АСК и Аспирин Кардио: исследование биоэквивалентности при однократном пероральном приеме
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
Взаимозаменяемость лекарственных средств
Доценко Э.А.1, Бобков В.Я.1, Покачайло Л.И.2, Семак И.В.3, Солодовникова С.А.4,
Рождественский Д.А.5
1
Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь;
2
СООО «Лекфарм», Минск, Беларусь;
3
Центр коллективного пользования оборудования биологического факультета
ГУО «Белорусский государственный университет», Минск, Беларусь;
4
5-я городская клиническая больница, Минск, Беларусь;
5
Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, Минск, Беларусь
АСК и Аспирин Кардио: исследование
биоэквивалентности при однократном
пероральном приеме
Поступила в редакцию 10.08.2012 г.
Контакты:
e-mail: pokachaylo@lekpharm.by
Резюме
Экспериментально доказана биологическая эквивалентность двух лекарственных препа-
ратов ацетилсалициловой кислоты – таблеток АСК производства СООО «Лекфарм» (Республи-
ка Беларусь) и таблеток Аспирин Кардио, Bayer Consumer Care AG (Швейцария), поскольку для
ацетилсалициловой кислоты и ее активного метаболита салициловой кислоты выполняются
критерии сопоставимости показателей максимальной концентрации в сыворотке крови по-
сле приема препарата и сопоставимости биодоступности при оценке на основании анализа
площади под фармакокинетической кривой.
Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота, салициловая кислота, биоэквивалент-
ность, АСК, Аспирин Кардио.
Генерические лекарcтвенные средства должны удовлетворять тем
же стандартам качества, эффективности и безопасности, что и ори-
гинальное лекарственное средство, но дополнительно должно быть
представлено убедительное подтверждение того, что они эквивалент-
ны ранее зарегистрированным аналогичным лекарственным средствам
и клинически взаимозаменяемы с ними. Испытания биологической
эквивалентности воспроизведенных (генерических) лекарственных
средств являются существенной составляющей частью испытаний кон-
троля качества и терапевтической взаимозаменяемости этих средств и
«Рецепт» № 5 (85), 2012 73АСК и Аспирин Кардио: исследование биоэквивалентности при однократном пероральном приеме
их оригинальных аналогов. В первую очередь это важно с точки зрения
насыщения внутреннего фармацевтического рынка отечественными
современными и эффективными лекарственными средствами [1].
АСК – новый белорусский генерический препарат ацетилсалицило-
вой кислоты (АСК) в таблетках, покрытых кишечно-растворимой обо-
лочкой, содержащий 75 мг или 150 мг ацетилсалициловой кислоты.
Препарат разработан и производится предприятием СООО «Лекфарм».
АСК относится к классу нестероидных противовоспалительных средств
(НПВС). Все НПВС и ацетилсалициловая кислота в т.ч. оказывают 4 основ-
ных фармакологических эффекта.
1. Противовоспалительный эффект. Подавляя активность цикло-
оксигеназы (ЦОГ) и нуклеарного фактора NF-B, АСК, нарушает образо-
вание простагландинов и цитокинов в очаге воспаления, тормозит раз-
витие воспалительного процесса. Поскольку синтез простагландинов
во время воспаления связан с активностью ЦОГ-2, подавление воспа-
лительной реакции под влиянием АСК обусловлено блокадой именно
этой изоформы фермента. Следует отметить, что все НПВС (и АСК в т.ч.)
уступают глюкокортикостероидам по своей противовоспалительной
активности.
2. Анальгезирующий эффект. АСК уменьшает болевые ощущения.
Полагают, что в развитии этого эффекта играют роль также несколько
механизмов:
АСК блокирует ЦОГ и нарушает синтез простагландинов в болевом
очаге. Простагландины необходимы для работы ноцицепторов (ре-
цепторов, которые воспринимают чувство боли). Это так называе-
мый периферический анальгетический эффект;
АСК блокирует ЦОГ и нарушает синтез простагландинов в ядрах та-
ламуса, где располагаются подкорковые центры проводящих путей
болевой чувствительности. В отсутствие простагландинов передача
болевых импульсов в ядрах таламуса затрудняется.
3. Антипиретический (жаропонижающий) эффект. АСК снижает
АСК устраняет боли повышенную температуру тела, но не влияет на нормальную. Механизм
слабой и средней антипиретического эффекта связан с влиянием на центр терморегуля-
интенсивности, ции гипоталамуса (рис. 1).
