Состояние молекулярного имплантационного окна: роль в исходах ЭКО (обзор литературы)
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
Состояние молекулярного имплантационного окна: роль в исходах
ЭКО (обзор литературы)
Д.м.н., проф. В.А. БУРЛЕВ, д.м.н., проф. Л.Н. КУЗЬМИЧЕВ, асп., врач Н.C. ЩЕТИНИНА,
н.с., врач Н.А. ИЛЬЯСОВА, асп., врач А.C. ОНИЩЕНКО
Научный центр акушерства, гинекологии и перинаталогии им.В.И. Кулакова, Москва
Система адгезионных молекул, а именно: L-селектин и его лиганд являются одними из ведущих звеньев эмбрионально-
эндометриального взаимодействия, обеспечивая удержание эмбриона на поверхности эндометрия и открывая возможность
последующего воздействия системы трофинина и HB-EGF/ErbB4. Нарушения, возникающие на данном этапе, могут быть
причиной неудач имплантации и отрицательных попыток ЭКО и ПЭ.
Ключевые слова: ЭКО, эмбриональное развитие, молекулярная адгезия.
Повышение результативности и разработка но- циста — зародышевый пузырек, заполненный жид-
вых методов вспомогательных репродуктивных тех- костью. В виде свободной бластоцисты зародыш на-
нологий (ВРТ) невозможны без изучения механиз- ходится в полости матки около 48 ч — с 5-х по 7-е
мов регуляции имплантации. Наступление беремен- сутки. Деления клеток в бластоцисте являются асин-
ности во многом зависит от двух составляющих — хронными и неравномерными. В развивающейся
функционально полноценного эмбриона на стадии бластоцисте, окруженной zona pellucida, можно вы-
бластоцисты и рецептивности эндометрия [2]. До- делить три структуры:
стижение оптимальных условий имплантации тем 1) переферически расположенные клетки троф-
более актуально с внедрением в практику селектив- эктодермы, или трофобласт;
ного переноса одного эмбриона в полость матки. 2) внутренние эмбриональные клетки, или вну-
Имплантация эмбриона представляет комплекс тренняя клеточная масса;
молекулярных и клеточных взаимодействий, регули- 3) полость—бластоцель.
руемых пара- и аутокринными факторами [17]. Мно- Полюс трофэктодермы, обращенный к эндоме-
гие механизмы, вовлеченные в этот процесс, остают- трию, дифференцируется на два типа клеток — ци-
ся недоступными для исследования по очевидным тотрофобласт, окружающий бластоцель и располо-
причинам. женный близко к внутренней клеточной массе, и
Следовательно, прогресс в поиске стратегии, по- синцитиотрофобласт. Последний секретирует гона-
зволившей уменьшить число неудач в программе дотропин и другие плацентарные молекулы, плацен-
ЭКО, развивается небольшими темпами. Однако в тарный лактоген, хорионический соматомаммотро-
последние годы отмечается значительный прогресс в пин и стероиды.
создании новых технологий. Но для дальнейшего со- Прежде чем произойдет прикрепление бласто-
вершенствования этого направления необходим по- цисты к эндометрию, необходимо ее освобождение
иск как молекулярных механизмов поэтапного раз- от zona pellucida. В процессе хэтчинга участвуют две
вития бластоцисты, так и оптимальных маркеров, сериновые протеазы ISP1 и ISP2 [16]. ISP1 продуци-
которые позволили бы оценить имплантационный рует сам эмбрион, тогда как ISP2 — железы матки.
потенциал эмбриона. Эти энзимы также участвуют в процессе протеолиза
Цель обзора — представить характеристику и ткани эндометрия при инвазии эмбриона [16]. В ре-
дать оценку роли молекулярно-биохимических эм- зультате за несколько часов до имплантации заро-
бриональных факторов, участвующих в импланта- дыш теряет эту оболочку. Митотические циклы кле-
ции, для разработки на их основе системы меропри- ток становятся обычными и включают фазу роста.
