ТК уже в позднем эмбриогенезе. Z. Li et al.
Бóльшая часть исследователей придерживается доста- установили, что большее число таких ТК прежде всего
точно весомо доказанной модели дифференцировки ТК, появляется в периферических тканях, например в коже,
согласно которой коммитированный предшественник тогда как в брюшине их гораздо меньше. Эти наблюдения
ТК (MCр) формируется в красном костном мозге из ге- свидетельствуют о том, что гетерогенность ТК обнару-
мопоэтических стволовых клеток. Эта модель постоян- живается уже в эмбриогенезе. ТК, происходящие из трех
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
НАУЧНЫЙ ОБЗОР Вестник РАМН. — 2021. — Т. 76. — № 2. — С. 149–158.
REVIEW Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(2):149–158.
ТК, происходящие от производных коммитированных
МСр Интегрин β7 T1/ST2 FεcRI предшественников ТК позднего эмбриогенеза, сохра-
няются в большинстве соединительных тканей во время
1 Кожа позднего эмбриогенеза и ранней взрослой жизни. Таким
HSC образом, эти ТК являются ведущей, долгоживущей по-
пуляцией пула соединительной ткани взрослых особей.
Тогда как ТК, происходящие из костномозговых ис-
Селезенка, желудок, точников — гематопоэтических стволовых клеток плода,
плевральная выстилка, которые до рождения локализуются преимущественно
легкие в слизистой оболочке, являются недолговечными клет-
ками и способны постоянно обновляться из костномоз-
говых предшественников. ТК, развившиеся из стволо-
2 вых клеток раннего эмбрионального периода, исчезают
HSC из большинства тканей, оставаясь до зрелого возраста
лишь в жировой ткани, головном мозге и плевральной
полости. Вероятно, в указанных тканях отсутствуют фак-
Жировая ткань, торы окружающей среды, к которым эти клетки чувстви-
язык, трахея, сердце, тельны [23].
перитонеальная полость Таким образом, разделение на ТК слизистых оболочек
и ТК соединительной ткани происходит еще в эмбрио-
3 нальном периоде и сохраняется во взрослом состоя-
HSC нии. Вполне вероятно, что эта классификация является
упрощением истинной ситуации [1, 3, 26]. В организме
взрослых особей ТК соединительной ткани располагают-
Селезенка, желудок,
ся вокруг венул и нервных окончаний в соединительной
152 плевральная выстилка, ткани большинства органов (кожа, язык, трахея, пище-
легкие у эмбрионов вод, плевральная полость) (см. рис. 2), тогда как ТК сли-
и у взрослых зистых оболочек располагаются в собственной пластинке
кишечника и дыхательных путей. В организме взрослых
Рис. 1. Схема происхождения тучных клеток по Z. Li et al. (2018): млекопитающих общая масса ТК составляет около 2%
1–3 — HSC — стволовые клетки основных эмбриональных от массы тела. ТК встречаются практически во всех
периодов: 1 — эритро-миелоидные, 2 — печеночные, 3 — костно- органах и тканях (кроме хрящевой и костной), однако
мозговые; МСр — коммитированные предшественники тучных распределяются по органам неравномерно, например,
клеток; интегрин β7, T1/ST2 и FεcRI — маркеры тучных клеток в норме в селезенке и кишечнике их заметно больше, чем
соответствующих эмбриональных периодов в легких. При заболеваниях наблюдается значительное
увеличение численности ТК [7, 8].
разных источников, имеют различные тканевые предпо- Форма ТК варьирует в зависимости от органа, в кото-
чтения, формируют неоднородность и нюансы функций ром данные клетки локализованы. ТК слизистых оболо-
тканевых резидентных ТК у взрослых особей. Незадолго чек характеризуются преимущественно округлой формой
до рождения плода ТК обладают высоким пролифератив- и центрально расположенным ядром, тогда как ТК со-
ным потенциалом, который значительно снижается сразу единительных тканей, как правило, овальные (см. рис. 2)
после рождения [23]. или вытянутые, в дерме эти клетки могут быть ните-
видными, веретеновидными или звездчатыми, а ядро
у них может быть смещено от центра. Размеры ТК также
широко варьируют — от 6 до 24 мкм в диаметре. Ядро ТК
относительно крупное (4–7 мкм в диаметре), несегмен-
тированное, с умеренным содержанием гетерохроматина,
содержит чаще всего 1–2 ядрышка. В цитоплазме ТК
присутствуют все органеллы, характерные для эукарио-
тических клеток, а также особые структуры — липидные
тельца, которые служат местом хранения арахидоновой
кислоты. Для ТК типично наличие многочисленных гра-
нул (см. рис. 2), окруженных однослойной мембраной
и занимающих около 55% объема клетки. Для гранул ТК
характерно разнообразие размеров и набора содержащих-
ся в них медиаторов. Основные различия популяций ТК
заключаются в содержании нейтральных протеаз в их гра-
нулах. ТК соединительной ткани характеризуются при-
сутствием триптазы и отсутствием химазы, тогда как ТК
слизистых оболочек содержат как химазу, так и триптазу
Тучные клетки
[27]. Следует отметить, что у животных разных линий
в аналогичных тканях наблюдается значительное варьи-
Рис. 2. Метахроматическое окрашивание тучных клеток в соеди- рование по содержанию в гранулах ТК указанных ней-
нительной ткани, окружающей кровеносные сосуды печени тральных протеаз [28]. У людей с такими заболеваниями,
половозрелого самца крысы Wistar (норма). Окраска толуидино- как бронхиальная астма, в эпителии дыхательных путей
вым синим рН 2. ×680 и в пищеводе пациентов с эозинофильным эзофагитом
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Вестник РАМН. — 2021. — Т. 76. — № 2. — С. 149–158. НАУЧНЫЙ ОБЗОР
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(2):149–158. REVIEW
был обнаружен еще один фенотип ТК, экспрессирующий мер) — линейный полисахарид с характерными повторя-
триптазу и карбоксипептидазу А3, но не химазу [29]. Та- ющимися дисахаридными субъединицами, состоящими
ким образом, очевидно, что при альтерации и различных из α-L-идуроновой кислоты, сульфатированной по 2 угле-
заболеваниях гетерогенность ТК по содержанию ней- роду (IdoA2S), и N-сульфатированного α-D- глюкоза-
тральных протеаз выражена еще более значительно. мина, который дополнительно сульфатирован по 6 по-
ложению (GlcNS6S). Степень сульфатирования гепарина
намного выше, чем остальных членов семейства глико-
Гепарин — системообразующий компонент заминогликанов, что делает гепарин самой заряженной
матрикса гранул тучных клеток из всех известных биомолекул [5, 25]. Цепи гепарина
ковалентно присоединены к остатку серина корового
Главной морфологической особенностью ТК является белка с помощью тетрасахаридного фрагмента, состоя-
наличие в цитоплазме большого количества базофильных щего из ксилозы, двух остатков галактозы и остатка глю-
гранул (см. рис. 2), заключающих в себе огромное разно- куроновой кислоты [8, 32]. Субстратами для биосинтеза
образие биологически активных веществ — медиаторов. гепарина являются глюкоза и неорганический сульфат.
