Анаферон детский: безопасность (обзор литературы)
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
1
Анаферон детский: безопасность
(обзор литературы)
Александр Борисович Малахов, доктор медицинских наук, профессор; Государственное
Лекарственное обеспечение
образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский
Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения
Российской Федерации, кафедра детских болезней
В обзоре литературы представлены результаты оценки научных данных по безопасности лекарственного
препарата Анаферон детский, созданного на основе релиз-активных антител к ИФН-гамма и производимого
ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (Россия) на протяжении более 10 лет. Проанализировано более
350 научных публикаций с 2001 г. по ноябрь 2014 г., включая зарубежные и отечественные научные Интер-
нет-ресурсы, а также результаты диссертационных исследований. Анаферон детский обладает достойной
доказательной базой экспериментальных и клинических исследований безопасности и эффективности приме-
нения, проведенных в соответствии с требованиями GLP, GCP и доказательной медицины и подтверждающей
противовирусное и иммуномодулирующее действие при ОРВИ и гриппе без риска развития резистентности
и формирования гипореактивности иммунной системы у детей разного возраста, начиная с 1 месяца даже
при длительном и повторном применении, а также применении у иммунокомпрометированных пациентов.
Безопасность Анаферона детского подтверждена при проведении его всестороннего доклинического и кли-
нического изучения и мониторинга безопасности на протяжении более 10 лет.
Ключевые слова: Анаферон детский, безопасность, иммуномодулятор, противовирусное действие, острые респира-
торные вирусные инфекции (ОРВИ)
Review: Anaferon for children – safety
In the review presented the results of the evaluation of scientific data on the safety of Anaferon for children, the drug
consisting of release active antibodies to human interferon-γγ and manufacturing by SPC «Materia Medica Holding»
(Russia) for over 10 years. More than 350 scientific publications from 2001 to November 2014, including foreign
and domestic scientific Internet resources, as well as the results of the dissertation research, were analyzed. Anaferon
for children has a decent evidence base of experimental and clinical studies on its safety and efficacy, according to the
requirements of GLP, GCP and evidence-based medicine and confirming its antiviral and immunomodulatory effects on
a wide spectrum of acute respiratory viral infections, including influenza, without the risk of the resistance developing
and formation of the hyporeactivity of the immune system in children of different ages ranging from 1 month even
with prolonged and repeated use and/or in immunocompromised patients. The safety of Anaferon for children was
confirmed in comprehensive preclinical, clinical studies and monitoring of safety for over 10 years.
Keywords: Anaferon for children, immunomodulation, antiviral therapy, acute respiratory viral infection (ARVI).
В
современных условиях обязательным критерием По рекомендациям ВОЗ, мониторинг безопасности не дол-
выбора рациональной терапии любого заболева- жен заканчиваться на стадии производства лекарства, т.к.
ния является оценка соотношения «риск/польза», очевидна необходимость контроля безопасности в ходе
в первую очередь, с позиций доказательной медицины. сбора научных данных на всем протяжении применения
И для любого практикующего врача большое значение лекарственного препарата [1]. Очевидно, что обязательны-
имеет безопасность лекарственного препарата, по опре- ми компонентами обеспечения эффективности и безопас-
делению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ности лекарственного препарата является соблюдение так
являющаяся частью безопасности пациента, обеспечению называемых «золотых стандартов качества» – добросо-
которой способствует тщательная оценка рисков и пре- вестной/надлежащей производственной практики (GMP),
имуществ [1]. Безопасность лекарственного средства – добросовестной/надлежащей лабораторной практики
характеристика, основанная на сравнительном анализе (GLP) и добросовестной/надлежащей клинической пра-
его эффективности и риска причинения вреда здоровью ктики (GCP).
[2]. Мониторинг безопасности лекарственных средств как Поскольку лекарственная безопасность – приоритет-
в мире, так и в нашей стране происходит регулярно [3, 4]. ное направление современной медицины, актуальной
Поликлиника 6/20142
тенденцией медицинской науки и практики во всем Высокая безопасность и универсальность дейст-
мире является стремление к максимальной открытости вия Анаферона детского, дающие возможность его
данных результатов доклинического и клинического использования как для лечения, так и для профи-
изучения не только эффективности, но и безопасности лактики гриппа и других ОРВИ, обусловлена тех-
лекарственных препаратов [3]. Повышенное внимание нологией производства и наличием специфической
к вопросам безопасности в педиатрической практике фармакологической активности – релиз-активности,
и настороженность врачей именно в данном аспекте что обеспечивает практическое отсутствие побочных
Лекарственное обеспечение
обусловлены риском развития у детей аллергических действий и минимальные противопоказания [32, 83].