носящие, как правило, В гипоталамусе имеется особая группа нейронов – термоустановоч-
соматический ный центр (ТУЦ). Этот центр генерирует постоянный сигнал (sent point),
характер: боли в с которым сравнивается температура притекающей к мозгу крови. Если
мышцах, суставах, температура крови ниже этого сигнала, то нейроны ТУЦ начинают син-
сухожилиях, нервных тезировать PgE2, под влиянием которого активность центра теплопро-
стволах, головная и дукции возрастает. Если же температура крови выше этой точки, синтез
зубная боли. В целом простагландинов прекращается и активируется центр теплоотдачи.
анальгетический При воспалении и инфекционном процессе клетки иммунной си-
эффект АСК стемы (макрофаги) вырабатывают пирогены (IL-1,6, ФНО-), которые
проявляется при ее резко повышают установочный сигнал, и нейроны ТУЦ воспринимают
приеме в дозах свыше нормальную температуру крови как «пониженную». В ТУЦ начинается
500 мг. интенсивный синтез PgE2, и активность центра теплопродукции возрас-
тает. Прием НПВС нарушает синтез простагландинов, и активация цен-
тра теплопродукции прекращается, усиливается работа центра тепло-
отдачи. В итоге лишнее тепло удаляется из организма путем излучения
(расширяются сосуды кожи) и испарения (включаются потовые железы).
74Взаимозаменяемость лекарственных средств Рис. 1. Механизм антипиретического эффекта АСК 4. Антиагрегационный эффект. Данный эффект является основ- ным в предписанном режиме дозирования АСК. Прием АСК нарушает реакцию склеивания (агрегации) тромбоцитов и приводит к некоторо- му удлинению времени кровотечения. Это связано с тем, что АСК не- обратимо блокирует ЦОГ в тромбоцитах и эндотелии и нарушает в них синтез тромбоксана А2 и простациклина соответственно. Однако в боль- шей степени под влиянием НПВС нарушается синтез тромбоксана. Это связывают со следующими особенностями: ЦОГ тромбоцитов более чувствительна к действию НПВС, чем ЦОГ эндотелия. Поэтому низкие концентрации АСК блокируют главным образом фермент тромбоцитов и не влияют на синтез простацикли- на в эндотелии; тромбоциты – безъядерные клетки. После того как АСК необратимо нарушит активность ЦОГ, новый фермент до конца жизни тромбо- цита не образуется. Синтез тромбоксана возобновится только после того, как из костного мозга выйдут новые тромбоциты. В клетках эн- дотелия имеется ядро, поэтому уже через несколько часов вместо инактивированной ЦОГ в клетках образуется новая ЦОГ, которая обеспечивает синтез простациклина. В итоге после применения АСК синтез тромбоксана резко сокраща- ется, и на этом фоне преобладает синтез простациклина. Последний по- давляет агрегацию тромбоцитов, нарушает образование тромбоцитар- ных тромбов, улучшает текучесть крови и предупреждает спазм мелких сосудов (т.е. улучшает реологические свойства микроциркуляторного русла). «Рецепт» № 5 (85), 2012 75
АСК и Аспирин Кардио: исследование биоэквивалентности при однократном пероральном приеме
Особенности фармакокинетики. Всасывание АСК при пероральном
приеме происходит в верхней части тонкого кишечника. Таблетки, покры-
тые кишечно-растворимой оболочкой, являются фармацевтической фор-
мой, которая не распадается в желудке, и таким образом снижается риск
прямого контакта ацетилсалициловой кислоты со слизистой оболочкой
желудка и ее повреждения. Распад таблетки и высвобождение действу-
ющего вещества происходит лишь в среде двенадцатиперстной кишки.
В крови 50–70% АСК находится в связанном с белком состоянии. При
этом даже связанная с белком форма лекарственного средства сохраняет
свою биологическую активность. Сразу после введения АСК подвергается
воздействию эстераз плазмы крови, эритроцитов и печени, под влиянием
которых до 50% АСК деацетилируется в салициловую кислоту (СК) еще до
того, как она поступит в системный кровоток (пресистемная элиминация).
Салицилаты хорошо проникают во все органы и ткани, однако диффузия
через гематоэнцефалический барьер протекает медленно и менее полно.