ятий, направленных на повышение эффективности Факторы транскрипции раннего эмбрионального
ВРТ и ПЭ. развития. Период раннего эмбрионального развития
Дробление/хэтчинг. Оплодотворенная яйцеклет- обеспечивается материнскими мРНК, полученными
ка попадает в полость матки на стадии морулы на с яйцеклеткой. Генетически аномальные эмбрионы
4—5-й день после овуляции. Далее морула развива- могут развиваться до стадии бластоцисты за счет ма-
ется в бластоцисту. Этот процесс требует активации теринских мРНК [7]. Собственно геном эмбриона
генов транскрипции и трансляции и происходит,
когда эмбрион достиг 4 сут развития и состоит из e-mail:vburlev@mail.ru
16—32 клеток [7]. Через 4,5—5 сут образуется бласто-
24Проблемы репродукции, 6, 2009
активируется на поздних клеточных циклах. Пер- Кроме того, эти клетки участвуют в выработке пла-
вым этапом, на котором наблюдается морфологиче- центарного лактогена 1-го и 2-го типа, интерферо-
ская дифференцировка, является компактизация ноподобных молекул, т.е. обладают способностью
морулы. Далее развивается бластоциста, где уже раз- индуцировать экспрессию G1p2 клетками стромы
личают два типа клеток. Трофэктодерма дает начало эндометрия. Эти гены пока на стадии исследования
внеэмбриональным структурам, таким как плацента, у человека.
внутренняя клеточная масса — эмбриону. Исследо- На стадии бластоцисты трофэктодерма освобож-
ваниями [13] установлены некоторые гены, играю- дается от блестящей оболочки и приобретает способ-
щие ключевую роль в дифференцировке — Oct4, ность приклеиваться к эндометрию. В то же время
Sox2, Nanog, Cdx2, Eomes. матка способна поддержать рост, прикрепление бла-
Oct4 проявляется с восьмиклеточной стадии эм- стоцисты и последующие этапы имплантации [7].
бриона мыши. Он необходим для формирования Морфологические аспекты имплантации. Им-
внутренней клеточной массы бластоцист (в клетках плантация — внедрение зародыша в толщу эндоме-
трофэктодермы он отсутствует). Соответствующая трия. Она начинается на 7-е сутки и длится 40 ч. В
активность гена Oct4 поддерживает недифференци- матке в это время наблюдается секреторная фаза
рованное состояние эмбриональных клеток, а ее по- трансформации эндометрия, что соответствует 21—
вышение или отсутствие вызывает их преобразова- 24-му дню менструального цикла при 28-дневном
ние в клетки энтодермы и мезодермы или трофобла- цикле [12].
ста соответственно [15]. В клетках соматических тка- Взаимодействие двух генетически и иммуноло-
ней экспрессия гена Oct4 не обнаружена [7]. гически различных структур происходит в три этапа:
Nanog, гомеобоксный транскрипционный фак- аппозиции, адгезии и инвазии. Во время аппозиции
тор экспрессируется внутренними клетками морулы, взаимодействие осуществляется за счет растворимых
внутренней клеточной массой бластоцисты. Он обе- медиаторов, таких как цитокины, хемокины и др.
спечивает способность эмбриональных клеток к са- Адгезия происходит между 6-ми и 7-ми сутками по-
мообновлению и ингибирует формирование вну- сле овуляции и заключается в прямом контакте по
тренней клеточной массы, энтодермы. Если ген типу лиганд—рецептор плазматической мембраны
Nanog заблокирован, эмбриональные клетки пре- эпителиальных клеток эндометрия и клеток трофо-
вращаются в примитивную энтодерму. В отсутствие бласта. В области предполагаемого места импланта-
ростового фактора LIF (фактор, ингибирующий лей- ции повышается проницаемость кровеносных сосу-
кемию) повышенная активность гена Nanog обеспе- дов. Далее происходит пенетрация трофобластом
чивает плюрипотентное состояние эмбриональных базальной мембраны и внедрение его в строму по на-
стволовых клеток мыши. Подобно гену Oct4 в клет- правлению к кровеносным сосудам [5]. Разрастаю-
ках соматических тканей ген Nanog не проявляется, щийся трофобласт выделяет ферменты, которые
за исключением фетального мозга, репродуктивных разрушают прилегающие участки эндометрия —
органов (семенников и яичников) и клеток эмбрио- эпителий и соединительную ткань. Благодаря этому
нальной карциномы [17]. зародыш постепенно погружается в эндометрий, об-
Cdx2 индуцирует образование трофэктодермы разуя в нем имплантационную ямку, и, наконец,
благодаря супрессии Oct4. Sox2 аналогичен Oct4. полностью оказывается в толще эндометрия.
