Передовая статья - Научное общество гастроэнтерологов ...
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
передовая статья
leading article
DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-162-2-4-13
УДК611.348 + 616.348–002
Эпителиальный барьер толстой кишки в норме и при язвенном колите
Золотова Н. А.1, Архиева Х. М.2, Зайратьянц О. В.3
1
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт морфологии человека», 117418, г. Москва, Россия
2
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ингушский государственный университет», 386001,
г. Магас, Россия
3
Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Образования «Московский государственный медико-
стоматологический университет имени А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127473, г. Москва, Россия
Epithelial barrier of the colon in health and patients with ulcerative colitis
N. A. Zolotova1, Kh. M. Akhrieva2, O. V. Zayratyants3
1
Research Institute of Human Morphology, 117418, Moscow, Russia
2
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education Ingush State University, 386001, Magas, Russia
3
Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A. I. Evdokimov, 127473, Moscow, Russia
Для цитирования: Золотова Н. А., Архиева Х. М., Зайратьянц О. В. Эпителиальный барьер толстой кишки в норме и при язвенном колите. Экспери-
ментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;162(2): 4–13. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-162-2-4-13
For citation: Zolotova N. A., Akhrieva Kh. M., Zayratyants O. V. Epithelial barrier of the colon in health and patients with ulcerative colitis. Experimental and
Clinical Gastroenterology. 2019;162(2): 4–13. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-162-2-4-13
Corresponding author: Золотова Наталья Александровна, лаборатория иммуноморфологии воспаления, и. о. научного сотрудника, к. б. н.;
Золотова ORCID: 0000–0002–0119–9889
Наталья Александровна Ахриева Хава Мусаевна, заведующая кафедрой факультетской терапии медицинского факультета, к. м. н., доцент
Zolotova Natalya A.
natashazltv@gmail.com Зайратьянц Олег Вадимович, заведующий кафедрой патологической анатомии, заслуженный врач РФ, д. м. н.,
профессор, ORCID: 0000–0003–3606–3823
Nataliya A. Zolotova, Laboratory of Inflammation Immunomorphology, Researcher, PhD; ORCID: 0000–0002–0119–9889
Hava M. Ahrieva, head of the department of faculty therapy of the medical faculty, PhD, Associate Professor
Oleg V. Zayratyants, head of the department of pathological anatomy, honored doctor of the Russian Federation, MD,
Professor; ORCID: 0000–0003–3606–3823
Резюме
В толстой кишке присутствует огромное количество комменсальных бактерий и пищевых антигенов, в тоже время
в кишечник могут попадать и патогенные микроорганизмы. Макроорганизму необходимо сохранять толерантность
к первым и развивать эффективный иммунный ответ на последние. Ведущую роль в реализации этой задачи играет
эпителиальный барьер толстой кишки. Нарушение функции эпителиального барьера приводит к развитию воспали-
тельного ответа на нормальные кишечные антигены, что, по мнению ряда авторов, является инициальным меха-
низмом развития язвенного колита. Данный обзор посвящен современным представлениям о строении и функции
эпителиального барьера толстой кишки и его нарушениям при язвенном колите.
Ключевые слова: толстая кишка, эпителиальный барьер, слизь, гликокаликс, муцины, плотные контакты, иммунная
система, язвенный колит
4Эпителиальный барьер толстой кишки в норме и при язвенном колите | Epithelial barrier of the colon in health and patients with ulcerative colitis
Summary
There is a huge amount of commensal bacteria and food antigens in the large intestine. At the same time, pathogenic
microorganisms can enter the intestine. A macroorganism needs to maintain tolerance to the first and develop an effective
immune response to the latter. The epithelial barrier of the colon plays the leading role in the realization of this task.
Dysfunction of the epithelial barrier leads to the development of an inflammatory response to normal intestinal antigens,
which, according to some authors, is the initial mechanism of ulcerative colitis development. This review is dedicated to
modern concepts of the structure and function of the epithelial barrier of the colon and its alterations in ulcerative colitis.
Keywords: colon, epithelial barrier, mucus, glycocalyx, mucins, tight contacts, immune system, ulcerative colitis
Эпителиальный барьер толстой кишки состоит из трансмембранных гликопротеинов, выполняющих
слоя слизи, гликокаликса и собственно эпителиаль- защитную и сенсорную функции [3]. Бокаловидные
ной выстилки [1]. Эпителиальная выстилка толстой клетки продуцируют слизь, образующую 2 слоя
кишки представлена одним слоем цилиндриче- на поверхности эпителиальной выстилки. Вну-
ских клеток, среди которых основными типами тренний слой слизи не проницаем для бактерий,
являются всасывающие каемчатые колоноциты, внешний – служит субстратом для прикрепления
бокаловидные и энтероэндокринные клетки (ЭЭК). и питания комменсальной микрофлоры. Также
Эпителиоциты связаны между собой комплек- в состав слизи входят бактерицидные вещества,
сом межклеточных контактов, поддерживающих синтезируемые ЭКК, и секреторные иммуногло-
целостность эпителиальной выстилки и препят- булины, продуцируемые плазмоцитами слизистой
ствующих парацеллюлярному транспорту макро- оболочки [1, 2, 3].
молекул и бактерий [1]. Эпителиальные клетки Этот сложный комплекс эпителиального барьера
кишечника (ЭКК) участвуют в регуляции иммун- толстой кишки позволяет поддерживать толерант-
ных реакций. Они экспрессируют ряд рецепторов ность к комменсальной микрофлоре и пищевым
к PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns), антигенам, эффективного защищая организм от
могут выступать в роли непрофессиональных ан- патогенов [4]. Нарушение структуры и функции
тигенпрезентирущих клеток, секретируют ряд барьера может приводить к нарушению данно-
цитокинов, таким образом, регулируя реакции как го баланса и развитию воспаления. В частности,
врожденного, так и адаптивного звена иммунной предполагается, что нарушения эпителиально-
системы [2]. Апикальная поверхность всасываю- го барьера толстой кишки играют ведущую роль
щих колоноцитов – преобладающего типа клеток, в инициации язвенного колита (ЯК) – широко рас-
образующих выстилку люминальной поверхности пространенного хронического рецидивирующего
кишки, покрыта гликокаликсом – плотным слоем воспалительного заболевания толстой кишки [5,6].
Слой слизи
Первым барьером толстой кишки, защищающим биохимических свойств периферических регионов
внутреннюю среду организма от бактерий и повре- гликанов, муцины делятся на нейтральные и кис-
ждающих агентов, таких как просветные протеа- лые, а кислые на сульфатированные (сульфомуци-
зы и желчные кислоты, является продуцируемая ны) и несульфатированные (сиаломуцины) [7, 10].
бокаловидными клетками слизь. Кишечная слизь Основным структурным компонентом слизи,
препятствует адгезии и инвазии микроорганизмов, покрывающей эпителиальную выстилку толстой
при этом она не мешает транспорту питательных кишки у человека, является муцин MUC2. Слизь
веществ, служит субстратом для прикрепления формирует 2 слоя: внутренний и внешний. Внутрен-
и питания комменсальной микрофлоры, выступает ний слой слизи плотный, не удаляется аспирацией,
в качестве смазки, облегчая прохождение химуса не проницаем для бактерий и частиц размером
по кишечнику [3, 7]. Основными структурными более 0,5 мкм. В дистальных отделах толстой кишки
компонентами слизи являются муцины. у человека он имеет толщину около 200–300 мкм.