Окончательный метаболизм АСК происходит в печени, при этом об-
разуется до 6 метаболитов. Процесс метаболизма АСК является насыща-
емым, т.е. мощность ферментов, которые его обеспечивают, ограниче-
на. Поэтому в низких дозах элиминация АСК протекает в соответствии с
кинетикой первого порядка (скорость выведения и эффект пропорцио-
нальны концентрации), но если доза АСК превысит мощность фермен-
тов метаболизма, то кинетика кислоты переходит на нулевой порядок
(т.е. скорость выведения становится постоянной величиной, а эффект
скачкообразно возрастает).
Препарат АСК показан к применению:
1) для снижения риска:
смерти у пациентов с подозрением на острый инфаркт миокарда;
смерти у пациентов, перенесших инфаркт миокарда;
транзиторных ишемических атак и инсульта у пациентов с тран-
зиторными ишемическими атаками;
заболеваемости и смерти при стабильной и нестабильной сте-
нокардии;
2) для профилактики:
тромбозов и эмболии после операций на сосудах (чрескожная
транслюминарная катетерная ангиопластика, эндартерэктомия
сонной артерии, аортокоронарное шунтирование, артериове-
нозное шунтирование);
тромбозов глубоких вен и эмболии легких после длительной им-
мобилизации (после хирургических операций);
инфаркта миокарда у пациентов с высоким риском развития
сердечно-сосудистых осложнений (сахарный диабет, контроли-
руемая артериальная гипертензия) и лицам с многофакторным
риском сердечно-сосудистых заболеваний (гиперлипидемия,
ожирение, курение, пожилой возраст и др.);
3) для вторичной профилактики инсульта [2].
ЦЕЛЬ
Цель работы – изучение биоэквивалентности двух лекарственных
средств – АСК (таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, со-
держащие 150 мг ацетилсалициловой кислоты, производства СООО «Лек-
76Взаимозаменяемость лекарственных средств
фарм», Республика Беларусь) и Аспирин Кардио (таблетки, покрытые ки-
шечно-растворимой оболочкой, содержащие 300 мг ацетилсалициловой
кислоты, производства Bayer Consumer Care AG, Швейцария) – в условиях
однократного перорального приема здоровыми добровольцами натощак.
Все испытуемые подписали информированное согласие на участие Исследование
в исследовании. проведено в
соответствии с
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ международным
Добровольцы. Исследование проводилось в соответствии с про- стандартом
токолом биоэквивалентного исследования, утвержденного Министер- надлежащей
ством здравоохранения Республики Беларусь 23.08.2012 г. В работу клинической практики
были включены 30 здоровых добровольцев обоего пола без клини- (GCP) и этическими
чески значимых отклонений от нормы (включая тяжелую патологию пе- требованиями
чени, сердечно-сосудистой системы, легких, почек, нейроэндокринной Хельсинской
системы, заболеваний желудочно-кишечного тракта, системы крови). декларации. Протокол
Ход исследования контролировался комитетом по этике клини- клинических
ческой базы исследования. испытаний был
Дизайн исследования. Исследование проводили по программе одобрен локальным
простого слепого контролируемого рандомизированного исследова- комитетом по этике
ния в параллельных группах добровольцев с перекрестным приемом 5-й городской
исследуемых препаратов (схема АВ/ВА), период отмывки – 24 ч. Все клинической
добровольцы подвергались простой одномоментной рандомизации с больницы г. Минска.
применением лототрона. Аналитическая группа не владела информа-
цией о рандомизационном коде.
Каждый доброволец утром в день эксперимента за 4 ч до завтра-
ка принимал исследуемые лекарственные средства в разовой дозе
300 мг ацетилсалициловой кислоты (2 таблетки АСК 150 мг или 1 таблет-
ка Аспирин Кардио 300 мг). Отбор крови проводили через 2,5 ч, 2,75 ч,
3,0 ч, 3,25 ч, 3,5 ч, 4,0 ч, 4,5 ч, 5,0 ч, 5,5 ч, 6,0 ч, 6,5 ч, 7,0 ч, 8,0 ч, 12,0 ч.
Для получения плазмы образцы крови помещались в охлажденные
пробирки, содержащие этилендиаминтетрауксусную кислоту и фторид-
оксалатный ингибитор. Охлажденные пробирки немедленно центрифу-
гировались в течение 10 мин при 3000 об/мин и температуре 4 °С, после
чего замораживались при температуре –80 °С. Добавление фторид-ок-
салатного ингибитора, как ингибитора энзимов, участвующих в гидро-
лизе ацетилсалициловой кислоты до салициловой кислоты, а также
глубокое замораживание плазмы позволяло хранить плазму в условиях
поддержания относительно стабильной концентрации.
