ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА И ОСОБЕННОСТИ АНАЛИЗА РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И КАПЕЛЬ ГЛАЗНЫХ
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего образования
«Иркутский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Кафедра фармацевтической и токсикологической химии
В. В. Тыжигирова, Е. А. Илларионова
ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА И ОСОБЕННОСТИ
АНАЛИЗА РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И
КАПЕЛЬ ГЛАЗНЫХ
Учебное пособие
Иркутск
ИГМУ
2021УДК 615.07:615.216.8 (075.8)
ББК 52.8 я 73
Т 93
Рекомендовано ЦКМС ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России в качестве
учебного пособия для студентов, обучающихся по образовательной программе
высшего образования – программе специалитета по специальности Фармация
( протокол № 4 от 29.04.2021 г)
Авторы:
В. В. Тыжигирова – канд. фарм. наук, доцент каф. фармацевтической и
токсикологической химии ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России
Е. А. Илларионова – д-р хим. наук, профессор, зав. каф.
фармацевтической и токсикологической химии
ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России
Рецензенты:
А. А. Скрипко – канд. фарм. наук, доцент, зав. каф. управления и
экономики фармации ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России
И. А. Мурашкина – канд. фарм. наук, доцент каф. фармакогнозии и
фармацевтической технологии
ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России
Тыжигирова, В. В.
Т 93 Показатели качества и особенности анализа растворов для инъекций и
капель глазных : учебное пособие / В. В. Тыжигирова ; ФГБОУ ВО ИГМУ
Минздрава России, Кафедра фармацевтической и токсикологической химии. –
Иркутск, 2021. – 72 с.
Учебное пособие включает материал по формированию показателей качества и
особенностям анализа растворов для инъекций и капель глазных.
Учебное пособие предназначено для студентов, обучающихся по специальности
высшего профессионального образования «Фармация», при изучении ими дисциплины
«Фармацевтическая химия».
УДК 615.07:615.216.8 (075.8)
ББК 52.8 я 73
© Тыжигирова В. В., Илларионова Е. А., 2021
© ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, 2021
2ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………….. 5
ГЛАВА 1. РАСТВОРЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ В АМПУЛАХ……………….. 6
1.1. Общая характеристика растворов для инъекций в ампулах……. 6
1.2. Показатели качества и особенности анализа растворов для 7
инъекций в ампулах………………………………………………..
1.3. Лабораторный анализ инъекционного раствора………………… 19
Контрольные вопросы…………………………………………………. 28
Тестовые задания………………………………………………………. 29
Эталоны ответов к тестовым заданиям……………………………. 32
ГЛАВА 2. КАПЛИ ГЛАЗНЫЕ ……………………………………………... 33
2.1. Общая характеристика капель глазных …………………………. 33
2.2. Показатели качества и особенности анализа капель глазных …. 34
2.3. Лабораторный анализ капель глазных …………………………… 44
Контрольные вопросы…………………………………………………. 52
Тестовые задания………………………………………………………. 53
Эталоны ответов к тестовым заданиям……………………………. 56
СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ………………………………………………. 57
ЭТАЛОНЫ РЕШЕНИЯ СИТУАЦИОННЫХ ЗАДАЧ…………………….. 61
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА………………………………………. 68
ПРИЛОЖЕНИЕ ……………………………………………………………... 71
3СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография
ВМС – высокомолекулярные соединения
ГФ – Государственная фармакопея
ЛАЛ – лизат амебоцитов краба Limulus polyphemus
МВ – механические включения
НД – нормативная документация
НС – нейтральное стекло
ОФС – общая фармакопейная статья
рН – водородный показатель
СНС – светозащитное нейтральное стекло
ТСХ – тонкослойная хроматография
ФС – фармакопейная статья
ФСП – фармакопейная статья предприятия
GMP – надлежащие правила производственной практики
4ВВЕДЕНИЕ
В номенклатуре современных лекарственных препаратов растворы для
инъекций занимают особое место. В организм такие препараты вводят с
нарушением целостности кожных покровов или слизистых оболочек. Капли
глазные предназначены для инстилляции в конъюнктивальный мешок. В связи
с этим к качеству инъекционных и глазных лекарственных препаратов
предъявляют повышенные требования. Они должны быть стерильными,
стабильными при хранении, свободными от механических включений, глазные
капли изотоничными, а инъекционные растворы апирогенными.
Настоящее пособие разработано с целью освоения контроля качества
растворов для инъекций в ампулах и капель глазных. В пособии сформированы
показатели качества с учетом технологии производства и требований,
предъявляемых к этим лекарственным формам. Рассматриваются примеры
лабораторного анализа раствора для инъекций в ампулах и капель глазных с
полным теоретическим обоснованием хода анализа и расчетной аргументацией.
Для контроля освоения материала приводятся контрольные вопросы,
тестовые задания, ситуационные задачи с эталонами ответов.
Пособие разработано в соответствии с рабочей программой по
фармацевтической химии и предназначено для студентов, обучающихся по
программе специалитета по специальности Фармация, с целью освоения ими
контроля качества лекарственных препаратов в форме растворов для инъекций
в ампулах и капель глазных.
5ГЛАВА 1. РАСТВОРЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ В АМПУЛАХ
1.1. Общая характеристика растворов для инъекций в ампулах
Растворы для инъекций представляют собой стерильные водные или
неводные растворы действующего вещества (веществ) в соответствующем
растворителе, предназначенные для инъекционного введения в определенные
ткани или органы или в сосудистое русло (ГФ).
Инъекционные лекарственные формы имеют ряд преимуществ: быстрота
действия, высокая биологическая доступность, точность дозирования,
отсутствие разрушающего действия ферментов желудочно-кишечного тракта и
печени, введение лекарственных средств, для которых невозможны другие
способы. В то же время инъекционный способ введения имеет отрицательные
моменты: болезненность, опасность внесения в организм инфекции и
пирогенных веществ, опасность эмболии.
Технология инъекционных растворов является трудоемкой, требует
значительных экономических затрат. Поэтому инъекционные растворы в
ампулах готовят только в условиях промышленного производства. Процесс
производства включает в себя следующие стадии:
1. Взвешивание лекарственных и вспомогательных веществ.
2. Отмеривание растворителя.
3. Растворение веществ.
4. Фильтрование растворов.
5. Подготовка ампул.
6. Дозирование, наполнение и запайка ампул.
7. Стерилизация растворов.
8. Контроль качества.
9. Упаковка и маркировка ампул.
К инъекционным лекарственным формам предъявляют особые
требования, так как их вводят в организм с нарушением естественных
защитных барьеров организма. Они должны быть свободными от механических
6включений, апирогенными, стерильными, нетоксичными, стабильными как в
процессе производства, так и при хранении.