реакций, а также тяжелых нежелательных эффектов, Анаферон детский создан на основе релиз-активных
включая фатальные исходы. Согласно статистическим (РА) антител к интерферону (ИФН)-гамма и обладает
данным, более 50% лекарственных препаратов в пе- иммуномодулирующим и противовирусным действием
диатрии назначается нерационально, а каждая десятая [83]. Механизм фармакологического действия Анафе-
детская госпитализация в России сопряжена с побочным рона детского основан на способности через конфор-
действием лекарственных средств [5]. мационные изменения молекулы ИФН-гамма влиять
В связи с увеличением в популяции доли часто бо- на лиганд-рецепторные взаимодействия ИФН-гамма
леющих детей, детей с хронической патологией при с рецептором к ИФН-гамма, регулируя функциональ-
высоком уровне заболеваемости острыми респира- ную активность и продукцию эндогенных интерферо-
торными вирусными инфекциями (ОРВИ) все большую нов с модуляцией иммунного ответа в зависимости от
значимость в педиатрической практике приобретает исходного состояния организма [33–36]. Вовлечение
безопасность лекарственных препаратов для лечения в реализацию фармакологической активности уни-
гриппа и других ОРВИ. Очевидно, что представление версальной системы естественной противовирусной
в научных публикациях данных о безопасности ле- защиты организма – системы интерферонов – позво-
карственных препаратов не только до момента начала ляет эффективно и безопасно использовать Анаферон
его производства, но и полученных в процессе его детский для лечения широкого спектра вирусных ин-
дальнейшего применения у пациентов, совершенно фекций, включая ОРВИ.
необходимо для информированного выбора препарата В экспериментальных исследованиях ex vivo уста-
для адекватной терапии ОРВИ у детей. В связи с чем, новлено, что РА антитела к ИФН-гамма стимулируют
представляет интерес обзор литературы по безопас- продукцию ИФН-гамма. Важно отметить, что приме-
ности широко используемого в педиатрии препарата нение Анаферона детского приводит к адекватному
Анаферон детский. увеличению продукции ИФН-гамма, не вызывая
Для оценки доказательной базы по безопасности Ана- гиперпродукции этого цитокина и, как следствие, не
ферона детского проанализировано более 350 научных способствует развитию иммунопатологических про-
публикаций с 2001 г. по ноябрь 2014 г., включая зарубеж- цессов в организме [37].
ные и отечественные научные Интернет-ресурсы, а также В последние годы активно изучаются возможности
результаты диссертационных исследований [6–82]. и разрешающая способность существующих лабора-
Анаферон детский эффективно применяется в пе- торных методов определения естественных антител
диатрической практике для терапии и профилактики к цитокинам в биологических жидкостях как маркеров
ОРВИ, включая грипп, комплексного лечения вирусных различных заболеваний и потенциальных мишеней
(инфекционный мононуклеоз, ветряная оспа, лаби- лекарственных препаратов. По результатам подобных
альный и генитальный герпес, инфекций, вызванных исследований Анаферон детский является регулятором
вирусом клещевого энцефалита, энтеро-, рота-, коро- системы естественных антител к цитокинам [38]. А из-
на- и калицивирусами), бактериальных и микст-ин- бирательное влияние Анаферона детского на продук-
фекций, а также для профилактики и лечения их ослож- цию интерферонов и его взаимодействие с рецептором
нений [6–31, 83]. Помимо опубликованных результатов ИФН-гамма обусловливает отсутствие риска истощения
обязательных для регистрации препарата исследова- иммунной системы с развитием гипореактивности и яв-
ний безопасности, активное использование Анаферона ляется основой высокой эффективности и безопасности
детского в педиатрии в течение более 10 лет позволило лечения и профилактики ОРВИ у детей [39].
