СОЧЕТАННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА. СЕРИЯ НАБЛЮДЕНИЙ
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
2 7 5 | Са ха р н ы й д и а бет / D i a b e te s M e l l i tu s КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ СОЧЕТАННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА. СЕРИЯ НАБЛЮДЕНИЙ © А.С. Северина1, И.И. Ларина1*, А.С. Шутова1, М.Ш. Шамхалова1, И.В. Дмитриев2, А.В. Пинчук2,3, С.В. Арзуманов4, М.В. Шестакова1 1 Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва 2 Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва 3 Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента, Москва 4 Научно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии», Москва Сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы (СТПиПЖ) в современном мире выступает наибо- лее перспективным методом лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) и терминальной стадией диабетической нефропатии (ДН). Результатом успешной трансплантации является одномоментная ликвидация уремической интоксикации и гипергликемии – ведущего триггера сосудистых осложнений. Эугликемия в этом отношении, являясь важным метаболическим изменением у пациентов после операции, остается лишь одним из факторов удовлетворительного функционирования почечного аллотрансплантата. В случае возобновления заместительной почечной терапии (ЗПТ) посредством диализа у реципиентов после СТПиПЖ вопросы ведения и мониторинга состояния трансплантата поджелудочной железы (ТПЖ) остаются открытыми. Отдельное вни- мание к функции ТПЖ обусловлено не только потенциальным риском развития хирургических осложнений, но и некоторой вероятностью рецидива сахарного диабета 1 типа с необходимостью возобновления инсули- нотерапии. У пациентов с сохранной функцией обоих трансплантатов превалирующее значение приобретает оценка динамики диабетических осложнений в целом. Результаты немногочисленных исследований в этом от- ношении остаются противоречивыми. Таким образом, клинические варианты могут быть непредсказуемо раз- нообразными и требовать не только поиска первопричины, но и оптимизации реабилитационной тактики, даже в случае достижения ожидаемой компенсации. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы; сахарный диабет 1 типа; трансплантат; эугликемия; клинический случай SIMULTANEOUS PANCREAS‐KIDNEY TRANSPLANTATION IN TYPE 1 DIABETES MELLITUS. CLINICAL OPTIONS © Anastasia S. Severina1, Irina I. Larina1*, Aleksandra S. Shutovа1, Minara Sh. Shamkhalova1, Ilya V. Dmitriev2, Alexey V. Pinchuk2,3, Sergey V. Arzumanov4, Marina V. Shestakova1 1 Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia 2 Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Moscow, Russia 3 Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management, Moscow, Russia 4 N.A. Lopatkin Research Institute of Urology and Interventional Radiology - branch of the National Medical Radiological Research Centre of the Ministry of Healthcare, Moscow, Russia Simultaneous pancreas-kidney transplantation (SPKT) is the most promising treatment option for patients with type 1 di- abetes mellitus (T1DM) and end-stage renal disease (ESRD) due to diabetic nephropathy (DN). Successful SPKT eliminates uremic intoxication and hyperglycemia – the leading trigger of vascular diabetic complications. Therefore, euglycemia is an important metabolic change in patients after surgery and remains only one of the factors for the saved renal allograft functioning. In the case of resuming renal replacement therapy by dialysis after SPKT, the management and monitoring of the pancreatic graft remains open. Special attention to the pancreatic graft’s function is due to both the potential risk of surgical complications, and some probability of T1DM relapse with the need to resume insulin therapy. In patients with saved function of both transplants, the assessment of the dynamics of diabetic complications in general becomes more important. The results of few studies in this regard remain contradictory. Thus, clinical options can be unpredictably di- verse and require not only search for the root cause, but also optimization of rehabilitation tactics, even if the expected results are achieved. KEYWORDS: simultaneous pancreas-kidney transplants; diabetes mellitus type 1; graft; euglycemia; case report © Endocrinology Research Centre, 2020 Received: 03.06.2020. Accepted: 16.06.2020. Сахарный диабет. 2020;23(3):275-282 doi: 10.14341/DM12509 Diabetes Mellitus. 2020;23(3):275-282
CASE REPORT Сах ар н ый д и абет / Diab etes M ellitu s | 276
Сочетанная трансплантация почки и поджелудочной трансплантатов [2] и практически соответствует таковой
железы (СТПиПЖ) является одним из видов мультиорган- почечных трансплантатов от посмертных доноров [3].