В связи с вышеизложенным показатели качества инъекционных
растворов в ампулах должны отражать требования, предъявляемые к данной
лекарственной форме, а также свидетельствовать о соблюдении норм и правил
на отдельных стадиях производственного процесса. Причем, оценка качества
лекарственных препаратов должна включать показатели качества,
характеризующие саму лекарственную форму, а также показатели качества,
характеризующие действующие вещества и, при необходимости,
вспомогательные вещества, входящие в состав препарата.
1.2. Показатели качества и особенности анализа
растворов для инъекций в ампулах
Одним из важнейших показателей качества ампулированных растворов
является показатель «механические включения». Под механическими
включениями (МВ) подразумеваются посторонние подвижные нерастворимые
частицы (кроме пузырьков газа), случайно присутствующие в растворах
лекарственных препаратов.
Введение больному лекарственного препарата, содержащего МВ, может
вызвать головную боль, аллергические реакции, флебиты, закупорку вен вплоть
до некроза тканей, гранулематозное воспаление легких, иногда со смертельным
исходом. Опасность развития побочных реакций возрастает с увеличением
числа и размера частиц.
Современный уровень производства не дает гарантии полного отсутствия
МВ в готовой продукции, поэтому их содержание подлежит нормированию. В
инъекционных растворах могут быть МВ, хорошо видимые невооруженным
глазом, а также МВ довидимого диапазона, которые не обнаруживаются
визуально. Государственная фармакопея предлагает несколько способов
обнаружения видимых и невидимых МВ, которые унифицированы и изложены
в ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для
7парентерального применения и глазных лекарственных формах» и ОФС
«Невидимые механические включения в лекарственных формах для
парентерального применения».
В соответствии с требованиями ОФС «Видимые механические включения
в лекарственных формах для парентерального применения и глазных
лекарственных формах» МВ оценивают визуально. Визуальный метод
позволяет обнаружить частицы размером 50 мкм и более. Контроль
инъекционных растворов на МВ проводят в помещении, защищенном от
прямого попадания солнечного света. Зона контроля освещается электрической
лампочкой или лампой дневного света соответствующей мощности. Ампулы
вносят в зону просмотра в положении «вверх донышками» и просматривают на
черном и белом фонах. Затем плавным движением, без встряхивания, переводят
в положение «вниз донышками» и вторично просматривают на черном и белом
фонах. Время контроля одной емкости из стекла – 3-5 секунд, группы емкостей
– 8-10 секунд.
Внутризаводской контроль инъекционных препаратов на МВ
осуществляется в три этапа. Первичный контроль – сплошной (емкости с МВ
отбраковываются); вторичный контроль – выборочный и заключительный
контроль (выборочный контроль перед маркировкой и упаковкой).
Первичному контролю подлежат все 100% ампул. Для вторичного
контроля от каждой серии, прошедшей первичный контроль, отбирают
среднюю пробу – 5% от серии до 2000 единиц и 250 единиц от всех других
серий. При обнаружении более 2% ампул с МВ всю серию возвращают на
повторный первичный контроль.
Для заключительного выборочного контроля отбирают среднюю пробу от
каждой серии продукции. Нормативы объемов выборок и критерии их оценки
приведены в таблице 1. Для контроля от каждой серии произвольно отбирают
образцы для первой и, в случае необходимости, для второй ступени испытаний.
Если на первой ступени контроля количество ампул, содержащих МВ,
равно или превышает число, указанное в графе 5 таблицы 1, то всю серию
8продукции бракуют. Если количество таких ампул меньше указанного числа в
графе 5, но больше, чем в графе 4, то проводят вторую ступень контроля на
таком же количестве ампул, что и на первой ступени контроля.
Всю серию бракуют, если количество ампул с МВ превышает или равно
числу, указанному в графе 5 для суммарного объема первой и второй выборок.
Таблица 1
Нормативы объемов выборок и критерии оценки
для препаратов малого объема
Объем Ступень Объем Количество емкостей с растворами малого
серии, контроля выборки, объема, имеющими механические включения,
шт. шт. шт.
Соответствует Не соответствует
требованиям требованиям
1 2 3 4 5
151 Первая/вторая 20 0 2 и более
280 Суммарно 40 1 2 и более
(по 2 ступеням)
1201 Первая/вторая 80 2 5 и более
3200 Суммарно 160 6 7 и более
(по 2 ступеням)
3201 Первая/вторая 200 6 10 и более
10000 Суммарно 400 15 16 и более
(по 2 ступеням)
Свыше Первая/вторая 315 9 14 и более
10000 Суммарно 630 23 24 и более
(по 2 ступеням)
В других случаях (например, при испытаниях третьей стороной)
минимальное количество ампул, как правило, составляет не менее 80 шт.
Допускается не более двух ампул, имеющих МВ.
В инъекционных препаратах помимо МВ, хорошо видимых
невооруженным глазом, содержится большое количество частиц довидимого
диапазона, которые можно обнаружить только с помощью инструментальных
методов анализа.
9В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в
лекарственных формах для парентерального применения» контроль и подсчет
количества частиц проводят тремя методами:
1. Счетно-фотометрическим методом.
2. Методом электрочувствительности зон (метод Култера).
3. Микроскопическим методом.
Предпочтительными являются методы 1 и 2. Счетно-фотометрический
метод основан на принципе светоблокировки и позволяет автоматически
определять размер и число частиц. Метод электрочувствительности зон (метод
Култера) основан на регистрации электрических импульсов, возникающих при
прохождении частицы через калиброванное отверстие диаметром 100 мкм.
Причем, величина импульса пропорциональна размеру частиц.
Результаты анализа обоими методами оцениваются следующим образом:
в среднем в одной емкости количество частиц размером 10 мкм и более не
должно превышать 6000, а среднее число частиц размером 25 мкм и более –
600.
При проведении анализа микроскопическим методом допустимые нормы
более строгие: количество частиц размером 10 мкм и более не должно
превышать 3000, размером 25 мкм и более – 300. Микроскопический метод
позволяет выяснить природу МВ в инъекционных растворах, что особенно
важно для производителей лекарственных средств, так как способствует
выявлению, а затем и устранению в ряде случаев источников загрязнения.
Являясь более объективным, микроскопический метод может быть использован
как арбитражный.
Обязательными показателями качества инъекционных растворов
являются стерильность и пирогенность. Стерильность инъекционных
растворов обеспечивается производством лекарственных препаратов в условиях
асептики и последующей стерилизацией. В стерильных растворах не должно
быть жизнеспособных микроорганизмов. Нарушение санитарно-гигиенических
10условий производства и режима стерилизации инъекционных растворов
приводит к загрязнению лекарственных препаратов микрофлорой.
Использование нестерильных инъекционных лекарственных препаратов
может привести к инфицированию больных, возникновению тяжелых
заболеваний или даже к смерти. Поэтому каждая серия готовой продукции
подлежит контролю на стерильность в соответствии с требованиями ОФС
«Стерильность». Испытание инъекционных растворов в ампулах на
стерильность проводят микробиологическим методом прямого посева на
питательные среды или методом мембранной фильтрации. Испытуемые
лекарственные препараты удовлетворяют требованиям стерильности при
отсутствии роста микроорганизмов.
Продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, а также
погибшие микробные клетки, содержащиеся в инъекционных лекарственных
препаратах, могут вызывать пирогенный эффект (повышение температуры
тела, лихорадочное состояние), снижение кровяного давления, тахикардию,
цианоз, рвоту, понос. Пирогенные вещества по химической природе
представляют собой липополисахариды, являющиеся компонентами клеточной
стенки грамотрицательных бактерий. Освобождение от пирогенных веществ в
инъекционных растворах термической стерилизацией практически невозможно,
так как они термостабильны. Поэтому исключительное значение имеют
профилактические мероприятия, предотвращающие образование пирогенных
веществ. Однако практически невозможно добиться полного освобождения
инъекционных растворов от микроорганизмов. В связи с данным
обстоятельством, а также опасностью пирогенного эффекта инъекционные
растворы подвергаются испытанию на пирогенность.
Определение пирогенных веществ унифицировано и изложено в ОФС
«Пирогенность». Согласно ОФС, испытание пирогенности проводят
биологическим методом на кроликах. Допускается использование
альтернативного метода на основе ЛАЛ-теста вместо определения
пирогенности на кроликах. Испытание с использованием ЛАЛ-теста изложено в
11ОФС «Бактериальные эндотоксины». В основе испытания лежит реакция
гелирования лизата амебоцитов краба Limulus polyphemus и других морских
животных – мечехвостов, омаров. Амебоциты (клетки крови морских
животных) содержат белок коагулоген и проэнзимную систему. В присутствии
бактериальных эндотоксинов проэнзимная система активируется и вызывает
свертывание белка коагулогена. В результате образуется гель в виде твердого
сгустка. ЛАЛ-тест отличается от биологического метода на кроликах тем, что
не требует подопытных животных, является высокочувствительным,
отличается простотой и быстротой выполнения. В настоящее время ЛАЛ-тест
является основным методом для оценки пирогенных свойств различных
объектов, в том числе и инъекционных растворов в ампулах.
Инъекционные растворы, наряду с другими требованиями, должны быть
стабильными. В процессе производства инъекционных растворов, особенно
при термической стерилизации и последующем хранении, возможно
разложение некоторых лекарственных веществ. Они могут подвергаться
изомеризации, окислению, гидролизу, декарбоксилированию и т.д.
В водных растворах протекают, например, реакции гидролиза
лекарственных веществ, представляющих собой соли, образованные сильной
кислотой и слабым основанием, и наоборот. Нагревание раствора во время
стерилизации, повышение рН раствора за счет выщелачивания стекла или
кислая среда, создаваемая присутствующей в воде углекислотой, приводят к
усилению гидролиза солей. Вследствие этого в инъекционных растворах
накапливаются свободные органические основания или кислоты, трудно
растворимые в воде. Например, раствор папаверина гидрохлорида без
стабилизатора мутнеет при стерилизации в ампулах даже из нейтрального
стекла. Это объясняется незначительным сдвигом рН раствора за счет
выщелачивания стекла, что приводит к осаждению слабых органических
оснований, в том числе и основания папаверина.
Если растворы стерилизовать в ампулах из щелочного стекла, то будут
осаждаться не только слабые, но и сильные органические основания из-за более
12активного выщелачивания стекла. Примером могут служить растворы прокаина
гидрохлорида, которые вызывают замасливание стенок ампул вследствие
осаждения основания прокаина в виде маслянистой жидкости.
Из вышеизложенного следует, что стабильность инъекционных растворов
в первую очередь зависит от физико-химических свойств лекарственных
веществ, величины рН раствора, температуры, а также марки медицинского
стекла, из которого изготовлены ампулы.
Более глубокое разрушение структуры происходит для лекарственных
веществ, содержащих сложноэфирную и лактонную группировки. Они могут
подвергаться гидролизу при нагревании слабощелочных, а иногда и
нейтральных растворов. Изменение структуры вещества приводит к потере
фармакологической активности, а в некоторых случаях и к увеличению
токсичности. Так, стерилизация растворов прокаина гидрохлорида без
стабилизатора приводит к появлению свободной п-аминобензойной кислоты,
которая может подвергаться далее декарбоксилированию с образованием
примеси анилина, обладающего высокой токсичностью.
К легкоокисляющимся веществам относятся декстроза, аскорбиновая
кислота, прокаина гидрохлорид, производные фенотиазина и другие
лекарственные вещества, содержащие альдегидную, фенольную, аминную
группы. Окисление лекарственных веществ вызывает кислород, содержащийся
в воде и над раствором. Термическая стерилизация, сдвиг рН раствора за счет
выщелачивания стекла, а также каталитическое действие примесей тяжелых
металлов усугубляют процесс окисления лекарственных веществ в
инъекционных растворах.
Во избежание разложения лекарственных веществ в инъекционных
растворах научно обоснованная технология предполагает использование ряда
приемов. Одним из них является применение лекарственных веществ,
характеризующихся повышенной степенью чистоты. К таким лекарственным
веществам относятся декстроза, метенамин, кальция глюконат, кофеин-бензоат
натрия, магния сульфат, натрия гидрокарбонат, натрия цитрат и др. Чем выше
13чистота лекарственных веществ, тем более стабильны приготовленные из них
инъекционные растворы.
Принципиальное значение имеет выбор марки стекла для изготовления
ампул. Как правило, используют нейтральное стекло НС-3, в меньшей степени
подверженное выщелачиванию при контакте с водными растворами во время
хранения и особенно при тепловой стерилизации. Ключевую роль в
обеспечении стабильности инъекционных растворов играет соблюдение
режима стерилизации (температура и продолжительность).
Стабильность инъекционных растворов при стерилизации и хранении
обеспечивается также введением стабилизаторов, создающих оптимальные
интервалы рН. Для лекарственных веществ, подверженных гидролизу,
используют в качестве стабилизаторов 0,1 М раствор хлористоводородной
кислоты (для солей сильных кислот и слабых оснований, сложных эфиров) или
0,1 М раствор натрия гидроксида и раствор натрия гидрокарбоната (для солей
сильных оснований и слабых кислот).
Для стабилизации легкоокисляющихся веществ в растворы добавляют
антиоксиданты. Катионы тяжелых металлов, являющиеся катализаторами
окислительных процессов, связывают в комплексные соединения с динатрия
эдетатом. Количество кислорода в растворителе и воздухе над раствором
снижают посредством насыщения диоксидом углерода или заполнения ампул в
токе инертного газа.
Для контроля стабильности инъекционных растворов вводят такие
показатели качества, как значение рН, внешний вид, прозрачность и
цветность раствора. По величине рН, определяемой потенциометрическим
методом, можно судить о соблюдении режима стерилизации или стерилизации
без стабилизатора. Данный показатель является также показателем
стабильности инъекционных растворов при хранении. Изменение рН раствора в
процессе хранения ампул может быть вызвано постепенным гидролизом
лекарственных веществ и накоплением продуктов кислотного или основного
характера.