Муцины – это высокогликозилированные глико- Внешний слой слизи более рыхлый, легко смыва-
протеины, состоящие из белковой оси (апомуцина) ется и обильно заселен бактериями. Он образуется
и множества O-связанных с ней олигосахаридных в результате частичной деградации и разрыхления
цепей [3, 8, 9]. Обнаружено свыше 20 различных муциновой сети внутреннего слоя слизи. Угле-
генов человека, кодирующих белковую часть муци- воды муцинов используются комменсальными
нов, от MUC1 до MUC22. По строению белковой оси бактериями в качестве источника питания. Многие
выделяют два типа муцинов: секреторные и мем- бактерии имеют специализированные опероны для
брано-ассоциированные [8–10]. Основную часть различных типов углеводных структур, в связи
всех зрелых муцинов составляют углеводы. Имен- с чем особенности гликозилирования муцинов
но они определяют основные физико-химические могут вносить вклад в селекцию бактерий [3, 11].
свойства данных молекул [11]. Гликаны муциновых В толстой кишке в норме преобладают кислые
доменов связывают большое количество воды, при- муцины, которые, как предполагается, лучше,
давая муцину гелеобразные свойства. На основе чем нейтральные, защищают от бактериальной
5экспериментальная и клиническая гастроэнтерология | выпуск 162 | № 2 2019 передовая статья | leading article
транслокации, так как первые, особенно суль- уменьшения их количества с преобладанием кле-
фатированные, менее подвержены разрушению ток с мелкими, незрелыми вакуолями у больных
бактериальными гликозидазами [7]. Сниженное с легким течением ЯК до выраженного снижения
содержание сульфатированных муцинов у мы- и иногда отсутствия у пациентов со среднетяже-
шей, дефицитных по сульфатазе GlcNAc6ST-2 лым течением ЯК [17].
(N-Acetylglucosamine 6-O-sulfotransferase-2), приво- Постоянство слоя слизи определяется равно-
дит к развитию более тяжелого по течению экспери- весием процессов секреции ее бокаловидными
ментального колита, чем у мышей дикого типа [12]. клетками, разрушения протеазами и гликозида-
Помимо муцинов в состав слизи входят также зами, а также механического смывания содержи-
другие продукты бокаловидных клеток (фактор три- мым кишки [13]. При ЯК значительно возрастает
листника 3 (TFF3 – Trefoil factor 3), резистин-подоб- активность бактериальных протеаз [18]. В кале
ная молекула β (RELMβ), и Fc-γ связывающий белок больных ЯК также возрастает активность сульфа-
(FCGBP)), антимикробные пептиды, секретируемые таз и сиалат 0-ацетил эстеразы [14,19]. Показано,
эпителиальными и иммунными клетками, и секре- что фекальные экстракты пациентов с ЯК эффек-
торный IgA, продуцируемый плазмоцитами [2, 3, 13]. тивнее разрушают кишечный муцин по сравнению
Показано, что в развитии ЯК важную роль с экстрактами от здоровых лиц [14].
играет нарушение барьерной функции внутрен- При гистохимическом исследовании состава
него слоя слизи. У мышей с нокаутом гена Muc2 гликопротеинов слизи при ЯК выявлено увеличе-
(Muc2–/–) отсутствует слой слизи на поверхности ние сиалирования и снижение сульфатирования,
эпителиальной выстилки толстой кишки и разви- снижение О-гликозилирования, укорочение оли-
вается спонтанный колит [14]. У больных ЯК при госахаридных цепей, снижение О-ацетилирования
обострении заболевания наблюдается повышение муцинов [10, 14, 16, 17, 20, 21]. Увеличение при ЯК
проницаемости внутреннего слоя слизи [15]. количества сиаломуцинов, уменьшение О-ацети-
При ЯК показано значительное уменьшение лирования и снижение сульфатирования муцинов
толщины слоя слизи в левом отделе ободочной коррелирует с воспалительным индексом [10]. По
и прямой кишке, причем снижение толщины слизи данным B. J. VanKlinkenetal. при активном ЯК вы-
коррелирует с активностью воспалительного про- является значительное снижение сульфатирования
цесса: на участках кишки со слабо выраженным муцина в бокаловидных клетках, однако содержа-
воспалением или его отсутствием толщина слизи ние сульфомуцинов во внеклеточной слизи не из-
соответствует норме, а в зонах с более тяжелыми меняется благодаря компенсаторному механизму,
воспалительными изменениями слизи мало или обеспечивающему преимущественную секрецию
она отсутствует [16]. При ЯК выявлено снижение сульфатированной формы [22].
числа бокаловидных клеток, количества внутри- При ЯК снижается биосинтез муцина MUC2
клеточной и внеклеточной слизи, уменьшение [22, 23], при активном ЯК уменьшается секреция
в ней углеводных компонентов. Снижение числа гликопротеина MUC2 [23], однако изменения уров-
бокаловидных клеток коррелирует с тяжестью ня мРНК MUC2 в бокаловидных клетках при этом
ЯК у человека и варьирует от незначительного заболевании не выявлено [24, 25].
Гликокаликс
Гликокаликс представляет собой плотный слой белки, состоящие приблизительно из 5000 амино-
трансмембранных молекул, расположенных на кислотных остатков. Внеклеточные домены этих
апикальной поверхности эпителиальных клеток. муцинов поднимаются над плазматической мем-
Основными структурными компонентами глико- браной на высоту около 1 мкм [11]. Также в состав
каликса толстой кишки являются мембрано-ассо- гликокаликса толстой кишки входит значительное
циированные муцины [3, 26]. Эти муцины имеют количество муцина MUC13. Его внеклеточный до-
трансмембранный домен и выступают на 200–1500 мен короткий и представлен лишь 400 остатками
нм над поверхностью эпителиальной клетки [13]. аминокислот. Вероятно, он формирует следующую
В норме в эпителии ободочной кишки у взрос- линию обороны и выступает сенсором бактерий,
лого человека экспрессируются мембрано-ассо- прошедших через слой длинных трансмембран-
циированные муцины MUC1, 3A, 3B, 4, 12, 14, 17, ных муцинов [11]. Муцины MUC1, MUC3, MUC12,
20, 21 и отсутствует MUC14 [3, 10, 13, 20, 27–29]. MUC13 и MUC17 имеют во внеклеточной области
Литературные данные о MUC15 и MUC16 проти- домен SEA, автокаталитически расщепляющийся
воречивы. В большинстве работ авторы указывают во время укладки гликопротеина. Образовавшие-
на их отсутствие в толстой кишке [10, 13, 20, 28]. ся в результате расщепления две части молекулы
L. T. Pallesen et al. выявили экспрессию в ободочной удерживаются вместе за счет сильных нековалент-
кишке мРНК MUC15 [30], а J. Yamamoto-Furusho ных связей между четырьмя β-складчатыми слоя-
et al. – экспрессию MUC16[31]. Данные об экспрес- ми (2 в заякоренной части муцина, 2 во внешней).