накопить значительное количество дополнительных При анализе доступных публикаций становится
доказательств безопасности его применения при ОРВИ очевидным, что на всех этапах обеспечения качества
и гриппе как с лечебной, так и с профилактической це- Анаферона детского придается огромное значение
лью, включая длительное (более 3 месяцев), у детей от вопросам безопасности его применения. Большое
1 месяца [83]. Стоит отметить, что помимо достоверной внимание уделяется обеспечению безопасности
профилактической и лечебной эффективности, сущест- при производстве Анаферона детского. Субстанция
венное преимущество Анаферона детского – высокий аффинно очищенных антител к ИФН-гамма для про-
профиль безопасности, подтвержденный в ходе ре- изводства Анаферона детского получена и произво-
гламентированного действующим законодательством дится в соответствии с требованиями GMP и другими
доклинического и клинического изучения препарата, действующими регламентирующими производство
а также результатами многочисленных пострегистра- документами и законодательными актами [40]. Для
ционных экспериментальных, контролируемых и ини- обеспечения вирусной безопасности при производстве
циативных клинических исследований [6–82]. аффинно очищенных антител к ИФН-гамма человека,
Поликлиника 6/20143
используемых в качестве субстанции для производ- дозы для человека, не оказывает существенного вли-
ства Анаферона детского, применяются комплексные яния на общее состояние и поведение, не вызывает
методы удаления/инактивации вирусов – сочетание патологических и морфофункциональных изменений
инкубирования в условиях низкого рН с нанофиль- со стороны сердечно-сосудистой, пищеварительной,
трацией. Данные этапы были включены в процесс про- детоксицирующей и выделительной систем. Также
изводства в соответствии с основными директивами Анаферон детский не обладает местнораздражающим
Евросоюза по вирусной безопасности лекарственных действием и кумулирующими свойствами [42].
Лекарственное обеспечение
продуктов [41]. Подробно исследована репродуктивная токсич-
Обязательным этапом оценки безопасности лекар- ность Анаферона детского [43, 44]. Так, например,
ственного препарата является его токсикологическое в эксперименте изучено влияние Анаферона детского
исследование в соответствии с действующими регла- в период лактации [43]. При оценке общего состоя-
ментирующими документами и принципами GLP [84]. ния, поведения, динамики массы тела и отношения
Безопасность лекарственного препарата в токсикологиче- к потомству различий между группой Анаферона дет-
ских исследованиях оценивается в ходе изучения острой ского и контролем не выявлено. При изучении общего
и хронической, репродуктивной, генной и других видов состояния, физического развития и прироста массы
токсичности [86]. тела потомства лактирующих животных в данном экс-
При изучении острой токсичности препарата пока- перименте показано, что Анаферон детский у неполо-
зано, что внутрижелудочное и внутрибрюшинное вве- возрелых животных активирует процессы физического
дение Анаферона детского в максимально допустимых развития, двигательного и адаптивного поведения.
дозах не вызывало гибели животных [42]. Анаферон В поведенческой активности группы Анаферона дет-
детский не оказывал негативного влияния на общее ского обнаружено повышение исследовательской,
состояние, подвижность, опрятность, нервно-мы- эмоциональной и двигательной активностей [43, 44].
шечные реакции, пищеварительную и выделительную Анаферон детский не оказывал токсического влияния
системы организма, не изменяя пищевую и питьевую на органы и системы неполовозрелых животных при
активность. Детально изучена и хроническая токсич- введении в течение 2 месяцев, начиная с 4 дня по-
ность Анаферона детского как у половозрелых, так сле рождения, что соотвествует периоду достижения
и у неполовозрелых животных. Так, установлено, что лабораторными животными половой и физиологи-
длительное внутрижелудочное введение Анаферона ческой зрелости [85]. Более того, препарат оказывал
детского не вызывало гибели животных и не оказывало положительное влияние на поведение, активность
влияния на динамику массы тела в течение 6–12 меся- и способность к стресс-адаптации и предотвращал
цев ежедневного многократного введения препарата, негативные изменения в физическом развитии и раз-
что соответствует примерно половине продолжитель- витии ЦНС [44]. Таким образом, в ходе доклинического
ности жизни лабораторных животных [85]. За весь изучения установлено, что Анаферон детский не обла-
период наблюдения не было отмечено функциональ- дает токсическими свойствами и относится к классу
ных и поведенческих расстройств. А различия между малоопасных веществ [42].