14Кроме изменения рН раствора, показателем стабильности лекарственных
веществ может служить внешний вид ампульного раствора, оцениваемый
визуально. Как правило, инъекционные растворы неокрашенных
лекарственных веществ представляют собой прозрачные, бесцветные или слабо
окрашенные жидкости. Для объективной оценки дополнительно определяют
такие показатели качества, как прозрачность и цветность растворов в
соответствии с требованиями ОФС «Прозрачность и степень мутности
жидкостей» и «Степень окраски жидкостей».
Не всегда аналитическими признаками разложения лекарственного
вещества в растворе выступает появление мути или окраски, наблюдаемые
визуально. Иногда разложение лекарственного вещества протекает без
видимых изменений. Объективную оценку разложения лекарственного
вещества в инъекционном растворе дает такой показатель качества, как
«посторонние примеси», определяемые высокочувствительными
хроматографическими методами (ТСХ или ВЭЖХ). Посторонние примеси в
инъекционных лекарственных препаратах не допускаются. Если появление
таких примесей неизбежно, особенно для термолабильных веществ, то они
подлежат нормированию.
Ампульные растворы относятся к дозированным лекарственным формам.
Дозирование осуществляется с помощью калиброванного шприца
непосредственно перед введением раствора больному. Однако при отборе
раствора в шприц часть его остается в ампуле, другая часть расходуется на
вытеснение воздуха из иглы. Данное обстоятельство учитывается в технологии
ампулированных растворов. Объем раствора, заключенный в ампулу, должен
быть несколько больше номинального. В противном случае не будет
обеспечиваться требуемая дозировка лекарственного вещества. Поэтому одним
из показателей качества инъекционных растворов в ампулах является
извлекаемый объем.
Это испытание унифицировано и изложено в ОФС «Извлекаемый объем
лекарственных форм для парентерального применения». Для определения
15объема раствора в ампулах вместимостью менее 10 мл отбирают пять ампул,
вместимостью 10 мл и более – 3 ампулы. Извлекают содержимое каждой
ампулы сухим шприцем, вместимость которого не более чем в три раза
превышает измеряемый объем. Из шприца и иглы удаляют пузырьки воздуха и
помещают содержимое, не выдавливая раствор из иглы, в сухой мерный
цилиндр, калиброванный на заполнение. Вместимость мерного цилиндра
должна быть такой, чтобы измеряемый объем занимал не менее 40% от
номинального объема цилиндра.
Для ампул с номинальным объемом 2 мл и менее содержимое нескольких
ампул может быть объединено, чтобы получился объем, подходящий для
измерения. Причем, для каждой ампулы используют отдельный сухой шприц.
Объем раствора должен быть не меньше номинального, если ампулы
исследуются индивидуально. Для ампул с номинальным объемом 2 мл и менее
измеренный объем раствора должен быть не менее суммы номинальных
объемов исследованных ампул.
Обязательными показателями качества инъекционных растворов, как и
других лекарственных средств, являются испытание на подлинность и
количественное определение. Особенностью испытания инъекционных
растворов является установление подлинности не только действующего
вещества, но и стабилизаторов или консервантов. Указание о необходимости
установления подлинности таких вспомогательных веществ в инъекционном
растворе приводится в нормативной документации частного характера (ФСП).
В целях обеспечения правильной дозировки проводится количественное
определение действующего вещества методом, указанным в ФСП. Независимо
от выбранного метода результаты количественного анализа всегда выражаются
в г на 1 мл раствора. При выполнении анализа титриметрическим методом
расчетная формула имеет вид:
Т V К
Х= , где
Q
16Х – содержание действующего вещества в г в пересчете на 1 мл;
Т – титр титрованного раствора по определяемому веществу;
V – объем титрованного раствора, израсходованный на титрование;
К – поправочный коэффициент;
Q – навеска лекарственного препарата в мл.
Инъекционные растворы в ампулах имеют длительный срок хранения
благодаря стабилизации, высокой степени чистоты лекарственных веществ,
стерилизации и специальной упаковке. В качестве первичной упаковки
используют стеклянные сосуды – ампулы. Ампулы изолируют находящиеся в
них растворы от внешнего воздействия, обеспечивая тем самым сохранность
лекарственного вещества в растворе.
Вместе с тем материал первичной упаковки может влиять на
стабильность лекарственного вещества. Поэтому стекло ампул должно быть
химически устойчивым. Таким требованиям удовлетворяет медицинское стекло
нейтральных марок. Стекло нейтральных марок содержит натрия и калия
оксиды в меньших количествах, поэтому они менее всего подвержены
выщелачиванию. Наиболее химически стойким является стекло марки НС-3.
Его используют для ампулирования растворов лекарственных веществ.
Светозащитное нейтральное стекло марки СНС-1 применяют для растворов
лекарственных веществ, разлагающихся на свету, например раствора
адреналина гидрохлорида.
Во избежание боя ампулы помещают во вторичную упаковку – в
картонные пачки с гнездами или контурную ячейковую упаковку из
полимерного материала. Особенностью ампулированных растворов является их
двойная маркировка: на ампулах и пачках. На первичной упаковке (ампулах)
печатают название препарата, концентрацию раствора, объем препарата в мл и
номер серии. На вторичной упаковке (картонных пачках) указывают название
предприятия-изготовителя, его товарный знак, адрес, штриховой код.
Маркировка включает также название препарата, его состав и объем,
количество ампул, регистрационный номер, номер серии, срок годности,
17условия хранения, дополнительные надписи. Маркировка гарантирует
применение лекарственного препарата по назначению, исключает
перепутывание ампул и их фальсификацию. Поэтому контроль упаковки и
маркировки ампулированных растворов на соответствие требованиям
нормативной документации является обязательным.
Таким образом, оценка качества ампулированных растворов включает:
1. Контроль упаковки и маркировки.
2. Оценку внешнего вида ампулированного раствора.
3. Определение видимых и невидимых механических включений.
4. Проверку извлекаемого объема.
5. Определение рН раствора.
6. Определение прозрачности и цветности раствора.
7. Испытание на подлинность действующего вещества и стабилизаторов,
если есть указание в ФСП.
8. Определение показателя «посторонние примеси».
9. Количественное определение действующего вещества.
10. Определение стерильности.
11. Определение пирогенности или бактериальных эндотоксинов.
Нормативной документацией, регламентирующей качество растворов для
инъекций, являются ФСП для препаратов отечественного производства и НД
для зарубежных. Некоторые испытания унифицированы и изложены в ОФС:
ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения».
ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей».
ОФС «Степень окраски жидкостей».
ОФС «Стерильность».
ОФС «Пирогенность».
ОФС «Бактериальные эндотоксины».
ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального
применения».
18 ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для
парентерального применения и глазных лекарственных формах».
ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для
парентерального применения».