сии в ободочной кишке у человека недавно откры- Предполагается, что такое строение молекул позво-
того MUC22 в литературе не представлены. ляет защитить апикальную мембрану от механи-
Основными компонентами гликокаликса эпи- ческого повреждения, т. к. сила, необходимая для
телия толстой кишки у человека являются MUC3, разрыва нековалентных связей SEA-домена ниже,
MUC12 и MUC17. Их гены локализованы в одном чем сила, необходимая для разрыва плазматиче-
геномном локусе и кодируют трансмембранные ской мембраны [26].
6Эпителиальный барьер толстой кишки в норме и при язвенном колите | Epithelial barrier of the colon in health and patients with ulcerative colitis
Трансмембранные муцины содержат ряд сиг- ко А. Э. Дорофеев, И. В. Василенко и О. А. Рассохина
нальных и регуляторных доменов. Во внеклеточной с помощью иммуногистохимического метода вы-
области муцинов MUC3, MUC4, MUC12, MUC13 явили снижение экспрессии MUC3 у больных ЯК,
и MUC17 содержатся EGF (Epidermal Growth а при тяжелом течении заболевания – отсутствие
Factor)-подобные домены. Показано, что MUC4 MUC3 в бокаловидных клетках [17].
посредством своего EGF-подобного домена прини- По данным R. J. Longman et al. экспрессия гена
мает участие в сигнальных путях, регулирующих MUC4 в ободочной кишке при ЯК не изменяется
пролиферацию, миграцию и дифференцировку [28], а результаты C. Moehle et al. [20] и А. Э. Доро-
клеток. Для EGF-подобного домена MUC3 показано феева И. В. Василенко и О. А. Рассохина [17] указы-
антиапоптотическое действие, а для MUC17 – пода- вают на ее снижение.
вление апоптоза и стимуляция миграции [9]. Цито- Экспрессия гена MUC12 в толстой кишке у па-
плазматические участки муцинов MUC3, MUC12 циентов с ЯК статистически значимо снижается
и MUC17 взаимодействуют с различными PDZ-бел- даже в неповрежденных участках слизистой обо-
ками, которые являются регуляторами апикальной лочки [20].
организации и трансмембранного транспорта [26]. Относительно изменения экспрессии MUC13
Цитоплазматическая область MUC1 вовлечена и MUC17 в ободочной кишке человека при ЯК дан-
во множество сигнальных путей: взаимодейству- ных мало, и они противоречивы даже в рамках
ет с Src киназами, проапоптотической киназой одного исследования. Так в работе C. Moehle et al.
ABL, скэффолдовым белком GRB2 (Growth factor в слизистой оболочке толстой кишки у больных ЯК
Receptor Bound protein 2), вызывающим активацию методом micro-array выявлено снижение уровней
MAPK (Mitogen-ActivatedProteinKinase) пути, бел- мРНК MUC13 и MUC17, а методом полимеразной
ками теплового шока HSP70 и HSP90, β-катенином цепной реакции (ПЦР) в режиме реального вре-
и другими [9]. мени – их повышение [20]. Senapati et al. иммуно-
При ЯК наблюдаются значительные изменения гистохимическим методом продемонстрировали
продукции трансмембранных муцинов. По данным значительное снижение экспрессии MUC17 на по-
иммуногистохимического исследования у больных верхности и в криптах слизистой оболочки толстой
ЯК уровень экспрессии MUC1 в толстой кишке кишки [21]. Показано, что у мышей нокаутных по
возрастает. При тяжелом ЯК выявлено усиление гену муцина 13 (Muc13–/–) развивается более тяже-
экспрессии мРНК MUC1 в зоне крипт-абсцессов лый экспериментальный колит, чем у животных
[28]. У пациентов с ЯК обнаружены циркулирую- дикого типа [33].
щие анти-MUC1 антитела. MUC1 экспрессируется Данные относительно уровня MUC20 при ЯК
в эпителиальных выстилках многих органов, его также неоднозначны: согласно исследованию ме-
физиологическая роль в толстой кишке до конца тодом micro-array экспрессия этого гена в ободоч-
неясна. Избыточная экспрессия, аномальная вну- ной кишке снижается, а согласно ПЦР в режиме
триклеточная локализация и изменения гликози- реального времени – не изменяется [20]. J. Ya-
лирования этого муцина наблюдаются в опухолях. mamoto-Furusho et al выявили у больных с обо-
Циркулирующие антитела к MUC1 являются од- стрением ЯК снижение экспрессии генов MUC16
ним из маркеров рака молочной железы [28]. Пока- и MUC20 и уменьшение продукции соответству-
зано, что проявления экспериментального колита ющих гликопротеинов, а в период ремиссии – их
у Muc1-дефицитных мышей менее выражены, чем повышение [31].
у животных дикого типа [32]. Данные относительно экспрессии при ЯК муци-
По данным R. J. Longman et al. экспрессия нов MUC14, MUC15, MUC21 и MUC22 в литературе
гена MUC3 при ЯК не изменяется [28]. Одна- отсутствуют.
Эпителиальные клетки ободочной кишки
Слизистая оболочка толстой кишки выстлана колоноциты, вторая – в бокаловидные, ЭЭК и недо-
однослойным призматическим эпителием. Все статочно хорошо изученные щеточные (tuft) клетки.
эпителиальные клетки образуются из стволовых Кроме того, выделяют еще два типа дифференциро-
клеток, расположенных на дне крипт. Количество ванных клеток кишки: М-клетки и «чашевидные»
стволовых клеток точно неизвестно, по разным (cup) клетки, пути их дифференцировки еще не-
версиям их от 1 до 6 на крипту [34, 35]. Стволовые ясны [37, 38]. Время обновления эпителия толстой
клетки дают начало прогениторным клеткам – бес- кишки составляет около 6 суток для каемчатых
каёмчатым колоноцитам, которые, продвигаясь колоноцитов и бокаловидных клеток и около 4
вверх по крипте, делятся и дифференцируются. недель для ЭЭК. Эпителиальные клетки, достиг-
Бескаёмчатые колоноциты содержат отдельные шие поверхности слизистой оболочки, вступают
секреторные вакуоли с муцином, в верхней части в апоптоз и десквамируются [35].