контрольными и опытными группами в потреблении Скрупулезный учет и анализ данных по безопас-
пищи и воды не превышали 5% и не были статисти- ности Анаферона детского позволяет подтверждать
чески значимыми. Выявлено, что Анаферон детский данное свойство даже в исследованиях, казалось
при шестимесячном применении у животных в дозах, бы, напрямую не касающихся изучения безопасности
более чем в 1000 раз превышающих средние суточные препарата. Так, например, при исследование in vitro
противовирусной активности Анаферона детского
Количество мутантных пятен на крыло установлено, что Анаферон детский в максимальной
1,6
1,42 тестируемой дозе не оказывал токсического действия
1,4
на клетки линии Vero в отличие от препарата сравнения
1,2
ремантадина [45]. Стоит отметить, что в ходе изучения
1
0,72 специфической активности Анаферона детского было
0,8
показано отсутствие негативного влияния на иммун-
0,6
0,4 * ную систему, включая массу и клеточность селезенки
и тимуса, фагоцитарную активность нейтрофилов и ма-
0,2
0 крофагов, гуморальный и клеточный иммуный ответ. В
Анаферон детский Контроль частности, было показано отсутствие гиперпродукции
Анаферон детский ИФН-гамма на фоне курсового применения Анаферона
Контроль детского [37, 46–49].
* – различия достоверны между опытной и контрольной группами Тестирование Анаферона детского на мутаген-
(р< 0,05). ность/генотоксичность проводилось с использованием
стандартного набора тестов для оценки генотоксиче-
Рис. 1. Изучение мутагенных свойств
ского потенциала препарата с учетом хромосомных
(генотоксичности) в тест-системе соматического
мозаицизма клеток крыла Drosophila melanogaster аберраций в клетках костного мозга мышей и генных
(экспозиция 9 суток в концентрации 0,5 мл на 2 мл мутаций у Drosophila melanogaster. При изучении му-
среды) тагенных свойств Анаферона детского установлено,
Поликлиника 6/20144
что при курсовом введении он не повышает уровень Анаферон детский Платин (мутаген)
цитогенетических нарушений (по учету хромосомных
аберраций) в клетках костного мозга/ не изменяет
уровень поврежденных клеток в костном мозге мышей,
не обладает генетической токсичностью, и достоверно 2
3
снижает спонтанный уровень мутаций и рекомбинаций 1
1
на крыле Drosophila melanogaster [50]. В тест-системе
Лекарственное обеспечение
соматического мозаицизма клеток крыла Drosophila
melanogaster показано, что Анаферон детский (при
экспозиции 9 суток в концентрации 0,5 мл на 2 мл Стрелками указаны: 1 – одиночные фрагменты, 2 – разрыв по
центромере, 3 – обмен
среды) снижал (в 1,97 раза, р5
Анаферон детский обладал хорошей переносимостью, Еще один высоко значимый компонент безопасности
прекрасно сочетался с симптоматической и антибакте- лекарственного препарата – развитие «синдрома отмены»
риальной терапией при ОРВИ со стенозирующим ларин- и привыкания. При использовании Анаферона детского как
готрахеобронхитом у детей от 6 месяцев до 14 лет [70]. по лечебной схеме, так и после длительного (профилактиче-
Анаферон детский безопасен и эффективен не только для ского) применения развития «синдрома отмены» не отмечено
профилактики, лечения ОРВИ и гриппа, но и длительной, ни в одном из исследований. Установлено, что благодаря
систематической иммунореабилитации у детей из груп- физиологичности механизма действия, Анаферон детский
Лекарственное обеспечение
пы часто болеющих, ослабленных детей, относящихся не вызывает привыкания даже при длительном применении
к группе риска в связи со сниженным иммунитетом. Его и может безопасно применяться длительными и повторными
безопасность и эффективность при ОРВИ у часто боле- курсами [81–82]. Высокий уровень безопасности Анаферона
ющих детей продемонстрирована в многочисленных детского и особенности фармакологического действия обес-
отечественных [71–74] и зарубежных исследованиях [75]. печивают возможность его назначения повторными профи-
Важным свидетельством высокой безопасности Анаферо- лактическими и лечебными курсами, а также применения
на детского служат результаты профилактического примене- гибкой схемы перевода ребенка с профилактического режима
ния в отношении ОРВИ у детей с ВИЧ-инфекций, свидетель- приема на лечебный и наоборот, что позволяет избежать
ствующие о снижении заболеваемости ОРВИ и уменьшении полипаргмазии.