1.3. ЛАБОРАТОРНЫЙ АНАЛИЗ ИНЪЕКЦИОННОГО РАСТВОРА
Анализ раствора аскорбиновой кислоты 5% для инъекций с
теоретическим обоснованием хода анализа
Состав: Аскорбиновой кислоты 50 г
Натрия гидрокарбоната 23,85 г
Натрия сульфита 2г
Воды для инъекций, насыщенной
углекислым газом, до 1л
Характеристика лекарственного препарата
В Центр контроля качества лекарственных средств на анализ поступил
лекарственный препарат – раствор аскорбиновой кислоты 5% для инъекций в
ампулах по 2 мл в количестве 20 пачек по 10 ампул в каждой. Препарат
изготовлен промышленным предприятием ОАО «Биосинтез» в июле 2020 г
объемом 3000 ампул в серии.
Действующим веществом лекарственного препарата является
аскорбиновая кислота, которая может окисляться в процессе производства
инъекционного раствора. Поэтому для стабилизации аскорбиновой кислоты в
инъекционный раствор включают антиоксидант – натрия сульфит. Для
уменьшения болезненности инъекций в раствор добавляют в эквивалентном
количестве натрия гидрокарбонат.
Нормативной документацией, регламентирующей качество
лекарственного препарата, являются:
ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения».
19 ФСП «Аскорбиновая кислота, раствор для внутривенного и
внутримышечного введения 50 мг/мл».
Контроль маркировки
Маркировка гарантирует применение лекарственного препарата по
назначению, содержит информацию для потребителя и специалиста, исключает
перепутывание ампул и их фальсификацию. Особенностью ампулированных
растворов является маркировка как первичной, так и вторичной упаковок.
Содержание маркировки регламентируется ФСП.
На первичной упаковке (ампулах) краской для стеклянных изделий
указаны: название препарата, концентрация, объем раствора, номер серии и
срок годности. На вторичной упаковке (пачках) есть этикетка с указанием
предприятия-изготовителя, его адреса и товарного знака. Указаны также
название препарата, концентрация, объем раствора в одной ампуле, состав,
количество ампул в упаковке и условия хранения препарата. Приводятся
регистрационный номер, номер серии, срок годности и штрих-код
лекарственного препарата, дополнительные надписи «Стерильно», «Соблюдать
инструкцию по применению», «Хранить в недоступном для детей месте», «Не
применять по истечении срока годности».
Заключение: маркировка лекарственного препарата соответствует
требованиям ФСП.
Контроль упаковки
Лекарственный препарат должен иметь первичную и вторичную
упаковки, которые защищают раствор аскорбиновой кислоты от воздействия
факторов окружающей среды и обеспечивают целостность ампул при
транспортировке, хранении и применении.
В соответствии с требованиями ФСП первичная упаковка представляет
собой ампулы из бесцветного и прозрачного стекла для возможности контроля
внешнего вида раствора и наличия в нем механических включений (МВ). В
20качестве вторичной упаковки могут быть картонные пачки с гнездами или
контурная ячейковая упаковка из полимерного материала, исключающие бой
ампул.
Заключение: испытуемый препарат заключен в бесцветные и прозрачные
ампулы, герметично запаянные. Ампулы уложены по 10 штук в картонные
коробки с гнездами. Упаковка ампул соответствует требованиям ФСП.
Контроль на видимые и невидимые механические включения
Механические включения (МВ) оказывают неблагоприятное воздействие
на организм больного, поэтому их содержание подлежит нормированию.
Испытание на МВ унифицировано и изложено в ОФС «Видимые механические
включения в лекарственных формах для парентерального применения и
глазных лекарственных формах».
Для визуального контроля на видимые МВ отбирают образец в
зависимости от количества ампул в серии. Испытуемый препарат аскорбиновой
кислоты был выпущен объемом 3000 ампул, поэтому для контроля отбирают 80
ампул.
Методика контроля: берут ампулы за капилляры и вносят в положении
«вверх донышками» в зону просмотра, освещенную электрической лампочкой
мощностью 60 вт, просматривают на черном и белом фонах. Затем ампулы
переводят в положение «вниз донышками» и вторично просматривают на
черном и белом фонах.
Количество ампул с МВ оказалось равным 3 единицам (норма не более 2
единиц). В соответствии с ОФС разрешается повторный контроль на таком же
количестве емкостей, то есть 80 ампулах. При повторном контроле были
обнаружены 2 ампулы с МВ. Таким образом, суммарное количество ампул с
МВ составило 5 единиц продукции (норма не более 6 единиц).
Невидимые МВ определяют в соответствии с ОФС «Невидимые
механические включения в лекарственных формах для парентерального
применения» счетно-фотометрическим методом. Результаты анализа: в среднем
21в одной емкости количество частиц размером 10 мкм и более оказалось равным
4000 (норма не более 6000), а среднее число частиц размером 25 мкм и более –
300 (норма не более 600).
Заключение: препарат соответствует по содержанию видимых и
невидимых МВ требованиям ОФС.
Контроль внешнего вида
Показатель «внешний вид» позволяет оценить стабильность и косвенно
подлинность лекарственного препарата. Субстанция аскорбиновой кислоты
представляет собой кристаллический порошок белого цвета, легко
растворимый в воде. Поэтому инъекционный раствор аскорбиновой кислоты
должен быть прозрачным и бесцветным, допускается слабое окрашивание
раствора.
Заключение: поступивший на анализ инъекционный раствор
аскорбиновой кислоты при визуальном осмотре был прозрачным, слегка
окрашенным, что соответствует требованиям ФСП.
Для объективной оценки дополнительно определяют цветность раствора.
Определение цветности раствора
По ФСП допускается окраска раствора аскорбиновой кислоты, но она не
должна быть интенсивнее эталона Y1 (эталона желтых оттенков). Испытание
проводят в соответствии с требованиями ОФС «Степень окраски жидкостей»
методом 2.
Методика: в две пробирки одинакового стекла и диаметра помещают по 4
мл испытуемого раствора и эталона Y1, сравнивают на матово-белом фоне
сверху вдоль вертикальной оси пробирок. Окраска испытуемого раствора
аскорбиновой кислоты не превышает по интенсивности окраску эталонного
раствора.
Заключение: испытуемый препарат соответствует по цветности
требованиям ФСП.
22Определение извлекаемого объема
Объем раствора в ампулах должен быть не меньше номинального с тем,
чтобы обеспечить дозировку действующего вещества. Методика определения
номинального объема изложена в ОФС «Извлекаемый объем лекарственных
форм для парентерального применения». Испытанию подвергают выборку,
равную 5 ампулам. Содержимое каждой ампулы извлекают сухим шприцем
вместимостью 2 или 5 мл. Из шприца и иглы удаляют пузырьки воздуха и
помещают содержимое в сухой мерный цилиндр вместимостью 25 мл, не
выдавливая раствор из иглы. Объем раствора должен быть не менее 10 мл, то
есть суммы номинальных объемов 5 ампул.