крипт при дифференцировке в каемчатые колоно- Каёмчатые колоноциты – высокие цилиндриче-
циты они теряют секреторные вакуоли и приобре- ские клетки с базально расположенным ядром, на
тают щеточную каемку [35, 36]. На ранних этапах апикальной поверхности которых локализовано
дифференцировки с помощью сигнального пути множество плотно расположенных микроворси-
Notch прогениторные клетки разделяются 2 линии нок, увеличивающих всасывающую поверхность
клеток: всасывающие и секреторные. Первая ли- кишки в 30–40 раз. Это преобладающий тип клеток
ния в дальнейшем дифференцируется в каемчатые ободочной кишки. Их микроворсинки покрыты
7экспериментальная и клиническая гастроэнтерология | выпуск 162 | № 2 2019 передовая статья | leading article
гликокаликсом. Гликокаликс, микроворсинки M. D. Coates et al. выявили снижение числа EC-кле-
и апикальная мембрана вместе образуют исчер- ток и продукции серотонина в прямой кишке
ченную каемку. Каемчатые колоноциты осущест- при тяжелом течении ЯК [48]. Однако по данным
вляют всасывание продуктов гидролиза питатель- M. El-Salhy et al. в ободочной кишке у больных
ных веществ, воды и разнообразных ионов [35–37]. ЯК значительно возрастает число хромогранин
У больных ЯК при ультраструктурном исследова- А- и серотонин-позитивных клеток [43]. L-клетки –
нии наблюдается дезорганизация всасывающих вторые по численности ЭЭК толстой кишки. Их
клеток и повреждения микроворсинок [39]. При количество увеличивается в дистальном направле-
обострении ЯК показано значительное уменьше- нии, и в прямой кишке они составляют примерно
ние всасывания ионов натрия и воды в толстой 14% ЭЭК. Их секреторными продуктами являются
кишке [40]. энтероглюкагоны (глюкагоноподобные пептиды 1
Бокаловидные клетки – клетки, имеющие форму (GLP-1) и 2 (GLP-2), глицентин и оксинтомодулин)
бокала, суженные у основания, где находится ядро, и пептид YY. GLP-1 стимулирует выработку инсу-
с округлой широкой апикальной частью, заполнен- лина в ответ на поглощение глюкозы и ингибирует
ной секреторными везикулами. В ободочной кишке секрецию желудочного сока. GLP-2 и глицентин
бокаловидных клеток примерно в 4 раза меньше, стимулируют пролиферацию эпителия. Оксинто-
чем каемчатых колоноцитов. В апикальной части модулин замедляет опорожнение желудка. Пептид
накапливаются гранулы муциногена, который при YY подавляет эвакуацию химуса из желудка и пе-
секреции связывает воду и образует слизь. Слизь, ристальтику кишечника, ингибирует секрецию
секретируемая бокаловидными клетками, увлаж- желудочного сока и функцию экзокринных кле-
няет поверхность слизистой оболочки, способству- ток поджелудочной железы, подавляет аппетит,
ет продвижению химуса, участвует в процессах стимулирует пролиферацию эпителия слизистой
пристеночного пищеварения, а также является оболочки [45]. При воспалительных заболеваниях
первой линией защиты организма от эндогенных кишечника в L-клетках толстой кишки снижается
и экзогенных раздражителей, препятствует при- продукция пептида YY, а продукция энтероглюка-
креплению и инвазии микроорганизмов [13, 35–37]. гонов либо повышается, либо не изменяется [49].
Снижение числа бокаловидных клеток характер- D-клетки встречаются на протяжении всего же-
но для ЯК у человека, оно коррелирует с тяже- лудочно-кишечного тракта, в толстой кишке они
стью течения ЯК и варьирует от незначительного составляют 3–5% ЭЭК. Их основной секреторный
уменьшения их количества с преобладанием клеток продукт – соматостатин – гормон, подавляющий
с мелкими, незрелыми вакуолями у больных ЯК экзокринную функцию и секрецию всех гормонов
легкой степени до выраженного снижения и иногда желудочно-кишечного тракта. Также показано,
полного отсутствия у пациентов со среднетяжелым что соматостатин участвует в регуляции иммун-
течением ЯК [13, 41]. ных реакций: он ингибирует секрецию провос-
ЭЭК – клетки с узкой апикальной и широкой палительных цитокинов. При воспалительных
базальной частью, в которой локализованы се- заболеваниях кишечника у человека показано сни-
креторные гранулы. Они составляют около 1% жение числа D-клеток и уровня соматостатина
эпителиальных клеток ободочной кишки. В ответ в крови [45].
на стимулы из внешней и внутренней среды орга- М-клетки (Мембранные или Микроскладчатые
низма ЭЭК выделяют биогенные амины и пептид- клетки) – клетки, расположенные в участках эпи-
ные гормоны, реализуя широкий диапазон био- телиальной выстилки, покрывающих лимфоидные
логических реакций. При ЯК у человека показано фолликулы в собственной пластинке слизистой
увеличение числа ЭЭК в толстой кишке [42–44]. оболочки. Их базолатеральная мембрана образует
Основными типами ЭЭК толстой кишки являются глубокие карманоподобные углубления, в которых
Ec-, L- и D-клетки. [37, 45]. Энтерохромаффинные располагаются дендритные клетки, макрофаги, Т-
(EC) клетки – наиболее распространенный тип и В-лимфоциты. Апикальная мембрана образует
ЭЭК в желудочно-кишечном тракте. В прокси- широкие микроскладки, покрытые тонким слоем
мальном отделе толстой кишки они составляют гликокаликса. М-клетки захватывают просвет-
более 70% всех ЭЭК. В дистальном направлении ные антигены и микроорганизмы и переносят их
в толстой кишке их число остается примерно по- к подлежащим иммунным клеткам [35, 50]. При
стоянным, но доля снижается (в прямой кишке ЯК увеличивается число лимфоидных узелков
они составляют 40%) за счет увеличения числа и М-клеток [51].
ЭЭК других типов. EC-клетки секретируют се- В целом при ультраструктурном исследовании
ротонин, который в пищеварительной системе эпителиальной выстилки ободочной кишки при
стимулирует перистальтику и ускорят транзит обострении ЯК выявлено значительное поврежде-
содержимого кишечника. Кроме того, показано ние эпителиальных клеток: опустошение бокало-
участие серотонина в регуляции иммунных ре- видных клеток, снижение числа или исчезновение
акций. Рецепторы к этому гормону выявлены на микроворсинок, разрушение плотных контак-
В- и Т-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах, ден- тов, вакуолизация и лизис цитоплазмы, пикно-
дритных клетках. Введение серотонина мышам тические ядра, повреждения ЭПР, митохондрий,
на фоне экспериментального колита усугубляет комплекса Гольджи. При ремиссии ЯК, толщина
его течение, а подавление продукции серотони- эпителиальной выстилки ниже, чем в норме, ми-
на – наоборот снижает тяжесть течения колита [37, кроворсинки деформированы, увеличены меж-
45–47]. Относительно изменения числа EC-клеток клеточные пространства и встречаются повреж-
при ЯК литературные данные противоречивы: дения органелл [52].
8Эпителиальный барьер толстой кишки в норме и при язвенном колите | Epithelial barrier of the colon in health and patients with ulcerative colitis
Межклеточные контакты в эпителиальном пласте
ЭКК соединены между собой комплексом специаль- опоясывающие апикальную часть клеток. Они
ных межклеточных соединений: десмосомами, адге- формируют зону максимального сближения ла-
зивными соединениями и плотными контактами [53]. теральных мембран соседних эпителиальных
Адгезивные контакты и десмосомы входят клеток. Плотные контакты образованы пересе-
в группу заякоривающих соединений. Они состоят кающимися цепочками трансмембранных белков,
из белков 2 типов: первые – трансмембранные «лин- взаимодействующих с белками соседней клетки
керные» белки, вторые – внутриклеточные белки, и образующих сеть точечных соединений мем-
заякоревающие мембранные элементы на компо- бран. Трансмембранные белки плотных контак-
ненты цитоскелета. Основная их функция в эпи- тов представлены окклюдином, клаудинами, JAM
телии – поддержание целостности эпителиального (Junctional Adhesion Molecules) и трицеллюлином.