В образовании медиаторов принимают участие рибосомы Биосинтез гепарина осуществляется вне матрикса, любые
и канальцы эндоплазматической сети. Сформировав- дефекты системы ферментов биосинтеза могут приводить
шиеся медиаторы с помощью везикулярного транспорта к нарушениям структуры матрикса. Ферменты биосинте-
доставляются в комплекс Гольджи, в котором осущест- за гепарина локализованы в аппарате Гольджи и собраны
вляются их сортировка, модификация и оформление в единый белковый комплекс, называемый ГАГасомой.
в секреторные гранулы. Вновь сформированные грану- Метаболизм гепарина зависит также от фермента, расще-
лы, покинув комплекс Гольджи, подвергаются процессу пляющего его молекулу, — от гепариназы [7, 10, 32, 33].
конденсации их содержимого. Для гранул ТК характерно Главная роль гелевого матрикса заключается в обе-
поддержание кислого рН 5,5 ± 0,5 [25, 30, 31]. Гранулы спечении оптимального расположения, хранения и регу-
функционально и фенотипически неоднородны в раз- ляции экспорта синтезированных продуктов. Поскольку
личных популяциях ТК и даже в одной клетке. Медиато- гепарин является основным элементом матрикса, ло-
ры ТК подразделяют на две группы: преформированные кализующего все медиаторы, логично предположить, 153
(предварительно сформированные) и синтезируемые de что он появляется в гранулах ТК одним из первых компо-
novo. В гранулах ТК всегда содержатся и постоянно об- нентов еще в эмбриональном периоде. По крайней мере,
новляются такие преформированные медиаторы, как: в работах Z. Li et al. установлено наличие в ТК плода че-
биогенные амины — гистамин и серотонин; протеоглика- ловека метахроматического окрашивания, характерного
ны — серглицин и др.; гликозаминогликаны — гепарин, для гепарина [23]. Соединение медиаторов ТК с гелевым
гепарансульфат, хондроитинсульфат А и С; гликопроте- матриксом дает огромное термодинамическое преиму-
ины — белки, содействующие синтезу, укомплектовке щество — способность хранить большие концентрации
и секреции медиаторов, в частности секретогранин ΙΙΙ; биологически активных веществ в очень небольшом про-
синаптотагмины (Syt) — белки, связывающие кальций, странстве в течение длительного времени. Теоретически
участвующие в обмене мембранными компонентами, для такой большой концентрации высокозаряженных
которые представлены изотипами Syt ΙΙ, ΙΙΙ, V, ΙX. Ком- медиаторов в замкнутом пространстве, отграниченном
понентами гранул являются некоторые ферменты, на- мембраной, потребовались бы значительные энергозатра-
пример β-гексозаминидаза, протеазы (химаза, триптаза ты на осмотические процессы, что создало бы термоди-
и др.), пероксидаза, дегидрогеназа, РНКаза, гистидин- намический дефицит. После активации ТК полимерная
карбоксилаза и др. [ 25]. гелевая фаза матрикса претерпевает изменение — она на-
К другой группе относятся биологически активные бухает, способствуя высвобождению медиаторов секрето-
вещества, синтезируемые de novo при стимуляции ТК, — ма. Этот эффективный процесс сохраняется среди живых
это эйкозаноиды, цитокины (про- и противовоспали- организмов как эволюционно консервативное решение
тельные), хемокины, пептидные ростовые факторы, ак- уже много тысяч лет [25, 26].
тивные формы кислорода и др. Некоторые медиаторы
(такие как TNFα) относятся как к преформированным,
так и к синтезируемым de novo категориям медиаторам. Активация тучных клеток
Как полагают, в отличие от предварительно образованных
медиаторов высвобождение синтезированных de novo ме- Мембранный фенотип ТК взрослых организмов ха-
диаторов регулируется на уровне транскрипции [25]. рактеризуется FcεRI + CD13 + CD29 + CD45 + CD117 +
Состав и распределение медиаторов секретома ТК + СD123 +, т.е. эти поверхностные маркеры и рецепторы
подвержены регионарным, видовым и индивидуальным клеток обнаруживаются всегда. Наличие на поверхно-
колебаниям, однако всегда обязательными компонента- сти ТК высокоаффинных рецепторов к IgE (FcεRI), IgG
ми их гранул являются гепарин, гистамин, нейтральные (FcγRI) и рецепторов для компонентов комплемента C3b
протеазы и ряд цитокинов. Наличие гепарина в гранулах и С3d (мукозные ТК лишены CR1) свидетельствует об их
характерно только для ТК, тогда как в других клетках со- участии в реакциях врожденного иммунитета (рис. 3) [26,
держатся прочие гликозаминогликаны [1, 26, 31]. 27]. Однако FcεRI-сигналинг может запускаться и в от-
Системообразующим компонентом всех медиаторов сутствие антигена.