Заключение: объем раствора больше суммы номинальных объемов 5
ампул.
Определение рН раствора
Значение рН раствора аскорбиновой кислоты позволяет
проконтролировать выбор марки стекла для ампулирования раствора,
соблюдение режима стерилизации и наличие в растворе натрия гидрокарбоната.
Определение рН раствора проводят потенциометрическим методом. В
соответствии с требованиями ФСП значение рН испытуемого раствора должно
быть 5,7–7,0.
Заключение: рН раствора 6,5, что соответствует требованиям ФСП.
Испытание на подлинность
ФСП рекомендует для установления подлинности аскорбиновой кислоты
УФ-спектрофотометрический метод. Для этого готовят 0,001% растворы
испытуемого препарата и субстанции аскорбиновой кислоты в фосфатном
буферном растворе с рН 7. Снимают УФ-спектры растворов в области от 230 до
300 нм. Они должны быть идентичными и иметь максимум поглощения при
265±2 нм.
23Дополнительно проводят аналитические реакции аскорбиновой кислоты.
За счет ен-диольной группировки она легко окисляется в дегидроаскорбиновую
кислоту. Восстановительные свойства аскорбиновой кислоты подтверждают
реакциями с растворами серебра нитрата и 2,6-дихлорфенолиндофенолята
натрия.
1. К 1 мл препарата прибавляют 0,5 мл раствора серебра нитрата;
выпадает темно-серый осадок.
HO OH O O
H H
+2 AgNO3
+2 Ag + 2 HNO3
O O
HO HC
O HO CH O
CH2 OH CH2OH
2. 0,2 мл препарата разбавляют 10 мл воды и прибавляют по каплям
раствор натрия 2,6-дихлорфенолиндофенолята; синяя окраска последней
исчезает.
ONa ONa
HO OH O O
H H
+ N + NH
O O
HO CH
O HO CH O
H2C OH CH2 OH
Cl Cl Cl Cl
O OH
Заключение: результаты реакций положительные; УФ-спектры
испытуемого препарата и субстанции аскорбиновой кислоты идентичны.
Испытание на стерильность
Нарушение санитарно-гигиенических условий производства и режима
стерилизации может привести к загрязнению инъекционных растворов
микрофлорой, которая может вызвать инфицирование организма больного.
Поэтому инъекционные растворы подлежат контролю на стерильность в
соответствии с требованиями ОФС «Стерильность».
24Испытание на бактериальные эндотоксины
Во избежание пирогенной реакции инъекционный раствор аскорбиновой
кислоты подвергается испытанию на бактериальные эндотоксины. Испытание
проводят с использованием ЛАЛ-теста по методике, изложенной в ОФС
«Бактериальные эндотоксины».
Количественное определение
Содержание аскорбиновой кислоты в лекарственном препарате позволяет
выбрать титриметрический метод. Из всех возможных методов
предпочтительными являются окислительно-восстановительные методы.
Исключается алкалиметрия, так как определению будет мешать
присутствующий в растворе натрия гидрокарбонат. Согласно требованиям
ФСП, содержание аскорбиновой кислоты определяют йодатометрическим
методом в присутствии формальдегида, который связывает натрия сульфит и
тем самым предотвращает протекание побочной реакции взаимодействия
раствора калия йодата с натрия сульфитом.
Вспомогательная реакция:
O
H C + Na 2SO3 + H2O HO CH2 SO3Na + NaOH
H
Основная реакция:
HO OH O O
H H
3 + KIO3 3 +KI + 3 H2O
O O
HO CH
O HO CH O
CH2 OH CH2 OH
Избыточная капля титрованного раствора калия йодата реагирует с калия
йодидом в кислой среде с выделением свободного йода, который образует с
крахмалом комплекс синего цвета.
KIO3 + 5 KI + 6 HCL 3 I2 + 6 KCL + 3 H2O
25Расчет навески:
1/z = ½
М .м 176,13
Э= = = 88,06 г/моль
2 2
ЭМ 88,06 0,1
Т= = = 0,008806 г/мл
1000 1000
Анализ лекарственного препарата чаще всего выполняется в
полумикроварианте, поэтому расход титранта обычно составляет 5–10 мл.
Q = Т· V = 0,008806 · 10 = 0,088 г аскорбиновой кислоты
Делают пересчет на раствор аскорбиновой кислоты:
5 г – 100 мл
0,088 г – Х мл
Х = 1,8 мл раствора
С позиции метрологии следует отмерить 2 мл раствора пипеткой
вместимостью 2 мл. По методике, изложенной в ФСП, берут для титрования 5
мл препарата. Следовательно, на титрование израсходуется не 10 мл 0,1 М
раствора калия йодата, а больше, что можно подтвердить расчетами.
В 5 мл лекарственного препарата содержится аскорбиновой кислоты:
5 г – 100 мл
Х г – 5 мл
Х = 0,25 г
На титрование 0,25 г аскорбиновой кислоты пойдет 0,1 М раствора калия
йодата:
0,25
V= = 28,4 мл
0,008806
Как видно из расчетов, анализ лекарственного препарата по ФСП
выполняется в макроварианте, что не противоречит требованиям и правилам
титриметрии. Поэтому методика, изложенная в ФСП, является научно
обоснованной.
Методика: к 5 мл раствора препарата прибавляют 0,25 мл 1% раствора
формальдегида, 4 мл 2% раствора хлористоводородной кислоты, 0,5 мл 1%
26раствора калия йодида, 2 мл раствора крахмала и титруют 0,1 М раствором
калия йодата до появления стойкого светло-синего окрашивания.
Содержание аскорбиновой кислоты в 1 мл препарата вычисляют по
формуле:
Т V К
Х= , где
Q
Т – титр титрованного раствора по определяемому веществу;
V – объем титрованного раствора, пошедший на титрование;
К – поправочный коэффициент титрованного раствора;
Q – объем лекарственного препарата, взятый на титрование.
Полученный результат сравнивают с допустимыми пределами,
указанными в ФСП (0,0475–0,0525 г в 1 мл препарата).
После завершения анализа делают общее заключение о соответствии или
несоответствии инъекционного раствора аскорбиновой кислоты требованиям
ФСП.
27КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
1. Понятие растворы для инъекций.
2. Показатели качества инъекционных растворов в ампулах. Факторы,
влияющие на формирование показателей качества.
3. Нормативная документация, регламентирующая контроль качества
инъекционных растворов в ампулах.
4. Определение понятия МВ, их классификация.
5. Способы определения видимых и невидимых МВ в инъекционных растворах.
6. Определение стерильности и апирогенности инъекционных растворов в
ампулах.
7. Факторы, влияющие на стабильность инъекционных растворов в ампулах.
8. Приёмы обеспечения стабильности инъекционных лекарственных
препаратов.
9. Показатели, характеризующие стабильность инъекционных лекарственных
препаратов.
10. Определение извлекаемого объема растворов.