Аналитический этап. Определение ацетилсалициловой и салици-
ловой (метаболит АСК) кислот в сыворотке крови проводили с помощью
разработанной и полностью аттестованной методики хромато-масс-
спектрометрического определения.
Выделение целевых компонентов из биопроб, стабилизирован-
ных консервирующим раствором фторида и оксалата калия (ингиби-
торы эстераз), выполняли путем твердофазной экстракции (сорбции)
на неполярном сорбенте (октадецилсилилсиликагеле, Chroma-bond
C18-Hydra) из слабокислой среды с последующим элюированием сме-
сью метанола и 0,2 М раствора ацетата аммония (рН 4,6) в объемном со-
отношении 50:50; абсолютная степень извлечения АСК и СК составила
более 80%. Хроматографическое разделение выполняли на колонке с
«Рецепт» № 5 (85), 2012 77АСК и Аспирин Кардио: исследование биоэквивалентности при однократном пероральном приеме
неполярным сорбентом на основе силикагеля с химически привитыми
октадецильными группами с незащищенными силанольными группа-
ми (Nucleodur С18 Gravity, Macherey-Nagel, Германия). Использование
такой неподвижной фазы для разделения позволяло использовать
подвижные фазы с высоким содержанием органического модификато-
ра (метанол в градиентом режиме от 35% до 90%, ацетонитрил – 5%).
Масс-спектрометрическое детектирование осуществляли с использо-
ванием электрораспылительной ионизации по отрицательным ионам
(АСК-фрагмент – m/z 137, СК – m/z 137 [М-Н]~, внутренний стандарт
(2,4-дигидроксибензойная кислота) – m/z 153 ([М-Н])).
Методика характеризуется доказанной селективностью, удовлет-
ворительной робастностью при проведении измерений в разные дни,
широким линейным диапазоном определяемых концентраций: АСК –
у = (0,26 ± 0,01) х; r=1,000, и СК – у = (1,9 ± 0,1) х; r=1,000, для диапазона
0,050– 20,0 мкг/мл, относительное стандартное отклонение углового ко-
эффициента в разные дни составило 0,046 и 0,049 соответственно. Предел
определения составил: АСК – 0,050 мкг/мл (процентная мера правиль-
ности 101%, относительное стандартное отклонение 0,097 (n=9, Р=0,95,
данные получены в разные дни)); СК – 0,050 мкг/мл (процентная мера
правильности 104%, относительное стандартное отклонение 0,073 (n=9,
Р=0,95, данные получены в разные дни)). Предел обнаружения, рассчи-
танный по 3-сигма-критерию, равен: АСК – 0,013 мкг/мл; СК – 0,003 мкг/мл.
Процентная мера правильности для всего диапазона применения мето-
дики при проведении измерений в один день составила: АСК – 95–109%
(относительная величина систематической погрешности (5) составляет от
–4,6 до +9,1%), в разные дни – 95–104%, (5= –4,8 – +3,9%); СК – 96–107%
(относительная величина систематической погрешности (5) составляет от
–3,9 до +6,6%), в разные дни – 95–104%, (6= –5,2 – +4,2%). Правильность
методики для всего линейного диапазона АСК и СК доказана при помощи
расчетов t-критерия. Повторяемость характеризуется величиной отно-
сительного стандартного отклонения Sr = 0,045–0,097 (АСК) и 0,039–0,090
(СК), промежуточная прецизионность составила Sr = 0,051–0,103 (АСК) и
Sr = 0,052–0,083 (СК). Установлена стабильность стандартных (10 суток при
+4 °С), рабочих (3 суток при +4 °С) и градуировочных растворов АСК и
СК (при –40 – –86 °С – около 120 суток). Испытана стабильность образцов
при замораживании/размораживании (3 цикла, процентная мера пра-
вильности (R) составляет: АСК – 96–99%, 5= –13,1 – +7,1%; СК – 95–99%,
6= –12,4 – +9,4%, при хранении градуировочных биопроб в течение 8 ч
при комнатной температуре: АСК – R = 97 ± 5%, S = –13 – +8%; СК – R = 96 ±
± 4%, 8 = –9 – +5%), а также доказана устойчивость подготовленных об-
разцов при хранении их при +4 °С в устройстве для ввода образцов (не
менее 48 ч, R = 100–103%). Стабильность испытуемых биопроб доказана
также повторными испытаниями.