ной трансплантации, которую проводят пациентам с сахар- Лидирующей причиной смерти пациентов в раннем
ным диабетом 1 типа (СД1) и терминальной стадией диа- посттрансплантационном периоде являются инфекци-
бетической нефропатии (ДН). После СТПиПЖ уменьшение онные осложнения, тогда как в отдаленном периоде
смертности по сравнению с категорией пациентов, полу- преобладают сердечно-сосудистые события. Другими
чающих диализ, наблюдается главным образом вследствие значимыми причинами смерти являются кровотечения
трансплантации почки. Основным преимуществом опера- и новообразования [1].
ции является улучшение качества жизни за счет отсутствия Успешная СТПиПЖ позволяет существенно улучшить
необходимости диализа, частого мониторинга уровня глю- качество жизни пациентов с СД1 и снизить экстремаль-
козы, инсулинотерапии, риска гипогликемий, а также веро- но высокий риск сердечно-сосудистых событий при
ятности если не регресса, то по меньшей мере стабилиза- проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ)
ции сосудистых осложнений. посредством процедур диализа. Потеря трансплантата
В целом достаточно низкая трансплантационная актив- оказывает существенное воздействие на относительный
ность в случае СТПиПЖ обусловлена дефицитом донорских риск (ОР) смерти реципиента. При потере пересаженной
органов, а также, главным образом, небольшим числом па- почки ОР смерти реципиента увеличивается практиче-
циентов с сохранной функцией обоих трансплантатов чаще ски в 11 раз. Когда происходит потеря ТПЖ, ОР смерти
в позднем послеоперационном периоде, что отчасти явля- реципиента возрастает приблизительно в 3 раза [1].
ется следствием несовершенной на сегодняшний день си- В данной статье представлено описание клинических
стемой отдаленного ведения этих пациентов. случаев различного развития событий после успешной
Трансплантация поджелудочной железы (ПЖ) как изо- СТПиПЖ: утрата функции ТПЖ на фоне сохранения удов-
лированно, так и в комплексе с почкой представляет собой летворительной почечной функции, потеря почечного
сложное хирургическое вмешательство с высоким риском трансплантата с возвратом к ЗПТ диализом при сохран-
как ранних, так и поздних послеоперационных осложне- ной функции ТПЖ и длительная (более 11 лет) удовлетво-
ний. Вследствие совершенствования хирургической тех- рительная функция обоих трансплантатов.
ники, иммуносупрессивной терапии, подбора донорского
материала выживаемость пациентов и трансплантатов ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ
ПЖ существенно увеличилась в последние годы и в на-
стоящее время составляет 95% и 85% с оответственно [1]. Пациент Н., 63 года, СД1 был диагностирован в 1981 г.
Средний период полужизни трансплантата ПЖ (ТПЖ) в на- (с 25-летнего возраста, в течение 37 лет).
стоящее время составляет 16,7 года, достигая наиболее На рис. 1 схематично представлено течение заболе-
длительной продолжительности среди экстраренальных вания.
Трансплантация
почка+ПЖ
12
9 9 8 9 8
Сахарный диабет 5
1 типа Инсулин Гларгин+Инсулин Аспарт Инсулин Гларгин+Инсулин Аспарт
HbA1c, %
700
260
Почечная функция Нет данных Гемодиализ 150 120 120 112
Креатинин, мкмоль/л
180/100 180/100 180/100
120/80 120/80 120/80 120/80
АД, Без постоянной
мм рт. ст. антигипертензивной терапии иАПФ
120 130 130 130
110 90 100
Нефрогенная анемия
Гемоглобин, г/л рчЭПО Fe, per os Без терапии
Фосфорно- 94
Нет данных 77
кальциевый обмен Витамин D
ПТГ, пг/мл
Диабетическая ДР ЛКС ФЭК+ИОЛ ДР
ретинопатия
Пролиферативная
ретинопатия
1996 2006 2011 2012 2013 2014 2018 Год
Рис. 1. Графическое представление течения заболевания пациента Н.