в гранулах ТК является гелевый матрикс, бóльшая часть Для ТК характерны также поверхностные маркеры:
которого образована цепями гепарина (90–95%), соеди- CD117 (с-Kit) — рецептор для растворимого фактора
ненными с белково-углеводными молекулами корового роста стволовых клеток (SCF) и CD123 — рецептор
(core — сердцевина, стержень) белка серглицина (5–10%) для IL-3 (см. рис. 3). Оба этих рецептора имеют реша-
[9, 23]. ющее значение для дифференцировки и созревания ТК
Молекула гепарина ТК представляет собой [32]. Благодаря наличию на клеточной мембране, помимо
высокомолекулярное соединение (природный поли- молекул МНС I, МНС II, костимулирующих молекул
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/НАУЧНЫЙ ОБЗОР Вестник РАМН. — 2021. — Т. 76. — № 2. — С. 149–158.
REVIEW Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(2):149–158.
IgE независимая активация IgE зависимая активация
АФК Прямая активация Антиген
SCF
Патоген
Кальциевые IgE
c-Kit
каналы TLR FcεRI
Са2+
C5a Ядро
CD88 тучной клетки
Са2+ FcγR IgG
Опиоид Гольджи
OR
MNC
TCR
ЭПР
RAFR
HR
RAF Т-клетки
154
Кортикостероид
Дегрануляция
Рис. 3. Пути активации тучных клеток: АФК — активные формы кислорода; ЭПР — эндоплазматический ретикулум; Са2+ — ионы
кальция; c-Kit — рецепторы для растворимого фактора роста стволовых клеток (stem cell factor) SCF; TLR — толл-подобные рецепторы
(toll-like receptor), распознают структуры клеточных стенок патогенных бактерий Patogen; CD88 — рецепторы для компонентов ком-
племента C5a; OR — опиоидные рецепторы; PAFR — рецепторы к фактору активации тромбоцитов PAF; HR — рецепторы к гормонам,
кортикостероидам; MNC — основной фактор гистосовместимости; TCR — Т-клеточные рецепторы Т-клеток; FcγR — рецепторы
к IgG; FcεRI — высокоаффинные рецепторы к IgE
CD86, ТК способны презентировать антигены, особенно женные на поверхности ТК, распознают патоген-ассо-
при индукции дифференцировки Th2-клеток [24, 27]. циированные молекулярные структуры повреждающих
Кроме того, на поверхности ТК присутствует множество факторов (PAMPs) (см. рис. 3). Взаимодействие PRRs
других рецепторов, играющих важную роль в их актива- и PAMPs обеспечивает активацию ТК и высвобождение
ции: сопряженные с G-белком, цитокинами, сфингозин- селективных медиаторов [1, 32].
1-фосфатом (S1P). Неиммунные пути активации ТК запускаются такими
Выделение из ТК биологически активных веществ стимулами, как нейропептиды (пептидная субстанция
в окружающую среду может запускаться как иммунным, Р и др.), цитокины, факторы роста, токсины, основные
так и неиммунным путем (см. рис. 3). Иммунный запуск факторы комплемента, иммунные комплексы, некоторые
начинается с агрегации специфических поверхностных лекарственные средства и пищевые продукты, токсины,
рецепторов FcεRI (высокоаффинного мультимерного активные формы кислорода, а также физические стиму-
иммунного рецептора), происходящий в результате их лы. Показано, что рецепторы многочисленных лигандов,
связывания с несколькими комплексами антиген–IgE, включая аденозин, C3A, иммунные комплексы, хемоки-
что сближает мембранные рецепторы. При этом передача ны, цитокины, PAMPs, сфингозин-1-фосфат (S1P) и SCF
сигнала через γ-цепи рецептора приводит к увеличению (фактор роста стволовых клеток), участвуют в актива-
в цитозоле концентрации ионов кальция (Са2+). Са2+ ции ТК. Эти рецепторы способны потенцировать FсεRI-
инициирует все виды экспорта медиаторов, а также син- опосредованную активацию или стимулировать высво-
тез новых биологически активных элементов секретома. бождение медиаторов независимым от FсεRI способом
Следствием этого является инициация каскада сигналов, [1, 27, 32]. В частности, на поверхности ТК присутствуют
вызывающих метаболическую активацию ТК, которая низкоаффинные рецепторы IgG FcyRIII и FcyRIIB. По-
завершается выделением, а также генерацией и секре- следний — почти единственный рецептор, оказывающий
цией вновь образуемых преформированных медиаторов. ингибиторное действие. К ингибирующим рецепторам
Экспрессия большого количества рецепторов FcεRI уве- и биологически активным веществам проявляется по-
личивает содержание гистамина и его выброс [1, 27]. вышенное внимание исследователей, поскольку они яв-
При действии флогогенного и/или патогенного факто- ляются потенциальными терапевтическими мишенями
ра рецепторы класса рецепторов распознавания образов при заболеваниях, включающих чрезмерную активацию
(PRRs), таких как толл-подобные рецепторы (TLRs), ТК. Следует отметить, что ингибиторами выделения ме-
NOD-подобные рецепторы (NLRs) и цитоплазматиче- диаторов могут быть гепарин, хондроитин, IL-10, оксид
ские рецепторы, подобные продукту гена-1 (RIG-1), азота, трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и т.д.
индуцируемому ретиноевой кислотой (RLRs), располо- [33–35].