Eomes требуется для пролиферации трофэкто- В течение нескольких дней зародыш питается че-
дермы и образования бластоцисты. Исследователи рез трофобласт продуктами распада эндометрия. По-
[7, 17] обнаружили ген, детерминирующий правую и сле полного погружения зародыша дефект в эндоме-
левую сторону у эмбрионов мышей 3,5 дня развития трии вначале заполняется свернувшейся кровью, за-
а также внутренней клеточной массе. В поздней бла- тем зарастает соединительной тканью и к 12–13-му
стоцисте он располагается в области примитивной дню покрывается эпителием. Вокруг зародыша обра-
энтодермы. Данные наблюдения поддерживают зуются лакуны, заполняющиеся материнской кро-
идею, что эмбриобласт содержит клетки эпибласта и вью. В клетках стромы эндометрия развивается так
энтодермы уже на стадии бластоцисты. называемая децидуальная реакция: разрастаются со-
Недавние исследования [18] на мышах показали, суды, появляется отечность, клетки увеличиваются в
что новые гены вовлечены в дифференцировку тро- объеме и накапливают гликоген и липиды.
фобласта на подтипы — Hand1, Stra13, Imfa, которые Аппозиция. На морфологическом уровне имеются
экспрессируются большими клетками трофобласта, параллели между процессами миграции лимфоцитов
являющимися главными инвазивными эндокрин- из кровеносного русла в лимфатические узлы и при-
ными клетками плаценты, регулирующими мате- липанием эмбриона к эндометрию [6]. Так, взаимо-
ринскую иммунную и эндокринную системы, обе- действие лимфоцитов с эндотелием происходит по-
спечивающими кровоток зоны имплантации. Экс- средством карбонгидратсвязывающих протеинов,
прессия Prlpa клетками эндометрия снижается со- т.е. селектинов, которые опознают специфические
пряжено с недостатком Hand1 и Ets2 эмбрионов. олигосахаридные структуры. L-селектин находится
25Молекулярное имплантационное окно
на лимфоците, его лиганд — на эндотелиальной их уровень в среде культивирования возможен к 7-м
клетке. Это связывание позволяет осуществлять за- суткам. ХГ секретируется как освободившейся бла-
хват лимфоцитов из кровотока. Процесс проходит стоцистой, так и zona pellucida. Прилипание бласто-
под высоким давлением, лимфоциты, вращаясь, сти- цисты инициируется секрецией ХГ.
мулируют выработку цитокинов, которые далее ак- Адгезия. Инициирующая роль L-селектина в при-
тивируют интегрины, обеспечивая прочную адгезию липании эмбриона к эндометрию доказана.
и трансмиграцию через клеточную стенку [6]. Такая L-селектин эспрессируется трофобластом, а олиго-
параллель основана на наблюдении [9], что имплан- сахаридный лиганд в эндометрии. Повышенная экс-
тация представляет процесс, подобный воспалению, прессия селектин-лиганда в начале и середине се-
но отличающийся от классического многостадийно- креторной фазы подтверждает его участие в имплан-
го явления и до конца остающийся неизученным. тации [11]. Возможным субстратом связывания с
Клетки трофобласта имеют характеристики кровет- MUC1 являются селектины, которые связывают
ворных клеток, дающих начало клеткам крови и со- Sialyl-Lewis X и Sialyl-Lewis A карбогидрат антигены
судов. Многие причины бесплодия и ранней потери [3], или внутриклеточные молекулы адгезии
беременности связаны с дефектом системы селекти- (ICAM-1), которые узнают главный эпитоп на по-
на и как следствие недостаточной инвазией трофо- верхности MUC1. Где эти молекулы располагаются
бласта [19]. на трофобласте до сих пор не известно.
Первой волной химического взаимодействия яв- Селектины — группа молекул адгезии, к которым
ляется выработка хемокинов лейкоцитами эндоме- относятся P-селектин (CD 62P), L-селектин
трия, предполагаемого места имплантации. В после- (CD62L), E-селектин (CD62E). Все они являются
дующем они запускают серию анти и адгезионных гликопротеидами и состоят, по меньшей мере, на
молекул (цитокины, LIF, IL-1), путем активации их 30% из карбогидратов. E-селектин экспрессируется
рецепторов. Хемокины относятся к семейству поли- на воспаленной поверхности эндометрия, Р-селектин
пептидов (60—70 аминокислотных остатков), уча- — на поверхности активированных тромбоцитов.
ствующих в привлечении определенного класса лей- L-селектин экспрессируется лимфоцитами, где уча-
коцитов. В период имплантации имеется инфиль- ствует в процессах миграции.