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЙ И СТАТИСТИЧЕСКИЙ
АНАЛИЗ
Фармакокинетический анализ выполняли в соответствии с обще-
признанными требованиями по статистике [3]. В расчет фармакокине-
тических параметров по АСК и СК были включены временные точки за
период 0–12 ч, при этом в анализ включали добровольцев с полученны-
78Взаимозаменяемость лекарственных средств
ми значениями концентраций выше предела количественного опреде-
ления не менее чем в 4 временных точках.
Исходя из экспериментальных данных и показателей рассчитанных
уравнений регрессии определяли базовые параметры:
АUСt – площадь под фармакокинетической кривой до 12 ч после
приема препарата;
АUC∞ – экстраполированная площадь под фармакокинетической
кривой;
Cmax – максимальная концентрация препарата в сыворотке крови.
В соответствии с правилами [4–7] лекарственные средства считали
эквивалентными, если отношение данных показателей АСК и Аспирин
Кардио и диапазон колебаний их 90%-х доверительных интервалов не вы-
ходили за пределы 0,8–1,25 (80–125%) при величине ошибки =0,05 или
р=0,95 и мощности метода 1-=0,8. При этом для анализа параметров био-
эквивалентности по ацетилсалициловой кислоте допускали дополнитель-
ное расширение границ доверительных интервалов в пределах 0,70–1,43
в соответствии с требованиями нормативных документов [4, 6]. Это было
обусловлено исходно имеющимся в европейской популяции генетичес-
ким полиморфизмом деацетилаз (коэффициент внутривидовой вариации
CV>50%), образующих СК из АСК в слизистой кишечника и плазме крови, а
также зависимостью скорости ингибирования реакции от активности фто-
рид-оксалатного ингибитора [8] и допускалось в случае, если показатели
внутригрупповой вариации превышали 20%. При анализе параметров
биоэквивалентности по активному метаболиту границы доверительного
интервала расширяли для внемодельно определяемых параметров – Cmax
и AUCt, поскольку кинетика его элиминации не зависела от активной гене-
тически детерминированной изоформы метаболизирующих ферментов.
Средние фармакокинетические кривые добровольцев после при-
ема АСК и Аспирин Кардио представлены на рис. 2 и 3.
Величины максимальной концентрации ацетилсалициловой кисло-
ты после приема АСК и Аспирин Кардио в сыворотке крови (Сmax), вре-
мени ее достижения (tmax), площади под фармакокинетической кривой
(AUC) представлены в табл. 1.
Величины максимальной концентрации салициловой кислоты по-
сле приема препаратов АСК и Аспирин Кардио в сыворотке крови (Сmax),
времени ее достижения (tmax), площади под фармакокинетической кри-
вой (AUC) представлены в табл. 2.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры и показатели биоэквивалентности ацетилсалициловой
кислоты
Аспирин Фактор Коэффициент вариации
Параметр АСК
Кардио эквивалентности CV
Сmax, мкг/мл 1,44 ± 1,35 1,41 ± 0,92 72,9–120,2% 61,9%
tmax, ч 5,13 ± 1,57 4,66 ± 1,45 – –
AUC12, мкг × ч/мл 2,34 ± 2,03 2,05 ± 1,25 86,7–123,8% 42,1%
AUC∞, мкг × ч/мл 2,98 ± 2,21 2,41 ± 1,30 95,3–131,0% 37,4%
t½, ч 3,01 ± 2,14 2,32 ± 1,44 – –
«Рецепт» № 5 (85), 2012 79АСК и Аспирин Кардио: исследование биоэквивалентности при однократном пероральном приеме
1 Средний профиль
нг/мл
АСК
Аспирин
Кардио
0,1
0,01 Часы
0 2 4 6 8 10 12 14
Рис. 2. Фармакокинетические профили ацетилсалициловой кислоты у добровольцев
в полулогарифмических координатах (АСК и Аспирин Кардио)
10 Средний профиль
нг/мл
АСК
Аспирин
Кардио
1
Часы
0,1
0 2 4 6 8 10 12 14
Рис. 3. Фармакокинетические профили салициловой кислоты у добровольцев
в полулогарифмических координатах (АСК и Аспирин Кардио)
80Взаимозаменяемость лекарственных средств
Таблица 2