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Вестник РАМН. — 2021. — Т. 76. — № 2. — С. 149–158. НАУЧНЫЙ ОБЗОР
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(2):149–158. REVIEW
Механизмы дегрануляции/экзоцитоза
Процесс экспортирования медиаторов при активации Н+ Цитозоль
ТК разные исследователи называют по-разному: одни
называют его регулируемым экзоцитозом [36, 37], другие
различают дегрануляцию, экзоцитоз и молекулярный
способ [37]. Тем не менее все ученые сходятся во мнении, Са2+
что существует множество форм секретирования медиа-
торов во внешнюю среду, которые могут реализовываться
как по отдельности, так и одновременно в одной и той Н+
InsP3-R
же ТК [37, 38]. Понимание регуляции экзоцитоза в ТК
осложняется наличием во всех тканях млекопитающих Са2+
гранул различных субпопуляций, тогда как ТК с полно-
стью однородными гранулами встречаются значительно
реже. При активации ТК индуцируются гомо- и гетеро- Гепариновый
типический процессы слияния мембран, которые зависят матрикс
от специфического взаимодействия комплекса белков,
входящих в состав мембран, механизма, сохраняющегося
в эволюции от дрожжей до человека. В процессах вези- К+
кулярного транспорта участвуют ионы кальция (Са+2)
Са2+ Н+
и комплекс семейств интегральных мембранных бел- К+
ков: SNARE (soluble NSF attachment protein SNARE —
SNAP receptor SNX — Sorting nexins), Munc (аббревиатура
от «нескоординированных-18» млекопитающих), NSF
(N-этилмалеимид-чувствительный фактор) и VAMP (ves-
icle-associated membrane protein) [32]. Ранее уже было ука- Н+-АТЗаза 155
зано, что большую роль в процессах дегрануляции/экзо- Транспортер Са2+
цитоза, гранулолизиса и синтеза новых медиаторов в ТК
играют ионы кальция. Определено, что при активации ТК
Ca2+ начинают входить в клетку через кальциевые кана- Рис. 4 . Схема динамики H+, К+ и Ca2+ в матриксе секреторных
лы плазматической мембраны, важными источниками гранул тучных клеток: InsP3-R — рецептор инозитол-1,4,5-
и резервуарами Ca2+ являются эндоплазматическая сеть, трифосфата
муциновые гранулы и липидные тельца [32, 34]. Исполь-
зуя флюоресцентные методы и цифровую сканирующую ми, способствующими экспорту, импорту и вытесне-
технику, на изолированных ТК и гранулах линейных нию катионов из матрикса гранул [7, 9]. Таким обра-
мышей (CB/J и Bgj/Bgj), I. Questrada et al. (2003) устано- зом, матрикс гранул, основным компонентом которого
вили, что наиболее важным источником Ca2+ и других является полианионная молекула гепарина, функци-
катионов является полианионная, гепариновая, гелевая онирует как H+/ K+- и Ca2+/K+-ионообменная сеть
матриксная сеть гранул. Этим исследователям удалось (см. рис. 4). Кроме того, матрикс гранул ТК работает
показать, что гепариновый матрикс способен функ- как гистамин/ K+-обменник. Необходимо подчеркнуть,
ционировать как эффективные ионообменные смолы, что колебательные процессы, происходящие в гранулах,
контролируя оборот связанных/свободных катионов, не являются АТФ-опосредованными. Колебания дости-
таких как Ca2+, K+ и H+, необходимых для процессов гают строго ограниченных доменов, так как буферные
дегрануляции/экзоцитоза, гранулолизиса и синтеза ме- свойства цитозоля обеспечивают ограничение колеба-
диаторов (рис. 4) [9]. ний во времени и пространстве, предотвращая нежела-
Стимуляция ТК прежде всего обусловливает продук- тельные перекрестные помехи от других рецепторных
цию инозитол-1,4,5-трифосфата (InsP3), являющегося белков, не участвующих в слиянии мембран. Кратко-
одновременно регулятором Са2+-каналов и важнейшим временные локальные всплески Ca2+ обеспечивают эко-
вторичным мессенджером. Важно отметить, что гепарин номичный механизм передачи сигналов [9].
выступает ингибитором рецепторов InsP3 [7, 8]. Вза- Преэкзоцитарные колебания Ca2+ и H+ в узкой щели,
имодействуя со своим рецептором, InsP3 индуцирует существующей между двумя готовыми к слиянию мем-
высвобождение из гепаринового матрикса Ca2+ и H+, бранами, могут создавать множественные уникальные
которые перемещаются через соответствующие каналы условия, настроенные на конкретную оптимальную
в цитозоль ТК, что приводит к неизбежному снижению Ca2+/ рН- зависимость различных экзоцитарных белков,
их уровня внутри гранулы (см. рис. 4). Происходит нако- запуская их индивидуальные фузогенные свойства в хоро-
пление цитозольного Ca2+, в результате чего закрывается шо запрограммированной последовательности. Несколь-
возможность связи InsP3 с его рецепторами, при этом ко белков, вовлеченных в экзоцитоз, — кальмодулин,
в просвет везикулы импортируется К+, который вновь синколлин, протеинкиназа C, аннексины — проявляют
индуцирует продукцию InsP3, и в грануле снова про- высокую чувствительность к изменениям уровня Ca2+
исходит высвобождение Ca2+. Такой колебательный и pH [9]. Назначение комбинации Ca2+ и H+ в передаче
процесс повторяется до тех пор, пока длится актива- сигналов может представлять собой уникальную модель
ция клетки. При этом свободные Ca2+ и H+ находятся с логическим типом передачи сигналов типа «вклю-
в равновесии с формами, связанными с гепариновым чить/ выключить» («да/нет»), посредством которой ком-
матриксом. Колебания уровней ионов сопровождают- поненты гранулы могут быть нацелены на конкретную
ся соответствующими колебаниями трансмембранного группу сенсорных/эффекторных белков, участвующих
градиента pH, которые являются основными фактора- в осуществлении экзоцитоза [9].