HbA1c – гликированный гемоглобин; ПТГ – паратгормон; рчЭПО – препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина; Fe per os –
пероральные препараты железа; ДР – диабетическая ретинопатия; ЛКС – лазеркоагуляция сетчатки; ФЭК+ИОЛ – факоэмульсификация
катаракты+имплантация интраокулярной линзы; иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
Сахарный диабет. 2020;23(3):275-282 doi: 10.14341/DM12509 Diabetes Mellitus. 2020;23(3):275-2822 7 7 | Са ха р н ы й д и а бет / D i a b e te s M e l l i tu s КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
На всем протяжении заболевания стойкой компенса- Состояние почечного трансплантата удовлетворитель-
ции углеводного обмена не достигалось, пациент не был ное по настоящее время (расчетная скорость клубочковой
привержен к лечению, в школе самоконтроля для боль- фильтрации (рСКФ) EPI 60 мл/мин/1,73 м2, соотношение аль-
ных СД1 не обучался, рекомендации врачей не соблю- бумин/креатинин в разовой порции мочи 0 мг/ммоль).
дал. Данный факт привел к развитию микрососудистых Таким образом, особенностью данного клиниче-
осложнений приблизительно через 15 лет от момента ского случая является стремительное развитие дис-
дебюта СД1. Обращают на себя внимание поздняя диа- функции ТПЖ на фоне удовлетворительной функции
гностика ДН, уже на стадии почечной недостаточности, почечного трансплантата. К сожалению, более углу-
а также отсутствие адекватной нефропротективной тера- бленного обследования пациента с оценкой уровня ан-
пии (регулярного приема ингибиторов ангиотензинпре- тител, биопсией не проводилось. В результате СТПиПЖ
вращающего фермента (иАПФ)), что привело к достаточно у пациента поддерживается удовлетворительная функ-
быстрому развитию терминальной стадии хронической ция пересаженной почки на протяжении 8 лет после
болезни почек (ХБП). 05.01.2012 г. была проведена доди- трансплантации, на фоне чего отмечаются улучшение
ализная одномоментная аллотрансплантация трупных течения артериальной гипертензии, нормализация
почек в левую подвздошную область и ПЖ справа с ис- уровня гемоглобина. Выявленный посттрансплантаци-
пользованием методики мочепузырного дренирования онный гиперпаратиреоз может быть обусловлен дефи-
(отведение экзокринного секрета в мочевой пузырь). цитом витамина D, снижением реабсорбции кальция
Первичная функция обоих трансплантатов была удовлет- в кишечнике и развитием дефицита половых гормонов
ворительной. Эугликемия была отмечена на 3-и сутки, на фоне постоянного приема иммуносупрессивной те-
нормализация уровня азотистых шлаков – к 5-м суткам рапии. Отсутствие значительного числа анамнестиче-
после операции. Была инициирована стандартная трех- ских данных не позволило нам оценить степень перси-
компонентная иммуносупрессивная терапия, которую стенции минеральных и костных нарушений при ХБП
пациент получает по настоящее время. Впоследствии, у данного пациента.
в течение 1 года, со слов пациента, в связи с диетически- Пациентка Б., 37 лет, диагноз СД1 был установлен
ми погрешностями, а также несоблюдением рекоменда- в 1993 г. (в возрасте 11 лет, длительность заболевания
ций по регулярному контролю концентрации иммуносу- 26 лет).
прессивных препаратов в крови появилась и постепенно Схематично течение заболевания представлено
нарастала потребность в инсулине. В конечном итоге че- на рис. 2.
рез 1 год после пересадки это привело к необходимости На всем протяжении заболевания отмечалась
возобновления постоянной интенсифицированной ин- крайне низкая приверженность пациентки к лече-
сулинотерапии; колебания гликированного гемоглобина нию, несоблюдение рекомендаций врачей, в связи
составили 8,4–9,2%. с чем на всем протяжении заболевания компенсации
Трансплантация
почка+ПЖ
14,1 13,7 13,5
Сахарный диабет
1 типа Инсулинотерапия человеческими 5 4,9 5,2 5,3
HbA1c, % инсулинами Без инсулинотерапии
700 700 700
470 200 511
300 Рецидивирующий
Почечная функция Гемодиализ 91 пиелонефрит
Креатинин, мкмоль/л трансплантата Гемодиализ
180/100 180/100 180/100 140/90 180/100 180/100
120/80
АД, иАПФ
мм рт. ст.