количества повторных ОРВИ по сравнению с контрольной Таким образом, в ходе клинических исследований отме-
группой при полном отсутствии нежелательных явлений, чена высокая безопасность и хорошая переносимость Ана-
связанных с приемом препарата [76]. В исследовании профи- ферона детского, в том числе у детей младшего возраста – не
лактической и лечебной эффективности Анаферона детского зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с при-
у 75 детей с ВИЧ-инфекцией и перинатальным контактом емом препарата, не обнаружено развития гиперреактивности
по ВИЧ-инфекции не зарегистрировано нежелательных в ответ на его введение, что подтверждалось отсутствием
эффектов ни у одного ребенка, что еще раз подтверждает повышения содержания в крови общего IgE, а в ряде случаев
безопасность клинического использования препарата даже снижением данного показателя. Данный факт позволяет пред-
у иммунокомпрометированных пациентов [64]. положить наличие у препарата некоторых антиаллергических
Изучено и взаимодействие Анаферона детского с другими свойств, что требует дальнейшего изучения. Ни в одном из
лекарственными средствами [76, 77]. Установлено, что Ана- проведенных клинических исследований у пациентов не было
ферон детский полностью совместим с любой дополнитель- выявлено негативных изменений лабораторных показателей
ной терапией ОРВИ, включая осложненные формы. В ходе клинического и биохимического анализа крови, клинического
проведенных исследований Анаферон детский применялся анализа мочи, достоверно связанных с применением Анафе-
в сочетании со следующими группами лекарственных пре- рона детского. Доказано, что Анаферон детский безопасен и у
паратов: симптоматические средства (жаропонижающие, пациентов с сопутствующими заболеваниями.
деконгестанты, противокашлевые, бронхо- и муколитики, Несмотря на обширную базу данных по безопасности
десенсибилизирующие), антибактериальные средства, Анаферона детского, исследование его безопасности
противовирусные средства, иммуномодуляторы. Случаев и эффективности продолжается и в настоящее время
несовместимости или нежелательного лекарственного взаи- в связи с возможным расширением показаний к приме-
модействия отмечено не было. Установлено, что совместное нению препарата и вследствие наличия потребностей
применение Анаферона детского с антибактериальными практической медицины. Так, например, в последнее
или противовирусными средствами, назначенными по по- время рассматривается возможность использования
казаниям, повышает общую эффективность терапии. За счет Анаферона детского для профилактики и лечения ОРВИ
снижения риска бактериальных осложнений при вирусных у онкологических больных [87].
инфекциях и повышения общей эффективности терапии, Таким образом, безопасность Анаферона детского под-
Анаферон детский снижает потребность в антибактериальных тверждена при проведении всестороннего доклинического
средствах. Анаферон детский не взаимодействует с другими и клинического изучения и мониторинга безопасности на
лекарственными средствами и может входить в состав любой протяжении более 10 лет. Анаферон детский обладает
комплексной терапии ОРВИ, включая грипп. достойной доказательной базой экспериментальных и кли-
Также в ходе клинических исследований установлено, нических исследований безопасности и эффективности
что Анаферон детский не только безопасен при совмест- применения у детей разного возраста, начиная с 1 месяца,
ном использовании с вакцинацией, но и потенцирует ста- проведенных в соответствии с требованиями GLP, GCP и до-
новление поствакцинального иммунитета и способствует казательной медицины и подтверждающей противовирус-
предупреждению осложнений вакцинации [52, 63, 78]. Так, ное и иммуномодулирующее действие при ОРВИ и гриппе
согласно исследованию, проведенному в НИИ детских ин- без риска формирования гипореактивности иммунной
фекций, было показано, что применение Анаферона детско- системы даже при длительном применении и/или у им-
го способствует более гладкому течению поствакцинального мунокомпрометированных пациентов. Анаферон детский
периода, предупреждает развитие осложнений и позитивно обладает широким спектром противовирусного действия без
влияет на специфическое антителообразование – при проти- риска развития резистентности и безопасен и эффективен
вогриппозной вакцинации здоровых и тубинфицированных для профилактики и лечения ОРВИ и различных штаммов
детей, а также больных туберкулезом детей, противокоревой вируса гриппа, включая новые и высокопатогенные.
вакцинации даже у детей с аутоиммунным заболеваниями,
вторичным иммунодефицитом [79–80]. Список литературы находится в редакции
Поликлиника 6/2014Вы также можете почитать