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/НАУЧНЫЙ ОБЗОР Вестник РАМН. — 2021. — Т. 76. — № 2. — С. 149–158.
REVIEW Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(2):149–158.
Механизмы действия эндо- патологической быстрой отрицательной обратной свя-
и экзогенного гепарина зи, характеризующейся форсированным торможением
выброса глюкокортикоидов и ингибированием секре-
Гепарин, высвобождающийся при активации ТК, спо- ции этих гормонов [8, 17, 18]. Гормональные изменения
собен действовать как гомеостатический механизм, огра- способствовали развитию жировой дистрофии печени,
ничивающий меру развития воспаления. В настоящее сопровождавшейся повышением в крови активности
время показано, что гепарин, связываясь со многими трансаминаз – аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспар-
белками, вовлеченными в различные стадии воспали- татаминотрансферазы (АСТ). В печени стрессированных
тельного каскада, может ингибировать рекрутирование животных с признаками развития посттравматическо-
провоспалительных клеток, адгезию нейтрофилов к эн- го стрессового расстройства значительно увеличивались
дотелиальным клеткам сосудов. Это является следствием число, плотность распределения и размеры ТК, в которых
того, что многие молекулы адгезии, участвующие в этом гораздо чаще отмечались явления дегрануляции [17].
каскаде, имеют в своей структуре гепарин-связывающие В то же время морфометрические и биохимические
домены. После комплексообразования гепарин ингиби- показатели функционального состояния печени и гепа-
рует молекулу адгезии, распознавая ее контрлиганд, и та- тоцитов, а также ТК животных, которым вводили высо-
ким образом предотвращает физиологическую функцию комолекулярный гепарин, статистически значимо не от-
этой молекулы. Связывая катионные молекулы, гепарин личались от группы контроля. Все регистрируемые у этих
эффективно нейтрализует их способность вызывать по- крыс гормональные, поведенческие и психоэмоциональ-
вреждение тканей [7, 14, 15]. ные показатели свидетельствовали об отсутствии харак-
Выделившийся из активированных ТК несвязанный терных для посттравматического стрессового расстрой-
гепарин обладает не очень высокой антикоагулянтной ства признаков тревожности/депрессии [17, 18].
активностью — 31 Е/мг, тогда как при образовании ком- Несмотря на довольно быструю элиминацию высоко-
плексов с протеазами (химазой или триптазой) анти- молекулярного гепарина из циркулирующей крови, до-
коагулянтная активность резко возрастает и составляет статочная длительность действия этого полиэлектролита
137–273 Е/мг, что играет важную роль в регуляции сверты- обусловлена его способностью образовывать комплекс-
156 вания крови [39]. Это свойство имеет особое значение, так ные структуры с сигнальными молекулами [4, 14]. Мож-
как при дегрануляции/экзоцитозе ТК в окружающих тка- но предположить, что высокомолекулярный гепарин,
нях накапливается фибриноген, являющийся основным обладающий возможностью проходить через гематоэн-
компонентом отечной жидкости, этот белок расщепляется цефалический барьер и воздействовать на нейромеди-
гепариновым комплексом еще до превращения в фибрин. аторные процессы в мозге, способствовал перестройке
Таким образом, гепарин и его комплексы проявляют фи- нарушенных регуляторных механизмов гипоталамо-гипо-
бринолитическую и антикоагулянтную активность, на- физарно-адреналовой системы, что создало условия вос-
ходясь еще вне сосудов [39]. Как известно, ферменты ТК становления уровня кортикостерона [14, 15]. Таким об-
с трипсиноподобной активностью (химаза и триптаз) явля- разом, в экспериментальных работах было установлено,
ются важной мишенью для лечения аллергических и дру- что высокомолекулярный гепарин, вводимый в малых до-
гих воспалительных заболеваний. Недавно было доказано, зах при моделировании посттравматического стрессового
что гепарин может оказывать не только активирующее, расстройства, обладает антистрессорным, седативным
но и стабилизирующее влияние на активность протеаз [7]. и противовоспалительным эффектами [17, 18].
Однако пул гепарина в ТК достаточно быстро расхо- Опасное вирусное заболевание, возникшее в 2019 г.
дуется, в частности, при длительных стрессорных воздей- и названное COVID-19, которое провоцируется виру-
ствиях. Таким образом можно предположить, что гепари- сом SARS-CoV-2 из семейства коронавирусов, застави-
новый матрикс теряет эффективность своей регуляторной, ло клиницистов и исследователей по-новому взглянуть
системообразующей деятельности и это является причи- на препараты гепарина (высоко- и низкомолекулярного).