11. Требования к упаковке и маркировке ампулированных растворов.
12. Особенности испытания растворов для инъекций на подлинность, чистоту и
количественное определение.
28ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
Выберите один правильный ответ.
1. СТЕРИЛЬНОСТЬ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ ПОДРАЗУМЕВАЕТ
ОТСУТСТВИЕ
1) жизнеспособных микроорганизмов
2) погибших микробных клеток
3) продуктов распада микробных клеток
4) бактериальных эндотоксинов
2. ОБЪЕМ РАСТВОРА, ВЫБРАННЫЙ ИЗ АМПУЛЫ, ДОЛЖЕН БЫТЬ
1) не меньше номинального объема
2) больше номинального объема
3) соответствовать объему заполнения ампул
4) на 2% больше номинального
3. МАРКИРОВКА РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ ВКЛЮЧАЕТ
1) маркировку ампул
2) маркировку вторичной упаковки
3) маркировку первичной и вторичной упаковок
4. СОДЕРЖАНИЕ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА В РАСТВОРАХ ДЛЯ
ИНЪЕКЦИЙ ВЫРАЖАЮТ
1) в %
2) в г на 1 мл раствора
3) в г на объем раствора, заключенного в ампулу
4) в г на 1 г раствора
Выберите несколько правильных ответов.
5. ДОСТОИНСТВАМИ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ ЯВЛЯЮТСЯ
1) быстрота действия
2) точность дозирования
3) отсутствие разрушающего действия ферментов ЖКТ
4) высокая биологическая доступность
5) простота и экономичность технологии производства
6. НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ, РЕГЛАМЕНТИРУЮЩАЯ
КАЧЕСТВО РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
1) ОФС «Инъекционные лекарственные формы»
2) ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения»
3) ФСП на инъекционные лекарственные препараты
4) ФС на действующие вещества инъекционного препарата
5) ОФС «Испытание на микробиологическую чистоту»
297. В ОТЕЧЕСТВЕННЫХ АМПУЛИРОВАННЫХ РАСТВОРАХ
1) допускаются видимые МВ
2) не допускаются видимые МВ
3) допускаются частицы довидимого диапазона
4) не допускаются частицы довидимого диапазона
8. МЕТОДЫ, РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ГФ, ДЛЯ КОНТРОЛЯ И ПОДСЧЕТА
НЕВИДИМЫХ МВ
1) микроскопический
2) счетно-фотометрический
3) визуальный
4) метод Култера
9. ПИРОГЕННУЮ РЕАКЦИЮ ВЫЗЫВАЮТ
1) погибшие микробные клетки
2) липополисахариды клеточной стенки бактерий
3) продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов
4) живые клетки микроорганизмов
10. ПИРОГЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА В РАСТВОРАХ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
ОПРЕДЕЛЯЮТ
1) биологическим методом на кроликах
2) методом на основе ЛАЛ-теста
3) биологическим методом на мышах
4) химическим методом
11. СТАБИЛЬНОСТЬ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ ЗАВИСИТ ОТ
1) физико-химических свойств лекарственного вещества
2) значения рН раствора
3) наличия ионов тяжелых металлов
4) марки ампульного стекла
5) температуры стерилизации
12. МУТНЫЕ РАСТВОРЫ ПРИ СТЕРИЛИЗАЦИИ БЕЗ СТАБИЛИЗАТОРА
ОБРАЗУЮТ
1) папаверина гидрохлорид
2) натрия гидрокарбонат
3) кофеин-бензоат натрия
4) натрия хлорид
13. ОКРАШЕННЫЕ РАСТВОРЫ ПРИ СТЕРИЛИЗАЦИИ БЕЗ
СТАБИЛИЗАТОРА ОБРАЗУЮТ
1) аскорбиновая кислота
2) никотиновая кислота
3) аминазин
304) анальгин
14. ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕ СТАБИЛЬНОСТЬ
РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
1) значение рН
2) внешний вид
3) прозрачность и цветность раствора
4) посторонние примеси
5) испытание стабилизаторов на подлинность
15. НАИБОЛЕЕ ХИМИЧЕСКИ УСТОЙЧИВЫМ ЯВЛЯЕТСЯ
МЕДИЦИНСКОЕ СТЕКЛО МАРКИ
1) НС-1
2) НС-2
3) НС-3
4) СНС-1
Установите соответствие.
16. УСТАНОВИТЕ СООТВЕТСТВИЕ МЕЖДУ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ
ВЕЩЕСТВАМИ И ИХ СТАБИЛИЗАТОРАМИ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА
1) легко окисляющиеся
2) подвергающиеся гидролизу
3) не выдерживающие тепловой стерилизации
СТАБИЛИЗАТОРЫ
а) 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты
б) антиоксиданты
в) консерванты
31ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
1. 1
2. 1
3. 3
4. 2
5. 1, 2, 3, 4
6. 2, 3
7. 1, 3
8. 1, 2, 4
9. 1, 2, 3
10. 1, 2
11. 1, 2, 3, 4, 5
12. 1, 2, 3
13. 1, 3, 4
14. 1, 2, 3, 4
15. 3, 4
16. 1-б, 2-а, 3-в
32ГЛАВА 2. КАПЛИ ГЛАЗНЫЕ
2.1. Общая характеристика капель глазных
Для лечения и профилактики заболеваний глаз используют капли, мази,
гели, кремы, пленки. Самой распространенной глазной лекарственной формой
являются капли. Капли глазные – это жидкие лекарственные формы,
представляющие собой истинные растворы, растворы высокомолекулярных
соединений, тончайшие суспензии или эмульсии, содержащие одно или более
действующих веществ, предназначенные для инстилляции в глаз (ГФ).
Преимуществом капель глазных является простота их изготовления,
удобство в использовании, локальность применения, скорость наступления
терапевтического эффекта, биодоступность.
Зоной воздействия капель глазных является роговица глаза, которая
представляет собой липидный барьер толщиной около 1 мм. За роговицей
расположена водная камера.
Слизистая оболочка глаза является самой чувствительной из всех
слизистых организма. Она резко реагирует на внешние раздражители –
механические включения, несоответствие осмотического давления и значения
рН. Слезная жидкость является защитным барьером для микроорганизмов
благодаря наличию в ней лизоцима. При заболевании глаз содержание
лизоцима в слезной жидкости значительно снижается, что способствует
размножению микроорганизмов, которые вызывают тяжелые осложнения.
Поэтому к каплям глазным предъявляют повышенные требования по
обеспечению стерильности, стабильности, изотоничности, отсутствию
механических включений и раздражающего действия, точности дозирования.
Основные технологические операции при приготовлении капель глазных
являются такими же, как и при приготовлении растворов:
1. Взвешивание массы действующих и вспомогательных веществ.
2. Измерение объема (или массы) растворителя.
3. Растворение.
334. Фильтрование.
5. Стерилизация.
6. Упаковка и оформление.