трация эндометрия лейкоцитами, контролируемая В 1984 г. В.А. Бурлевым и соавт. [1] был обнару-
стероидными гормонами опосредованно [10]. Была жен «гликолипопротеидный комплекс» в эндоме-
изучена гормональная и эмбриональная регуляция трии человека и опубликован «Способ диагностики
следующих хемокинов — IL-8, MCP-1, RANTES и их функциональной недостаточности эндометрия при
рецепторы (CXCR1, CCR2B, CCR5) [3]. IL-8, MCP-1 привычном невынашивании беременности и бес-
и их рецепторы экспрессируются преимущественно плодии». Метод включал определение белкового,
в железистых и эпителиальных клетках, тогда как липопротеидного и гликопротеидного состава водо-
RANTES — в клетках стромы, эндотелия сосудов. растворимой фракции ткани биоптата эндометрия
Стероидная регуляция эспрессии IL-8, MCP-1 про- на 21—24-й день менструального цикла методом
исходит без присутствия эмбриона опосредованно электорофореза в полиакриламидном геле с SDS.
через стромальные и клеточные факторы. Бласто- При наличии менее 5 фракций протеинов, 3 фрак-
циста не секретирует данные хемокины. Доказано ций липопротеидов и 3 фракций гликопротеидов
участие эмбриона в модуляции секреции и высво- устанавливалась недостаточность эндометрия. Пред-
бождении IL-8 и мРНК непосредственно через эпи- ложенный способ позволял как диагностировать не-
телиальные клетки эндометрия в фазу аппозиции достаточность эндометрия, так и подбирать медика-
[5]. ментозную или сочетанную терапию. Наличие био-
В фазу аппозиции происходят стромально- химических изменений состава эндометрия в после-
эпителиальные перестройки в эндометрии. В первую дующие годы послужило обоснованием для расшиф-
очередь повышается проницаемость сосудов, под ровки молекулярных основ и идентификации ве-
влиянием простагландина. В биосинтезе простаглан- ществ в составе эндометрия для понимания механиз-
дина, как известно, принимают участие COX (ци- мов аутопаракринной регуляции и разработки на их
клооксигеназа) энзимы. Существуют две изофор- основе принципиально новых методов диагностики
мы— COX-1 и COX-2. Исследования на мышах по- и лечения патологических состояний репродуктив-
казали зависимость успешной имплантации от со- ной системы. Наличие активных гликопротеиновых
держания COX-2 изоформы. COX-2 играет важную фракций и карбогидратов в составе эндометрия по-
роль в имплантации путем активации ядерных сте- служило основанием для отдельного рассмотрения
роидных рецепторов у мышей. Экспрессия COX-2 вопроса об их биологической роли.
гена ассоциирована с хорионическим гонадотропи- MUC1. Апикальная поверхность клеток эпителия
ном (ХГ). Эффект время дозозависим и происходит с эндометрия содержит многочисленные реснички,
участием протеинкиназы А. ХГ и мРНК определя- покрытые тонким слоем карбогидратов, т.е. глико-
ются у 6-, 8-клеточного эмбриона, но измеряемый каликсом. Карбогидраты защищают клетки от про-
26Проблемы репродукции, 6, 2009
теолитического расщепления и воздействия бакте- тельно высокой частотой (0,25—1,4%). Однако этот
риальной инфекции. Антиадгезионные молекулы, патологический феномен не имеет места ни в физио-
присутствующие на гликокаликсе, являются первым логических, ни в экспериментальных условиях у
барьером, который должна преодолеть бластоциста. кроликов, чрезвычайно редко встречается у нечело-
Поверхность эндометрия покрыта карбогидрата- векоподобных приматов. Следовательно, он уника-
ми, включающими муцин, называемый MUC1. Му- лен для человека. Данные иммуногистохимических
цины — семейство высокогликолизированных гли- исследований показали экспрессию трофинина эм-
копротеидов с высокой молекулярной массой (50— бриональными клетками и материнскими клетками
500 кД), присутствующих на поверхности эпители- места эктопической имплантации. Наоборот, клетки
альных клеток. Наиболее изучен муцин MUC1. Ген эпителия, отдаленные от сайта имплантации, не экс-
MUC1 находится в 21-м локусе длинного плеча 1-й прессировали трофинин. Это наблюдение говорит о
хромосомы. MUC1 определяется в эндометрии, и его существовании эмбрионального фактора, индуци-