ной неконтролируемого выхода провоспалительных меди- В отличие от всех других респираторных вирусных забо-
аторов, индуцирующих патологический процесс. Поэтому леваний, вирус SARS-CoV-2 индуцирует коагулопатию,
неудивительно, что экзогенно введенный высокомолеку- отягощающую воспалительные процессы и провоциру-
лярный гепарин, содействуя восстановлению пула гепа- ющую «цитокиновый шторм» [41]. В связи с этим врачам
рина в ТК, обладает широким разнообразием эффектов пришлось применять гепарин по его основному назна-
и служит инструментом нормализации всех систем орга- чению — как антикоагулянт. Одновременно в экспери-
низма, как было показано в экспериментальных работах ментальной медицине начались экстренные детальные
по моделированию посттравматического стрессового рас- исследования механизмов действия высокомолекуляр-
стройства [8, 17, 18]. Следует отметить, что первоначально ного и низкомолекулярного гепарина при COVID-19,
посттравматическое стрессовое расстройство рассматри- появилось много публикаций, освещающих свойства этих
валось как исключительно психическое расстройство — препаратов, далеко выходящие за рамки антикоагулянт-
диагноз этого заболевания был впервые представлен в 3-м ной активности. В период пандемии, объявленной в связи
издании Диагностического и статистического руковод- с распространением COVID-19 по всему миру, было уста-
ства (DSM) Американской психиатрической ассоциации новлено, что гепарин противодействует проникновению
в 1980 г. Однако вскоре выяснилось, что при этом диагно- вируса в клетки хозяина, препятствует разрушительно-
стируются такие соматические заболевания, как желудоч- му действию вируса на эндотелий кровеносных сосудов
но-кишечные и гепатобилиарные расстройства, гиперто- и эпителий дыхательных путей, проявляет противовоспа-
ния, сердечно-сосудистые и др. [40]. лительные свойства, в том числе подавляя «цитокиновый
Так же, как и у людей, при развитии признаков шторм». Отмечено, что более выраженными эффектами
посттравматического стрессового расстройства у крыс обладает высокомолекулярный, чем низкомолекулярный
выявлено стремительное снижение уровня кортикосте- гепарин. Оба препарата спасли многие тысячи жизней,
рона, связанное с инактивацией гипоталамо-гипофи- при этом негативные побочные эффекты развивались до-
зарно-адреналовой системы, объясняющееся развитием статочно редко [41–44].
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Вестник РАМН. — 2021. — Т. 76. — № 2. — С. 149–158. НАУЧНЫЙ ОБЗОР
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(2):149–158. REVIEW
Пандемия COVID-19 (2019–2021 гг.) сравнима с круп- тучных клеток на внутренние и внешние воздействия со-
номасштабным бедствием, поскольку, как и во многих провождается высвобождением из гранул специфических
подобных случаях, имеется масса негативных послед- для каждой ситуации биологически активных веществ
ствий социально-политического, экономического, со- (медиаторов). Многие свойства тучных клеток связаны
циально-психологического и ситуационного характера. с неординарностью молекулы одного из медиаторов —
От населения требовалось радикально изменить свой об- гепарина, присущего только тучным клеткам, который
раз жизни: подвергнуться социальной изоляции на дли- характеризуется выраженной способностью образовывать
тельный период, перестроить режим и условия работы, комплексные соединения со многими веществами, изме-
непрерывно соблюдать повышенную бдительность в от- няя их свойства. В гранулах тучных клеток гепарин входит
ношении исполнения правил профилактической меди- в состав гелевого матрикса, являющегося системообразу-
цины и многое другое. Все это обусловило появление уже ющим компонентом всех остальных медиаторов
в 2020 г. многочисленных данных, свидетельствующих Опасное вирусное заболевание, возникшее в 2019 г.
о том, что во многих странах значительно повысилась и названное COVID-19, способствовало стремительному
частота развития симптомов выраженного стресса и уже изучению характеристик гепарина, далеко выходящих
сформировавшегося посттравматического стрессового за антикоагулянтные свойства. Сведения, полученные
расстройства как у переболевших, так и у непереболев- в экспериментальных и клинических исследованиях, по-
ших людей, особенно у медицинского персонала. Важно зволяют рассматривать гепарин как перспективный по-
отметить, что медикаментозное вмешательство на ранней лифункциональный препарат для эффективной фарма-
стадии заболеваний обычно снижает их прогрессирова- кологической коррекции и предупреждения заболеваний,
ние [45, 46]. Полученные в указанных выше эксперимен- обусловленных различными причинами.
тах результаты могут послужить обоснованием для рас-
ширения клинического применения гепарина при остром
стрессе и посттравматическом стрессовом расстройстве Дополнительная информация
[17, 18]. В случаях отсутствия угрозы тромботических
осложнений применение гепарина в малых дозах, не вы- Источник финансирования. Работа выполнена в рамках
зывающих гепарин-индуцированную тромбоцитопению, государственного задания ФГБНУ «НИИ морфологии 157
может обеспечить предупреждение и лечение психосо- человека» АААА-А19-119021490067-4.
матических патологий, обусловленных различными при- Конфликт интересов. Автор подтверждает отсутствие кон-
чинами. фликта интересов, связанных с публикацией настоящей
статьи, о которых необходимо сообщить.
Выражение признательности. Автор выражает искрен-
Заключение нюю признательность всем членам дружного коллектива
лаборатории иммуноморфологии воспаления ФГБНУ
Тучные клетки — это очень широко распространен- «НИИ морфологии человека», которые своей доброже-
ная в организме животных и человека популяция долго- лательностью придают уверенность в собственных си-
живущих клеток, участвующих в широком разнообразии лах. Благодарю за то, что на вашу помощь можно всегда
физиологических и патологических процессов. Реакция рассчитывать.
литературА
1. Traina G. Mast cells in gut and brain and their potential role as an and humans. Moscow: MDV Group. Moscow; 2019. 92 р. (In
emerging therapeutic target for neural diseases. Front Cell Neurosci. Russ.)]
2019;13(345):1–13. doi: https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00345 9. Questrada I, Chin WC, Verdugo P. ATP-independent luminal oscil-
2. Stassen M, Hartmann AK, Delgado SJ, et al. Mast cells within cel- lations and release of Ca2+ and H+ from mast cell secretory granules:
lular networks. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(4S):S46–S54. doi: implications for signal transduction. Biophys J. 2003;85(2):963–970.