пласта. Адгезивные контакты могут формировать Со стороны цитоплазмы трансмембранные белки
точечные соединения, бляшки или ленты. Послед- соединены с сигнальными, адаптерными и каркас-
ние характерны для однослойных эпителиев. Лента ными белками, такими как ZO (Zona Occludens)
адгезии опоясывает весь периметр эпителиальной –1,–2,–3 и цингулин, и через них соединены с акти-
клетки ниже плотного соединения. Плазматиче- новыми филаментами цитоскелета. Трансмембран-
ские мембраны соседних клеток в этой зоне уда- ные и цитоплазматические белки плотных контак-
лены друг от друга на расстояние 25–30 нм, между тов содержат ряд сигнальных последовательностей,
ними видна плотная зона соединения линкерных участвующих в путях регуляции пролиферации,
белков, представленных в эпителии Е-кадгеринами. поляризации и дифференцировки эпителиаль-
Эпителиальный (E) –кадгерин – это гликопротеин ных клеток. Плотные контакты не проницаемы
с 1 трансмембранным доменом, его внеклеточный для макромолекул и могут селективно пропускать
домен образует гомотипные Са 2+-зависимые сое- определенные ионы, в зависимости от состава клау-
динения с кадгеринами соседних клеток, а внутри- динов. Таким образом, плотные контакты – главные
клеточный содержит катенин-связывающий домен. регуляторы парацелюлярного транспорта в эпите-
α- и β-катенины прикрепляют цитоплазматиче- лиальной выстилке кишечника [53]. Основными
ский домен Е-кадгерина к актиновому цитоскелету структурными компонентами плотных контактов
клетки. β-катенин, помимо формирования адгезив- являются клаудины. На данный момент описано 27
ных контактов, выполняет в клетке еще и важную клаудинов [1]. В толстой кишке человека и мыши
сигнальную функцию, являясь ключевым белком показана экспрессия клаудинов 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 12,
Wnt-сигнального пути. Адгезивные контакты не 13, 18 [56, 57]. Клаудины одной клетки гомо- и ге-
только механически соединяют соседние клетки, терофильно взаимодействуют с клаудинами сосед-
но также участвуют в поддержании клеточной ней клетки, формируя межклеточные соединения
полярности, регуляции миграции и пролифера- с разной проницаемостью для ионов. По этому
ции. [53]. При ЯК показано снижение содержания признаку клаудины разделяют на «запирающие» –
E-кадгерина и β-катенина в эпителии толстой киш- препятствующие транспорту ионов через плотный
ки, что указывает на повреждение межклеточных контакт, и «порообразующие» – образующие кана-
соединений. Кроме того, при ЯК повышается про- лы для анионов или катионов. Однако на данный
дукция NF-kB (Nuclear Factor Kappa-light-chain- момент лишь немногие клаудины однозначно клас-
enhancer of activated Bcells) – транскрипционного сифицированы как «порообразующие» (клаудины
фактора Wnt-сигнального пути, что вносит вклад 2, 10b и 15 формируют поры для катионов, клауди-
в развитие воспалительного процесса [54]. Дес- ны 10А и 17 – для анионов). Некоторые клаудины
мосомы – межклеточные соединения, имеющие образуют поры только при гетерофильном взаимо-
форму бляшек, в межклеточном пространстве в об- действии, например клаудины 4 и 8. Есть данные
ласти десмосом виден плотный слой линкерных о том, что в толстой кишке клаудин 4 является
гликопротеинов, представленных десмоглеинами «запирающим» [57].
и десмоколлинами, которые сцепляют клетки друг При ЯК наблюдаются значительные изменения
с другом. Внутриклеточные домены линкерных плотных контактов. H. Schmitz et al. методом замо-
белков связаны с рядом адаптерных и каркасных раживания-скалывания показали, что у больных
белков (плакоглобин, плакофилин, десмоплакин ЯК по сравнению с нормой значительно снижена
и др.), которые заякоревают десмосомы за проме- толщина плотных контактов и снижено количество
жуточные филаменты [55]. Литературные данные горизонтально ориентированных «лент» трансмем-
об изменении десмосом в эпителиальной выстилке бранных белков [58]. При обострении ЯК показано
кишечника при ЯК отсутствуют. повышение продукции клаудина 2 и снижение
Для барьерной функции кишечника наиболее клаудинов 1, 4 и 7 [1, 59]. Также уменьшается экс-
важными являются плотные контакты – соединения, прессия окклюдина и трицеллюлина [1].
Роль эпителиального барьера толстой кишки
в регуляции иммунных реакций
ЭКК вносят значительный вклад в поддержание ответа на патогены. Они продуцируют муцины,
толерантности к комменсальной микрофлоре механически препятствующие адгезии и инвазии
и пищевым антигенам и в развитие иммунного микроорганизмов, ряд антимикробных пептидов,
9экспериментальная и клиническая гастроэнтерология | выпуск 162 | № 2 2019 передовая статья | leading article
контролирующих рост микробиоты, транспорти- комменсальных микроорганизмов, ЭКК продуци-
руют из собственной пластинки сизистой оболочки руют TSLP (Thymic Stromal LymphoPoietin), TGFβ,
в просвет кишки секреторный иммуноглобулин ретиноевую кислоту, которые способствуют обра-
IgA, переносят из просвета кишки к иммунным зованию дендритных клеток и макрофагов с толе-
клеткам антигены и бактерии. Помимо этого, рагенными свойствами, вызывающих дифферен-
ЭКК экспрессируют ряд рецепторов PRR (Pattern- цировку FOXP3+ (forkhead box P3) регуляторных
RecognitionReceptors), распознающих PAMP, проду- Т-клеток и поступление их в слизистую оболочку
цируют цитокины и могут выступать в роли непро- кишки, способствующих выживанию и локальной
фессиональных антигенпредставляющих клеток. экспансии ранее праймированных регуляторных
PRR – эволюционно древние компоненты им- Т-клеток и дифференцировке IgA-продуцирующих
мунной системы. Они представляют собой транс- В-клеток. Образование IgA стимулируется про-
мембранные и внутриклеточные белки, способ- дуцируемыми ЭКК молекулами APRIL (A Prolife
ные специфически связываться с PAMP – группой Ration-Inducing Ligand) и BAFF (B cell-Activating
эволюционно консервативных молекул, харак- Factor) [62]. В норме ЭКК также конститутивно
терных для патогенов, но отсутствующих в орга- секретируют TGFα, IL-1, IL-10, IL-15, IL-18, под-
низме-хозяине. PRR позволяют распознавать все держивающие приток иммунных клеток в кишку,
возможные типы патогенов (вирусы, бактерии, пролиферацию и дифференцировку эпителия [63].
грибы, простейшие, паразиты) и представлены При бактериальных инфекциях значительно воз-
у всех многоклеточных, включая растения [60]. TLR растает продукция цитокинов IL-1α и β, IL-6, IL-8,
(Toll-Like Receptors) являются основной и наиболее TNF-α, MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1),
изученной группой PRR. Помимо PAMP, TLR могут CCL20 (C–C motif chemokine Ligand 20) и GM–CSF
распознавать молекулярные структуры, характер- в ЭКК [63]. TSLP и IL-25, продуцируемые ЭКК, уча-
ные для комменсальных микроорганизмов – CAMP ствуют в развитии Th2-типа иммунного ответа при
(Commensal-Associated Molecular Patterns) и неко- заражении гельминтами [62]. При ЯК установлено
торые эндогенные молекулы «опасности» – DAMP увеличение продукции цитокинов IL-1β, IL-5, IL-6,
(Danger-Associated Molecular Patterns) [61]. Актива- IL-8, IL-13, IL-17А, IL-18, IL-33, TNFα [64].