экспрессия зависит от фазы цикла [14]. Уровень рующего трофинин. Так, в случае, когда ткань трубы
MUC1, мРНК повышается в пролиферативную и се- инкубировалась с чХГ, отмечалось повышение уров-
креторую фазы ( до +7 дня) и снижается в позднюю ня мРНК трофинина. Кроме того, известно, что ген,
пролиферативную [8]. Это предполагает, что у чело- кодирующий β-субъединицу чХГ, различается у че-
века эндометриальный эпителий в значительной сте- ловека и приматов. Трофинин — трансмембранный
пени предотвращает адгезию, кроме участка прили- протеин с цитоплазматическим N-концом. В клет-
пания бластоцисты. В экспериментах in vitro MUC 1 ках трофобласта этот цитоплазматический домен
исчезает с участка адгезии, т.е. бластоциста снижает связан бистином. Трофинин участвует в адгезии пу-
концентрацию MUC1. Результаты проведенных ис- тем трофинин—трофинин связывания. Когда про-
следований [4] продемонстрировали координиро- исходит связывание HB-EGF с ErbB4 на экспресси-
ванную гормональную и эмбриональную регуляцию рующих трофинин клетках тробласта, ErbB4 не акти-
MUC1. Во время фазы аппозиции в присутствии эм- вен. Только после трофининопосредованной адгезии
бриона экспрессия MUC1 повышается, а во время бистин освобождается, позволяя активацию проте-
адгезии индуцирует паракринно его расщепление. интирозинкиназы ErbB4, способствуя пролифера-
Поверхность эндометрия, рецептивная к импланта- ции и инвазии клеток трофобласта [6].
ции, образует выросты, называемые пиноподиями,
которые появляются на 1—2 дня, т.е. адгезия проис- ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ходит на поверхности пиноподий, поверх ресничек и
гликокаликса. Таким образом, анализ данных литературы по-
Молекулами адгезии, найденными на пиноподи- казал, что система адгезионных молекул, а именно
ях, оказались гепаринсвязывающий эпидермальный L-селектин, локализованный на поверхности бла-
фактор роста и трофинин. Бластоциста вступает в стоцисты, и его олигосахаридный лиганд, тесно
полость матки, поверхность которой защищена от связанный с поверхностным эпителием эндоме-
адгезии белком гликокаликса MUC1, исключая уча- трия, являются одними из ведущих звеньев
сток, экспрессирующий L-селектин-лиганд. Бла- эмбрионально-эндометриального взаимодействия,
стоциста экспрессирует L-селектин и вращается по обеспечивая удержание и нидацию эмбриона в эн-
поверхности гликокаликса b. Она тесно взаимодей- дометрий. Этим открывается возможность после-
ствует с эндометрием и выделяет чХГ, активируя дующего воздействия системы трофинина и HB-
экспрессию трофинина C. Уровень MUC1, несущего EGF/ErbB4. Нарушения, возникающие на данном
L-селектин лиганд, снижается, обеспечивая прямой этапе, могут быть причиной неудач имплантации
контакт клеток трофэктодермы и пиноподий по- и, следовательно, отрицательных попыток ЭКО и
средством трофинин –трофинин связывания. ПЭ. Наличие в полости матки природного клее-
HB-EGF/ErbB4 и трофинин. Исследования на образного вещества двухкомпонентного состава,
мышах показали, что клетки эпителия эндометрия способного фиксировать бластоцисту и не нару-
начинают экспрессировать мембраносвязанную шать процессов взаимодействия и естественного
форму HB-EGF в ответ на действие эмбрионального развития эмбриона, позволяет создать на этой
фактора, ErbB4, имеющегося на клетках трофэкто- основе новый класс лекарственных препаратов для
дермы эмбриона. Клетки трофэктодермы бластоци- применения в ВРТ. Наши пилотные исследования
сты человека также экспрессируют ErbB4 и эпители- с использованием оригинальных технологий, при-
ем пиноподий экспрессируется HB-EGF. Подобным веденных в основных разделах настоящего обзора,
образом HB-EGF/ErbB4 система вовлечена в про- в системе бластоциста—эндометрий указывают на
цесс имплантации. перспективность развития этого направления для
Пример такого взаимодействия подтверждается разработки системы диагностических и лечебных
исследованиями эктопической беременности. У че- мероприятий, позволяющих повысить эффектив-
ловека трубная беременность встречается с относи- ность ЭКО и ПЭ.