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.01.031 doi: https://doi.org/10.1016/S0006-3495(03)74535-4
3. Albert-Bayo M, Paracuellos I, Gonz lez-Cfstro AM, et al. Intestinal 10. Dagälv A, Holmborn K, Kjellén L, Abrink M. Lowered
mucosal mast cells: key modulators of barrier function and homeosta- expression of heparan sulfate/heparin biosynthesis enzyme
sis. Cells. 2019; 8(2):pii:E135. doi: https://doi.org/10.3390/cells8020135 N-deacetylase/n-sulfotransferase 1 results in increased sulfation
4. Ishihara M, Nakamura S, Sato Y, et al. Heparinoid com- of mast cell heparin. J Biol Chem. 2011;286(52):44433–4440. doi:
plex-based heparin-binding cytokines and cell deliv- https://doi.org/10.1074/jbc.M111.303891
ery carriers. Molecules. 2019;24(24). pii: E4630. doi: 11. Fornaro R, Caristo G, Stratta E, et al. Thrombotic complications in
https://doi.org/10.3390/molecules24244630 inflammatory bowel diseases. G Chir. 2019;40(1):14–19.
5. Lima M, Rudd T, Yates E New applications of heparin and 12. Avila ML, Shah PS, Brandão LR. Different unfractionated heparin
other glycosaminoglycans. Molecules. 2017;22(5). pii: E749. doi: doses for preventing arterial thrombosis in children undergoing car-
https://doi.org/10.3390/molecules22050749 diac catheterization. Cochrane Database Syst Rev. 2020; 2:CD010196.
6. Weiss RJ, Esko JD, Tor Y. Targeting heparin and heparan sulfate doi: https://doi.org/10.1002/14651858.CD010196.pub3
protein interactions. Org Biomol Chem. 2017;15(27):5656–5668. doi: 13. Prechel MM, Walenga JM. Complexes of platelet factor 4 and hepa-
https://doi.org/10.1039/c7ob01058c rin activate Toll-like receptor 4. J Thromb Haemost. 2015;13(4):665–
7. Mulloy B, Lever R, Page CP. Mast cell glycosaminoglycans. Glycoconj 670. doi: https://doi.org/10.1111/jth.12847
J. 2017;34(3):351–361. doi: https://doi.org/10.1007/s10719-016-9749-0 14. Bruder M, Won SY, Kashefiolasl S, et al. Effect of heparin
8. Кондашевская М.В. Экосистема тучных клеток — ключевой on secondary brain injury in patients with subarachnoid hem-
полифункциональный компонент организма животных и чело- orrahage: an additional ‘H’ therapy in vasospasm treatment.
века. — М.: Группа МДВ, 2019. — 92 c. [Kondashevskaya MV. J Neurointerv Surg. 2017;9(7):659–663. Epub 2017 Feb 2. doi:
The mast cell ecosystem is a key multifunctional component of animals https://doi.org/10.1136/neurintsurg-2016-012925
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/НАУЧНЫЙ ОБЗОР Вестник РАМН. — 2021. — Т. 76. — № 2. — С. 149–158.
REVIEW Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021;76(2):149–158.
15. Altay O, Suzuki H, Hasegawa Y, et al. Effects of Low-Dose Unfrac- 30. Abonia JP, Blanchard C, Butz BB., et al. Involvement of mast cells
tionated Heparin Pretreatment on Early Brain Injury after Subarach- in eosinophilic esophagitis. J Allergy Cli. Immunol. 2010;126(1):140–
noid Hemorrhage in Mice. Acta Neurochir Suppl. 2016;121:127–1230. 149. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.04.009
doi: https://doi.org/10.1007/978-3-319-18497-5_22 31. Williams RM, Webb WW. Single granule pH cycling in antigen-
16. Hayman EG, Patel AP, James RF, Simard JM. Heparin and Heparin- induced mast cell secretion. J Cell Sci. 2000;113(Pt21):3839–3850.
Derivatives in Post-Subarachnoid Hemorrhage Brain Injury: A Mul- 32. Chelombitko MA, Fedorov AV, Ilyinskaya OP, et al. Role of reactive oxy-
timodal Therapy for a Multimodal Disease. Molecules. 2017;22(5). pii: gen species in mast cell degranulation. Biochemistry. 2016;81(12):1564–
E724. doi: https://doi.org/10.3390/molecules22050724 1577. doi: https://doi.org/10.1134/S000629791612018X
17. Kondashevskaya MV. Experimental evaluation of the effects of 33. Wang B, Jia J, Zhang X, et al. Heparanase affects secretory
low-dose heparin on the behavior and morphofunctional status of granule homeostasis of murine mast cells through degrading
the liver in Wistar rats with posttraumatic stress disorders. Bulletin heparin. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(6):1310–1317. doi:
of Experimental Biology and Medicine. 2018;164(10):490–494. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.04.011
https://doi.org/10.1007/s10517-018-4018-9 34. Vukman KV, Försönits A, Oszvald Á, et al. Mast cell secretome:
18. Кондашевская М.В., Цейликман В.Э., Цейликман О.Б., Soluble and vesicular components. Semin Cell Dev Biol. 2017;67:65–
и др. Эффекты гепарина при посттравматическом стрессо- 73. doi: https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2017.02.002
вом расстройстве в эксперименте // Российский физиоло- 35. Taghon T, Yui MA, Rothenberg EV. Mast cell lineage diversion of T
гический журнал имени И.М. Сеченова. — 2018. — Т. 104. — lineage precursors by the essential T cell transcription factor GATA-3.