ция TLR, как правило, приводит к запуску NF-κB Микрофлора и иммунная система кишечника
сигнального пути, экспрессии генов цитокинов также влияют на структуру и функцию эпители-
и хемокинов и развитию воспалительной реакции. ального барьера. У мышей, лишенных микрофлоры,
В ЭКК у человека показана экспрессия генов TLR1- снижена толщина слоя слизи, но она восстанавли-
TLR10 и продукция белков TLR2-TLR5 и TLR9 [61]. вается после обработки лигандами TLR. Экспрес-
При ЯК значительно повышается экспрессии TLR2 сия многих антимикробных пептидов усилива-
и TLR4 в слизистой оболочке толстой кишки [2]. ется или зависит от присутствия комменсальных
Показано, что ЭКК могут выступать в роли не- бактерий. Транспорт IgA через эпителиальный
профессиональных антигенпрезентирующих кле- барьер регулируется, в частности, экспрессией
ток. ЭКК экспрессируют неклассические молекулы pIgR (polymeric Immunoglobulin Receptor) на ба-
MHC (Major Histocompatibility Complex) класса Ib золатеральной мембране ЭКК, которая возрастает
и костимулирующие молекулы семейства B7. ЭКК при активации NF-κB сигнального пути. Акти-
преимущественно активируют CD8+ регуляторные вация TLR2 приводит к повышению продукции
Т-клетки. В этом процессе ключевую роль игра- TFF3. Активные формы кислорода, продуцируемые
ет уникальный комплекс, образованный GP-180 в ответ на комменсальные или патогенные бакте-
(гликопротеином семейства CEA) и CD1d (неклас- рии, способствуют образованию ЭКК фокальных
сические молекулы MHC), которые связываются контактов и их миграции в зону повреждения.
соответственно с CD8 и Т-клеточным рецептором Провоспалительные цитокины, такие как IFNγ
(TCR) на поверхности Т-лимфоцитов. При ЯК на- и TNFα, приводят к реорганизации множества
блюдается нарушение экспрессии GP-180, а ЭКК белков плотных контактов, включая ZO-1, окклю-
преимущественно стимулируют пролиферацию дин, клаудины 1 и 4 и другие, и повышению про-
CD4+ Т-клеток и секрецию интерферона γ (IFN-γ) ницаемости плотных контактов. TGFβ напротив,
через MHCII [2]. поддерживает целостность плотных контактов,
ЭКК секретируют многочисленные иммуно- а также способствует восстановлению эпителия
регуляторные молекулы. В ответ на сигналы от при повреждении [2,62].
Заключение
Таким образом, основными компонентами эпите- молекул и контактных взаимодействий с лимфо-
лиального барьера являются слизь, препятствую- цитами, макрофагами и дендритными клетками.
щая адгезии и инвазии микроорганизмов, гликока- В норме эпителиальный барьер толстой кишки
ликс, выполняющий барьерную и сенсорную роль, способствует поддержанию толерантности орга-
и собственно эпителиальные клетки, связанные низма к комменсальной микрофлоре и пищевым
между собой комплексом межклеточных контак- антигенам, а при попадании в кишечник патоге-
тов. Эпителиальные клетки могут распознавать нов – запуску воспалительного ответа. Нарушение
широкий спектр патоген-ассоциированных моле- баланса между толерантностью и провоспалитель-
кул и регулировать иммунные реакции в толстой ными сигналами, возможно, приводит к развитию
кишке за счет секреции иммунорегуляторных язвенного колита.
10Эпителиальный барьер толстой кишки в норме и при язвенном колите | Epithelial barrier of the colon in health and patients with ulcerative colitis
Снижение количества слизи, изменения ее физи- число энтероэндокринных, наблюдаются изменения
ческих и биохимических свойств, наблюдаемые при структуры плотных контактов в эпителиальном пла-
ЯК, приводят к повышению проницаемости слоя сте, повышение в них экспрессии «порообразующе-
слизи для бактерий и способствуют их адгезии и ин- го» клаудина 2, снижение экспрессии «запирающих»
вазии. При ЯК наблюдаются изменения экспрессии клаудинов 1, 4 и 7, а также уменьшение экспрессии
трансмембранных муцинов, входящих в состав гли- окклюдина и трицеллюлина. Поиск методов кор-
кокаликса, нарушается целостность эпителиальной рекции нарушений эпителиального барьера при
выстилки, уменьшается всасывание ионов и воды, язвенном колите может способствовать разработке
снижается число бокаловидных клеток и изменяется эффективных лекарственных средств.
Литература References
1. Merga Y., Campbell B. J., Rhodes J. M. Mucosal barri- in the degradation of human colonic mucin. Glycoconj J.
er, bacteria and infl ammatory bowel disease: possi- 1993; 10(1):72–81
bilities for therapy. Dig Dis. 2014;32(4):475–83. doi: 15. Johansson M. E., Gustafsson J. K., Sjöberg K. E., Peters-
10.1159/000358156. son J., Holm L., Sjövall H., Hansson G. C. Bacteria pen-
2. Roda G., Sartini A, Zambon E, Calafiore A, Marocchi M, etrate the inner mucus layer before infl ammation in
Caponi A, Belluzzi A, Roda E. Intestinal epithelial cells the dextran sulfate colitis model. PLoS One. 2010; 5(8):
in inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol. e12238. doi: 10.1371/journal.pone.0012238
2010; 16(34):4264–71. 16. Pullan R. D., Thomas G. A., Rhodes M., Newcombe R. G.,
3. Zolotova N. A., Makarova O. V. Barrier function of co- Williams G. T., Allen A., Rhodes J. Th ickness of adherent
lonic mucins in health and ulcerative colitis. Clinical mucus gel on colonic mucosa in humans and its rele-
and experimental morphology. 2016; 3(19): 69–74. vance to colitis. Gut. 1994; 35(3):353–9.
4. Geremia A., Biancheri P, Allan P, Corazza GR, Di Saba- 17. Dorofeev A. E., Vasilenko I. V., Rassokhina O. A. Izme-
tino A. Innate and adaptive immunity in inflammatory neniya ehkspressii MUC2, MUC3, MUC4, TFF3 v
bowel disease. Autoimmun Rev. 2014; 13(1):3–10. doi: slizistoj obolochke tolstogo kishechnika u bol’nykh
10.1016/j.autrev.2013.06.004. nespetsifi cheskim yazvennym kolitom [Changes in
5. Tkachev A. V., Mkrtchyan L. S., Nikitina K. E. Features the expression of MUC2, MUC3, MUC4, TFF3 in the
of epidemiology and etiopathogenesis of inflammatory mucous membrane of the large intestine in patients
bowel disease: state of the problem. Nauchnaya mysl’ with ulcerative colitis]. Gastroenterologіya – [Gastro-
Kavkaza. 2001; 2: 175–180. enterologiya], 2013; 1(47): 80–84.