Однако некоторые из операций имеют особенности. Например,
вследствие того, что в аптечных условиях капли глазные готовят в малом
объеме, используют особый прием растворения и фильтрования.
Показатели качества капель глазных должны характеризовать
соблюдение всех стадий их производства или изготовления в соответствии с
НД, а также учитывать особенности данной лекарственной формы в связи с ее
назначением.
2.2. Показатели качества и особенности анализа капель глазных
Капли глазные должны быть стерильными. Инстилляция нестерильных
глазных капель может привести к инфицированию слезной жидкости и,
следовательно, ухудшению состояния больного. Кроме того, микробная
контаминация приводит к нарушению химической стабильности растворов, так
как под действием бактериальных ферментов инициируются различные
процессы деструкции веществ в составе капель глазных.
При изготовлении капель глазных стерильность обеспечивается
асептическими условиями и стерилизацией. Однако капли глазные отпускают в
многодозовой упаковке и уже после первого применения (вскрытия флакона)
происходит обсеменение раствора микрофлорой. Для сохранения стерильности
в период хранения и при многократном применении капель глазных ГФ
разрешено применение консервантов. Это вещества, которые препятствуют
росту и размножению микроорганизмов и способствуют сохранению
стерильности растворов в течение всего времени применения. В
промышленном производстве используют большой ассортимент консервантов:
хлорбутанолгидрат, бензиловый спирт, метилпарагидроксибензоат,
бензалкония хлорид и др. В аптечном изготовлении наиболее часто в качестве
консервантов применяют раствор борной кислоты в концентрации 1,9–2%.
34Стерильность капель глазных определяют в соответствии с ОФС
«Стерильность» микробиологическим методом прямого посева на жидкую
тиогликолевую среду для выявления бактерий и среду Сабуро для выявления
грибов. Капли глазные соответствуют требованиям испытания на стерильность
при отсутствии роста микроорганизмов, который определяют визуально и
подтверждают микроскопическим исследованием.
Офтальмологические растворы должны быть свободными от
механических включений, способных вызвать повреждение оболочек глаза.
Нормативной документацией, регламентирующей порядок контроля
капель глазных на МВ, является ОФС «Видимые механические включения в
лекарственных формах для парентерального применения и глазных
лекарственных формах». Контроль проводится визуальным методом на черном
и белом фонах при освещении зоны контроля электрической лампой
накаливания или лампой дневного света соответствующей мощности в
зависимости от степени окраски растворов.
Для просмотра капель глазных берут не более 5 емкостей из стекла за
горловину и не более 7–8 емкостей из прозрачных полимерных материалов за
колпачки, вносят их в зону контроля "вверх донышками" и просматривают на
черном и белом фонах. Затем плавным движением, без встряхивания, переводят
емкости в положение "вниз донышками" и вторично просматривают на черном
и белом фонах.
На предприятии осуществляют двукратный контроль капель глазных на
механические включения. Первичному контролю подлежат 100% емкостей,
прошедших стадию стерилизации или полученных в асептических условиях,
перед их маркировкой и упаковкой. Емкости с МВ отбраковываются.
Вторичный контроль (выборочный) осуществляют для готовой продукции. Для
этого из серии отбирают 1% единиц продукции, но не менее 50 емкостей с
глазными каплями.
В случае обнаружения в единице продукции хотя бы одной твердой
частицы или более 5 ворсинок проводят повторный контроль на удвоенном
35количестве образцов. При обнаружении в единице продукции удвоенного
количества образцов хотя бы одной твердой частицы или более 5 ворсинок
серия полностью бракуется.
Качество продукции во флаконах определяется по коэффициенту
дефектности, который рассчитывается как среднеарифметическое число
ворсинок из взятых на вторичный просмотр единиц продукции. Серия глазных
капель во флаконах считается годной, если коэффициент дефектности не
превышает 1,5.
В аптеке осуществляют сплошной контроль на МВ дважды: до
стерилизации и после стерилизации всех изготовленных емкостей с глазными
каплями. МВ в каждой емкости должны отсутствовать.
Другим важным показателем качества капель глазных является
осмоляльность. Существуют два понятия: осмолярность и осмоляльность.
Осмолярность – это характеристика растворов, выражающая их осмотическое
давление через суммарную концентрацию кинетически активных частиц в
единице объема раствора (мОсм/л). Осмолярность – понятие теоретическое. На
практике инструментальными методами определяют не осмолярность, а
осмоляльность – концентрацию кинетически активных частиц на килограмм
растворителя (мОсм/кг).
Кинетически активные частицы – это молекулы, ионы или ионные
комплексы одного или нескольких растворенных веществ, свободно
распределенные во всем объеме растворителя и обладающие способностью к
хаотическому перемещению внутри раствора.
Осмолярность и осмоляльность характеризуют осмотическое давление,
создаваемое растворами. Растворы, равные по осмолярности 0,9% раствору
натрия хлорида, называют изотоническими.
Офтальмологические растворы должны быть изотоничны слезной
жидкости. Осмоляльность глазных лекарственных форм должна находиться в
пределах осмоляльности 0,6 – 2,0% раствора натрия хлорида.
36Несоответствие осмотического давления капель глазных слезной
жидкости вызывает дискомфортные явления при их применении. Гипер- и
гипоосмотические капли глазные используют редко, по медицинским
показаниям. Гипоосмотические глазные капли обычно изотонируют. Для
изотонирования капель используют вспомогательные вещества, разрешенные
ГФ (натрия хлорид, натрия сульфат, натрия нитрат и др.). Количество
изотонирующих веществ определяют расчетным путем.
В ОФС «Осмолярность» унифицировано три метода определения
осмоляльности: криоскопический, методы мембранной и паровой осмометрии.
Криоскопический метод основан на измерении понижения точки замерзания
растворов по сравнению с точкой замерзания чистого растворителя.
Определение осмоляльности растворов проводится с использованием
автоматических криоскопических осмометров. Способность полупроницаемых
мембран избирательно пропускать молекулы веществ лежит в основе метода
мембранной осмометрии. Данный метод применяется только для растворов
ВМС. Паровая осмометрия основана на понижении давления пара над
раствором.
На комфортность капель глазных также оказывает влияние значение рН.
Оптимальное значение рН глазных лекарственных форм должно
соответствовать рН слезной жидкости – 7,4. Однако глаз человека относительно
хорошо переносит значения рН и в более широких пределах 3,5–8,5. Более
низкие значения рН (ниже 3,5) и более высокие (выше 8,5) могут быть
причиной появления слезотечения и болевых ощущений.
Для регулирования значения рН в технологии капель глазных наиболее
часто используют фосфатный буфер и буферные растворы на основе борной
кислоты.
Для определения рН капель глазных используют потенциометрический
метод, который изложен в ОФС «Ионометрия».
Тепловая стерилизация и длительное хранение растворов в стеклянной
таре могут привести к разрушению многих лекарственных веществ вследствие
37Вы также можете почитать