27Молекулярное имплантационное окно
Благодарности. Выражаем благодарность полнена при финансовой, научной, правовой и
проф. Matts Olovsson и сотрудникам Отдела жен- политической помощи Российской академии ме-
ского и детского здоровья и работникам библио- дицинских наук и Шведской кролевской акаде-
теки Университета Уппсалы (Швеция). PhD, Jan мии наук, Шведского медицинского иследова-
Holte, Carl von Linné Clinic, Uppsala Science Park тельского света (проект №8683), Университета
за поддержку и участие в обсуждениях. Работа вы- Уппсалы, Швеция.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бурлев В.А., Демидова Е.М., Побединский Н.М. и др. Способ 11. Lai T.H., Shih I.M., Vlahos N.et al. Differential expression of
диагностики функциональной недостаточности эндометрия L-selectin ligand in the endometrium during the menstrual cycle.
при привычном невынашивании беременности и бесплодии. Fertil Steril 2005;83:Suppl 1:1297—1302.
Авт. свид. СССР №1085589, 1984; Бюл №14.
12. Lessey B.A., Palomino W.A., Apparao K. et al. Estrogen receptor-
2. Светлаков А.В., Яманова М.В., Егорова А.Б., Михуткина С.В. alpha and defects in uterine receptivity in women. Reprod Biol
Молекулярно-биологические аспекты имплантации у чело- Endocrinol 2006;4:Suppl 1:S9.
века и животных. Пробл репрод 2002;2:16—28.
13. Lunghi L., Ferretti M.E., Medici C. et al. Control of humantropho-
3. Aplin J.D., Hey N.A., Li T.C. MUC1 as a cell surface and secretory blast function. Reprod Biol Endocrinol 2007;5:1—14.
component of endometrial epithelium: reduced levels in recurrent
14. Meseguer M., Pellicer A., Simón C. MUC1 and endometrial
miscarriage. Am J Reprod Immunol 1996;35:3:261—266.
receptivity. Mol Hum Reprod 1998;4:12: 1089—1098.
4. Aplin J.D., Meseguer M., Simo C. et al. MUC1, glycans and the cell-
15. Niwa H., Miyazaki J., Smith A.G. Quantitative expression of Oct-
surface barrier to embryo implantation. Fac Biochem Soc
3/4 defines differentiation, dedifferentiation or self-renewal of ES
Transactions 2001;29:153—156.
cells. Nat Genet 2000;24:4:372—376.
5. Dominguez F., Pellicer A., Simo´n C. Paracrine dialogue in
16. O’Sullivan C.M., Rancourt S.L., Liu S.Y. et al. A novel
implantation. Mol Cell Endocrinol 2002;186:175—181.
murinetryptase involved in blastocyst hatching and outgrowth.
6. Fukuda M.N., Sugihara K. An integrated view of L-selectin and Reproduction 2001;122:61—71.
trophinin function in human embryo implantation. J Obstet
17. Red-Horse K., Zhou Y., Genbacev O. et al. Trophoblast differentia-
Gynaecol Res 2008;34:2:129—136.
tion during embryo implantation and formation of the maternal-
7. Guzeloglu-Kayisli O., Basar M., Arici A. Basic aspects of fetal interface. J Clin Invest 2004;114:6:744—754.
implantation. Reprod BioMed 2007;15:6:728—739.
18. Simmons D.G., Cross J.C. Determinants of trophoblast lineage and
8. Hey N.A., Graham R.A., Seif M.W. et al. The polymorphic epithelial cell subtype specification in the mouse placenta. Develop Biol
mucin MUC1 in human endometrium is regulated with maximal 2005;284:12—24.
expression in the implantation phase. J Clin Endocrinol Metab
19. Zhou Y., Damsky C.H., Fisher S.J. Preeclampsia is associated with
1994;78:2:337—342.
failure of human cytotrophoblasts to mimic a vascular adhesion
9. Kimber S.J., Spanswick C. Blastocyst implantation: the adhesion phenotype. One cause of defective endovascular invasion in this
cascade. Seminars in Cell Develop Biol 2000;11:77—92. syndrome? J Clin Invest 1997;99:2152—2164.
10. King A., Gardner L., Loke Y. Evaluation of oestrogen and
progesterone receptor expression in uterine mucosal lymphocytes.
Hum Reprod 1996;11:5:1079—1082.
28Вы также можете почитать