6. Coskun M. Intestinal epithelium in inflammatory bowel 18. Bustos D., Negri G, De Paula JA, Di Carlo M, Yapur V,
disease. Front Med (Lausanne). 2014; 1:24. doi: 10.3389/ Facente A, De Paula A. Colonic proteinases: increased
fmed.2014.00024. activity in patients with ulcerative colitis. Medicina
7. Deplancke B., Gaskins H. R. Microbial modulation of (B Aires). 1998;58(3):262–4.
innate defense: goblet cells and the intestinal mucus 19. Tsai H. H., Dwarakanath AD, Hart CA, Milton JD,
layer. Am J Clin Nutr. 2001; 73(6):1131S-1141S. Rhodes JM. Increased faecal mucin sulphatase activity
8. Mogilnaja G. M., Mogilnaja V. L. A gastrointestinal in ulcerative colitis: a potential target for treatment.
protective barrier. Morphologiya. 2007; 132(6): 9–16 Gut. 1995 Apr;36(4):570–6.
9. Jonckheere N., Skrypek N., Frénois F., Van Seuningen I. 20. Moehle C., Ackermann N, Langmann T, Aslanidis C,
Membrane-bound mucin modular domains: from Kel A, Kel-Margoulis O, Schmitz-Madry A, Zahn A,
structure to function. Biochimie. 2013; 95(6):1077–86. Stremmel W, Schmitz G. Aberrant intestinal expression
doi: 10.1016/j.biochi.2012.11.005. and allelic variants of mucin genes associated with
infl ammatory bowel disease. J Mol Med (Berl). 2006;
10. Corfield A. P., Carroll D., Myerscough N., Probert C. S.
84(12):1055–66
Mucins in the gastrointestinal tract in health and dis-
ease. Front Biosci. 2001; 6: D1321–57. 21. Senapati S., Ho SB, Sharma P, Das S, Chakraborty S,
Kaur S, Niehans G, Batra SK. Expression of intestinal
11. Pelaseyed T., Bergström J. H., Gustafsson J. K., Er-
MUC17 membrane-bound mucin in inflammatory and
mund A., Birchenough G. M., Schütte A., van der Post
neoplastic diseases of the colon. J Clin Pathol. 2010;
S., Svensson F., Rodríguez-Piñeiro A. M., Nyström E. E.,
63(8):702–7. doi: 10.1136/jcp.2010.078717.
Wising C., Johansson M. E., Hansson G. C. The mucus
and mucins of the goblet cells and enterocytes provide 22. Van Klinken B. J., Van der Wal JW, Einerhand AW,
the fi rst defense line of the gastrointestinal tract and Büller HA, Dekker J. Sulphation and secretion of the
interact with the immune system. Immunol Rev. 2014; predominant secretory human colonic mucin MUC2
260(1):8–20. doi: 10.1111/imr.12182. in ulcerative colitis. Gut. 1999; 44(3):387–93.
12. Tobisawa Y., Imai Y., Fukuda M., Kawashima H. Sul- 23. Tytgat K. M., van der Wal JW, Einerhand AW, Büller HA,
fation of colonic mucins by N-acetylglucosamine Dekker J. Quantitative analysis of MUC2 synthesis in
6-O-sulfotransferase-2 and its protective function ulcerative colitis. Biochem Biophys Res Commun. 1996;
in experimental colitis in mice. J Biol Chem. 2010; 224(2):397–405.
285(9):6750–60. doi: 10.1074/jbc.M109.067082. 24. Hanski C., Born M, Foss HD, Marowski B, Mansmann U,
13. Kim Y. S., Ho S. B. Intestinal goblet cells and mucins in Arastéh K, Bachler B, Papenfuss M, Niedobitek F. De-
health and disease: recent insights and progress. Curr fective post-transcriptional processing of MUC2 mucin
Gastroenterol Rep. 2010; 12(5):319–30. doi: 10.1007/ in ulcerative colitis and in Crohn’s disease increases
s11894–010–0131–2. detectability of the MUC2 protein core. J Pathol. 1999;
14. Corfi eld A. P., Wagner S. A, O’Donnell L. J, Durdey P., 188(3):304–11.
Mountford R. A., Clamp J. R. The roles of enteric bacteri- 25. Weiss A.A Babyatsky MW, Ogata S, Chen A, Itzkow-
al sialidase, sialate O-acetyl esterase and glycosulfatase itz SH. Expression of MUC2 and MUC3 mRNA in
11экспериментальная и клиническая гастроэнтерология | выпуск 162 | № 2 2019 передовая статья | leading article
human normal, malignant, and infl ammatory intesti- 40. Barkas F., Liberopoulos E., Kei A., Elisaf M. Electrolyte
nal tissues. J Histochem Cytochem. 1996; 44(10):1161–6. and acid-base disorders in infl ammatory bowel dis-
26. Johansson M. E., Sjövall H., Hansson G. C. The gastro- ease // Ann Gastroenterol. 2013; 26(1): 23–28.
intestinal mucus system in health and disease. Nat Rev 41. Parfenov A. I. Inflammatory bowel diseases in the XXI
Gastroenterol Hepatol. 2013; 10(6):352–61. doi: 10.1038/ century. EkspKlinGastroenterol. 2012; (3):3–6.
nrgastro.2013.35 42. Gledhill A., Hall P. A., Cruse J. P., Pollock D. J. Entero-
27. Higuchi T., Orita T, Nakanishi S, Katsuya K, Wata- endocrine cell hyperplasia, carcinoid tumours and
nabe H, Yamasaki Y, Waga I, Nanayama T, Yamamoto Y, adenocarcinoma in long-standing ulcerative colitis.
Munger W, Sun HW, Falk RJ, Jennette JC, Alcorta DA, Histopathology. 1986; 10(5): 501–508.
Li H, Yamamoto T, Saito Y, Nakamura M. Molecular 43. El-Salhy M., Danielsson A., Stenling R., Grimelius L.
cloning, genomic structure, and expression analysis of Colonic endocrine cells in inflammatory bowel disease.
MUC20, a novel mucin protein, up-regulated in injured J Intern Med. 1997; 242(5): 413–419.
kidney. J Biol Chem. 2004; 279(3):1968–79. 44. Rybakova M. G., Botina A. V., Solov’eva O.I. [Immuno-
28. Longman R. J., Poulsom R, Corfield AP, Warren BF, morphological characteristics of mucosal and endo-
Wright NA, Th omas MG. Alterations in the composi- crine cells of the colon in patients with chronic ulcer-
tion of the supramucosal defense barrier in relation ative colitis]. Arkh Patol. 2005; 67(2): 30–33.
to disease severity of ulcerative colitis. J Histochem 45. Gunawardene A. R., Corfe B. M., Staton C. A. Classifi-
Cytochem. 2006; 54(12):1335–48. cation and functions of enteroendocrine cells of the
29. Itoh Y., Kamata-Sakurai M, Denda-Nagai K, Nagai S, lower gastrointestinal tract. Int J Exp Pathol. 2011;
Tsuiji M, Ishii-Schrade K, Okada K, Goto A, Fukaya- 92(4):219–31. doi: 10.1111/j.1365–2613.2011.00767.x.
ma M, Irimura T. Identification and expression of 46. Manocha M., Khan W. I. Serotonin and GI Disorders:
human epiglycanin/MUC21: a novel transmembrane An Update on Clinical and Experimental Studies.
mucin. Glycobiology. 2008; 18(1): 74–83. Clin Transl Gastroenterol. 2012; 3: e13. doi: 10.1038/
30. Pallesen L. T., Berglund L, Rasmussen LK, Petersen TE, ctg.2012.8
Rasmussen JT. Isolation and characterization of MUC15, 47. Chen M, Gao L, Chen P, Feng D, Jiang Y, Chang Y, Jin J,
a novel cell membrane-associated mucin. Eur J Biochem. Chu FF, Gao Q. Serotonin-exacerbated DSS-induced
2002; 269(11): 2755–2763. colitis is associated with increase in MMP-3 and
31. Yamamoto-Furusho J., Ascaño-Gutiérrez I., Furuzawa- MMP-9 expression in the mouse colon. Mediators In-
flamm. 2016; 2016:5359768. doi: 10.1155/2016/5359768.