Фармакокинетические параметры и показатели биоэквивалентности салициловой кислоты
Аспирин Фактор Коэффициент вариации
Параметр АСК
Кардио эквивалентности CV
Сmax, мкг/мл 10,65 ± 5,57 10,77 ± 4,36 82,5–103,8% 26,6%
tmax, ч 7,26 ± 2,95 6,36 ± 2,49 – –
AUC12, мкг × ч/мл 48,75 ± 24,76 50,34 ± 23,29 82,3–101,5% 24,1%
AUC∞, мкг × ч/мл 98,67 ± 55,25 87,20 ± 46,54 93,9–101,5% 39,9%
t½, ч 7,37 ± 3,00 5,99 ± 2,59 – –
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Показана биологическая эквивалентность двух лекарственных пре-
паратов ацетилсалициловой кислоты – таблеток АСК производства
СООО «Лекфарм» (Республика Беларусь) и таблеток Аспирин Кардио,
Bayer Consumer Care AG (Швейцария), поскольку для ацетилсалицило-
вой кислоты и ее активного метаболита салициловой кислоты выпол-
няются критерии:
1) сопоставимости показателей максимальной концентрации в сыво-
ротке крови после приема препарата (72,9–120,2% и 82,5–103,8%
соответственно);
2) сопоставимости биодоступности (86,7–123,8% и 82,3–101,5%) при
оценке на основании анализа площади под фармакокинетической
кривой.
Resume
Dotsenko E.A.1, Bobkov V.YA.1, Pokachaylo L.I.2, Semak I.V.3, Solodovnikova S.A.4, Rozhdestvensky D.A.5
1
Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus;
2
«Lekpharm» JLLC, Minsk, Belarus;
3
Center for shared equip-ment use at biological faculty SEE «Belarusian State University», Minsk,
Belarus;
4
5th City Clinical Hospital of Minsk, Minsk, Belarus;
5
Center for Expertise and Testing in Health Care, Minsk, Belarus
ASK and Aspirin Cardio: bioequivalence study
for single oral administration
Biological equivalence of two acetylsalicylic acid drugs - tablets ASK «Lekpharm» JLLC produc-
tion (Republic of Belarus) and tablets Aspirin Cardio Bayer Consumer Care AG, (Switzerland) is ex-
perimentally proven. Acetylsalicylic acid and its active metabolite salicylic acid are comparable with
the criterion of the maximum serum concentrations after drug administration and bioavailability
comparable with estimation based on analysis of the area under the concentration-time curve.
Key words: acetylsalicylic acid, salicylic acid, bioequivalence, ASK, Aspirin Cardio.
«Рецепт» № 5 (85), 2012 81АСК и Аспирин Кардио: исследование биоэквивалентности при однократном пероральном приеме
ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов, Ю.Б., Соколов, А.В. // Клин. фармакокинетика. – 2005. – № 2 (3). – С. 24–29.
2. Инструкция по медицинскому применению препарата АСК.
3. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / пер. с англ. – М. : Практика, 1999.
4. Каркищенко, Н.Н., Хоронько, В.В., Сергеева, С.А., Каркищенко, В.Н. Фармакокинетика (Серия
«Гиппократ»). – Ростов н/Д. : Феникс, 2001. – 384 с.
5. Сергиенко, В.И., Бондарева, И.Б. Математическая статистика в клинических исследовани-
ях. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. – 256 с.
6. Dvorchik, B.H., Vesell, E.S. Significance of error associated with use of the one-compartment
formula to calculate clearance of thirty-eight drugs // Clin. Pharmacol. Ther. – 1978. – Vol. 23. –
P. 617–623.
7. Variability in the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Low Dose Aspirin in Healthy Male
Volunteers / I.H. Benedek, A.S. Joshi, H.J. Pieniaszek et al. // J. Clin. Pharmacol. – 1995. – Vol. 35. –
P. 1181–1186.
8. Determination of acetylsalicylic acid and its major metabolite, salicylic acid, in human plasma
using liquid chromatography–tandem mass spectrometry: application to pharmacokinetic
study of Astrix® in Korean healthy volunteers / Soo Kyung Bae, Kyung Ah Seo, Eun Ji Jung et al. //
Biomed. Chromatogr. – 2008. – Vol. 22. – P. 590–595.
82Вы также можете почитать