№ 7. — С. 817–826. [Kondashevskaya MV, Tseilikman VE, Nat. Immunol. 2007;8(8):845–855. doi: https://doi.org/10.1038/ni1486
Tseilikman OB, et al. Effects of heparin in post-traumatic stress 36. Mittal A, Sagi V, Gupta M, et al. Mast cell neural interac-
disorder in an experiment. Russian Physiological Journal Named tions in health and disease. Front Cell Neurosci. 2019;13:110. doi:
after I.M. Sechenov. 2018;104(7):817−826. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00110
https://doi.org/10.7868/S0869813918070079 37. Xu H, Bin NR, Sugita S. Diverse exocytic pathways for mast
19. Chen CC, Grimbaldeston MA, Tsai M, et al. Identification of mast cell cell mediators. Biochem Soc Trans. 2018;46(2):235–247. doi:
progenitors in adult mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(32):11408– https://doi.org/10.1042/BST20170450
11413. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.0504197102 38. Klein O, Sagi-Eisenberg R. Anaphylactic degranulation of mast cells:
20. Atiakshin D, Buchwalow I, Samoilova V, Tiemann M. Tryptase focus on compound exocytosis. J Immunol Res. 2019;2019:9542656.
158 as a polyfunctional component of mast cells. Histochem Cell Biol. doi: https://doi.org/10.1155/2019/9542656
2018;149(5):461–477. doi: https://doi.org/10.1007/s00418-018-1659-8 39. Prieto-García A, Zheng D, Adachi R, et al. Mast cell restricted
21. Akula S, Paivandy A, Fu Z, et al. Quantitative in-depth analy- mouse and human tryptase·heparin complexes hinder thrombin-
sis of the mouse mast cell transcriptome reveals organ-spe- induced coagulation of plasma and the generation of fibrin by pro-
cific mast cell heterogeneity. Cells. 2020;9(1). pii: E211. doi: teolytically destroying fibrinogen. J Biol Chem. 2012;287(11):7834–
https://doi.org/10.3390/cells9010211 7844. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M111.325712
22. Бигильдеев А.Е., Петинати Н.А., Дризе Н.И. Как методы 40. Пальцев А.И., Торгашев М.Н., Попова О.С. Патология желу-
молекулярной биологии повлияли на понимание устройства дочно-кишечного тракта и абдоминальные боли у ветеранов
кроветворной системы // Молекулярная биология. — 2019. — боевых действий // Терапевтический архив. — 2013. — Т. 85. —
Т. 53. — № 5. — С. 711–724. [Bigildeev AE, Petinati NA, Drize NI. № 2. — С. 36–42. [Paltsev AI, Torgashev MN, Popova OS. Gas-
How molecular biology methods influenced understanding of the trointestinal tract pathology and abdominal pain in war veterans.
hematopoietic system. Molecular Biology. 2019;53(5):711−724. (In Therapeutic Archive. 2013;85(2):36−42. (In Russ.)]
Russ.)] doi: https://doi.org/10.1134/S0026898419050021 41. Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M., et al. COVID-19 does
23. Li Z, Liu S, Xu J, et al. Adult connective tissue-resident mast cells origi- not Lead to a “typical” acute respiratory distress syndrome.
nate from late erythro-myeloid progenitors. Immunity. 2018;49(4):640– Am J Respir Crit Care Med. 2020;201:1299–1300. doi:
653. doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.09.023 https://doi.org/https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0817LE
24. Dahlin JS, Hallgren J. Mast cell progenitors: Origin, develop- 42. Belen-Apak FB, Sarialioglu F. The old but new: Can unfractioned
ment and migration to tissues. Mol Immunol. 2015;63(1):9–17. doi: heparin and low molecular weight heparins inhibit proteolytic
https://doi.org/10.1016/j.molimm.2014.01.018 activation and cellular internalization of SARS-CoV-2 by inhibi-
25. Moon TC. Advances in mast cell biology: New understanding of tion of host cell proteases? Med Hypotheses. 2020;142:109743. doi:
heterogeneity and function. Mucosal Immunol. 2010;3(2):111–128. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109743
doi: https://doi.org/10.1038/mi.2009.136 43. Hippensteel JA, LaRiviere WB, Colbert JF, et al. Heparin as a
26. Moon TC, Befus AD, Kulka M. Mast cell mediators: their differ- therapy for COVID-19: current evidence and future possibilities.
ential release and the secretory pathways involved. Front Immunol. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020;319(2):L211–L217. doi:
2014;5:569. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00569 https://doi.org/10.1152/ajplung.00199.2020
27. Da Silva E, Jamur M, Oliver C. Mast cell function: a new vision 44. Shi C, Tingting W, Li JP, et al. Comprehensive Landscape of Hepa-
of an old cell. J. Histochem Cytochem. 2014;62(10):698–738. doi: rin Therapy for COVID-19. Carbohydr Polym. 2021;254:117232. doi:
https://doi.org/10.1369/0022155414545334 https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2020.117232
28. Weiskirchen R, Meurer SK, Liedtke C, Huber M. Mast cells 45. Domínguez-Salas S, Gómez-Salgado J, Andrés-Villas M, et
in liver fibrogenesis. Cells. 2019;8(11). pii: E1429. doi: al. Psycho-Emotional Approach to the Psychological Distress
https://doi.org/10.3390/cells8111429 Related to the COVID-19 Pandemic in Spain: A Cross-Section-
29. Xing W, Austen KF, Gurish MF, et al. Protease phenotype of consti- al Observational Study. Healthcare (Basel). 2020;8(3):E190. doi:
tutive connective tissue and of induced mucosal mast cells in mice is https://doi.org/10.3390/healthcare8030190
regulated by the tissue. Proc Nat. Acad Sci. USA. 2011;108(34):14210– 46. Huang X, Wei F, Hu L, et al. The Post-Traumatic Stress Disorder Impact
14215. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1111048108 of the COVID-19 Pandemic. Psychiatr Danub. 2020;32(3–4):587–589.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Кондашевская Марина Владиславовна, д.б.н., доцент [Marina V. Kondashevskaya, PhD in Biology, Assistant Professor];
адрес: 117418, Москва, ул. Цюрупы, д. 3 [address: 3 Tsyurupy str., 117418, Moscow, Russia];
e-mail: aktual_probl@mail.ru, SPIN-код: 4421-5225, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8096-5974
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Вы также можете почитать