Carballeda J., Fonseca-Camarillo G. Mucin 16 (MUC16)
and mucin 20 (MUC20) over-expression in colonic 48. Coates M. D., Mahoney CR, Linden DR, Sampson JE,
mucosa is associated with histological remission in Chen J, Blaszyk H, Crowell MD, Sharkey KA, Gershon
patients with ulcerative colitis. J Crohns Colitis. First MD, Mawe GM, Moses PL. Molecular defects in mucosal
published online. 2014; 8(Issue Supplement 1): S139. serotonin content and decreased serotonin reuptake
doi: https://doi.org/10.1016/S1873–9946(14)60306–8 transporter in ulcerative colitis and irritable bowel
syndrome. Gastroenterology. 2004; 126(7): 1657–1664.
32. Petersson J., Schreiber O, Hansson GC, Gendler SJ,
Velcich A, Lundberg JO, Roos S, Holm L, Phillipson M. 49. El-Salhy M., Mazzawi T, Gundersen D, Hatlebakk JG,
Importance and regulation of the colonic mucus barrier Hausken T. The role of peptide YY in gastrointestinal
in a mouse model of colitis. Am J Physiol Gastrointest diseases and disorders (review). Int J Mol Med. – 2013;
Liver Physiol. 2011; 300(2): G327–33. doi: 10.1152/ajp- 31(2):275–82. doi: 10.3892/ijmm.2012.1222.
gi.00422.2010. 50. Yarilin A. A. Immunologiya: uchebnik [Immunology:
a textbook]. Moscow, GEOTАR Media, 2010. 752 p.
33. Sheng Y. H., Lourie R, Lindén SK, Jeff ery PL, Roche D,
Tran TV, Png CW, Waterhouse N, Sutton P, Florin TH, 51. Bennett K. M., Parnell E. A., Sanscartier C. Parks S.,
McGuckin MA. The MUC13 cell-surface mucin protects Chen G., Nair M. G., Lo D. D. Induction of Colonic
against intestinal inflammation by inhibiting epithelial M Cells during Intestinal Inflammation. Am J Pathol.
cell apoptosis. Gut. 2011; 60(12):1661–70. doi: 10.1136/ 2016; 186(5):1166–79. doi: 10.1016/j.ajpath.2015.12.015
gut.2011.239194. 52. Fratila O., Ilias T., Maghiar T. T., Puscasiu M., Puscasiu
34. Bach S. P., Renehan A. G., Potten C. S. Stem cells: the in- D. Ultrastructural aspects of the colonic epithelium in
testinal stem cell as a paradigm. Carcinogenesis. 2000; ulcerative colitis. Studia Universitatis “Vasile Goldiș”,
21(3): 469–476. Seria Ştiințele Vieţii (Life Sciences Series). 2008; 18:
215–218
35. Ross M. H., Pawlina W. Histology: A text and atlas: with
53. Groschwitz K. R., Hogan S. P. Intestinal barrier func-
correlated cell and molecular biology. – Baltimore: MD:
tion: molecular regulation and disease pathogenesis.
Lippincott Wiliams & Wilkins, 2006. 906 p.
J Allergy Clin Immunol. 2009; 124(1):3–20; quiz 21–2.
36. Ham A. W., Cormack D. H. Histology [Russian transla- doi: 10.1016/j.jaci.2009.05.038.
tion], Vol.4, Moscow.1983. 246 p.
54. Delva E., Tucker D. K., Kowalczyk A. P. The desmosome.
37. Noah T. K., Donahue B., Shroyer N. F. Intestinal de- Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009; 1(2): a002543.
velopment and differentiation. Exp Cell Res. 2011; doi: 10.1101/cshperspect.a002543.
317(19):2702–10. doi: 10.1016/j.yexcr.2011.09.006.
55. Zhang C., Liu L. W., Sun W. J., Qin S. H., Qin L. Z.,
38. Treuting P. M., Dintzis S. M., Frevert C. W. et al. Com- Wang X. Expressions of E-cadherin, p120ctn, β-catenin
parative anatomy and histology: a mouse and human and NF-κB in ulcerative colitis. J Huazhong Univ Sci
atlas. Amsterdam: Elsevier/Academic Press. XII, 2012. Technolog Med Sci. 2015; 35(3):368–373. doi: 10.1007/
461 p. s11596–015–1439–9.
39. Myllärniemi H., Nickels J. Scanning electron microsco- 56. Lu Z., Ding L., Lu Q., Chen Y. H. Claudins in intes-
py of Crohn’s disease and ulcerative colitis of the colon. tines: Distribution and functional significance in health
Virchows Arch A Pathol Anat Histol. 1980; 385(3): and diseases. Tissue Barriers. 2013; 1(3): e24978. doi:
343–350. 10.4161/tisb.24978.
12Эпителиальный барьер толстой кишки в норме и при язвенном колите | Epithelial barrier of the colon in health and patients with ulcerative colitis
57. Günzel D., Yu A. S. Claudins and the modulation of tight 61. McClure R., Massari P. TLR-Dependent Human Mu-
junction permeability. Physiol Rev. 2013; 93(2):525–69. cosal Epithelial Cell Responses to Microbial Patho-
doi: 10.1152/physrev.00019.2012. gens. Front Immunol. 2014; 5:386. doi: 10.3389/fi m-
58. Schmitz H., Barmeyer C., Fromm M., Runkel N, Foss HD, mu.2014.00386.
Bentzel CJ, Riecken EO, Schulzke JD. Altered tight junc-
tion structure contributes to the impaired epithelial 62. Peterson L. W., Artis D. Intestinal epithelial cells: reg-
barrier function in ulcerative colitis. Gastroenterology. ulators of barrier function and immune homeostasis.
1999; 116(2): 301–309. Nat Rev Immunol. 2014; 14(3):141–53. doi: 10.1038/
nri3608.
59. Oshima T., Miwa H., Joh T. Changes in the expression
of claudins in active ulcerative colitis. J Gastroenterol 63. Oswald I. P. Role of intestinal epithelial cells in the
Hepatol. 2008; 23 Suppl 2: S146–50. doi: 10.1111/j.1440– innate immune defence of the pig intestine. Vet Res.
1746.2008.05405.x. 2006; 37(3): 359–368.
60. Brubaker S. W., Bonham K. S., Zanoni I., Kagan J. C.
Innate immune pattern recognition: a cell biological 64. Bamias G., Kaltsa G., Ladas S. D. Cytokines in the
perspective. Annu Rev Immunol. 2015; 33:257–90. doi: Pathogenesis of Ulcerative Colitis. Discov Med. 2011;
10.1146/annurev-immunol-032414–112240 11(60): 459–467.
13Вы также можете почитать