130
100 95 100 95 95
Нефрогенная анемия 70
Гемоглобин, г/л
рчЭПО рчЭПО+Fe, per os
Фосфорно- 800 860
кальциевый обмен 103
50 60 49 80
ПТГ, пг/мл
Диабетическая ДР ЛКС ФЭК+ИОЛ ФЭК+ИОЛ
ДР
ретинопатия витрэктомия витрэктомия
Пролиферативная
ретинопатия
2006 2007 2010 2011 2014 2018 2019 Год
Рис. 2. Графическое представление течения заболевания пациентки Б.
HbA1c – гликированный гемоглобин; ПТГ – паратгормон; рчЭПО – препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина;
Fe per os – пероральные препараты железа; ДР – диабетическая ретинопатия; ЛКС – лазеркоагуляция сетчатки; иАПФ – ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента.
Сахарный диабет. 2020;23(3):275-282 doi: 10.14341/DM12509 Diabetes Mellitus. 2020;23(3):275-282CASE REPORT Сах ар н ый д и абет / Diab etes M ellitu s | 278
у глеводного обмена достичь не удавалось. Отмечались при прогрессивном ухудшении функции трансплан-
частые эпизоды гипергликемии более 30 ммоль/л, эпи- тата антианемическая терапия была возобновлена.
зоды кетоацидоза, гипогликемическая кома. ДН была Прогрессирование минеральных и костных наруше-
выявлена уже на стадии хронической почечной недо- ний при ХБП также отмечалось при снижении функ-
статочности через 13 лет от момента дебюта заболева- ции трансплантата: развитие тяжелого остеопороза
ния, через 4 года отмечалось развитие терминальной с множественными низкотравматичными переломами,
ХБП. В 2011 г. пациентке была выполнена сочетанная агрессивное течение вторичного гиперпаратиреоза,
гетеротопическая аллотрансплантация почки и панкре- наиболее вероятно, обусловленное дополнительным
атодуоденального комплекса с кишечным дренирова- воздействием иммуносупрессивной терапии наряду
нием экзокринного секрета ТПЖ путем формирования с фактом предтрансплантационного применения цина-
дуоденоеюноанастомоза. Была отмечена немедленная кальцета [4]. Обращает внимание абортивное течение
функция обоих трансплантатов, эугликемия сразу после артериальной гипертензии у пациентки – через 6 мес
реперфузии ТПЖ (отмена инсулинотерапии), норма- от первичной инициации программного гемодиали-
лизация уровня азотистых шлаков к 3-м суткам. Была за установилась стойкая тенденция к гипотензии, со-
инициирована стандартная трехкомпонентная имму- храняющаяся, в том числе после возобновления ЗПТ,
носупрессивная терапия, которую пациентка получает по настоящее время.
по настоящее время. Особенностью данного случая явилось развитие воз-
Состояние ТПЖ: до настоящего времени – удовлет- вратной терминальной почечной недостаточности по-
ворительная функция трансплантата, гликированный сле проведенной СТПиПЖ на фоне сохранной функции
гемоглобин в пределах 4,9–5,3%, без инсулинотерапии. ТПЖ, связанной с рецидивирующим течением пиелонеф-
Состояние почечного трансплантата: в 2011 г. мани- рита трансплантата почки. приведшей к его утрате.
фестация пиелонефрита, характеризующегося хрони- Пациент З., 44 года, диагноз СД 1 типа был установлен
ческим рецидивирующим течением (3–4 обострения в 1987 г. (с 13-летнего возраста, в течение 31 года). Схема-
в год на протяжении 7 лет). С 2018 г. в связи с прогрес- тично течение заболевания представлено на рис. 3.
сированием почечной недостаточности был возоб- В данном случае также за весь период заболевания
новлен программный гемодиализ. Первично нефро- компенсация углеводного обмена не достигалась, от-
генная анемия развилась по мере прогрессирования мечалась стойкая тенденция к гипергликемии в дебюте
ХБП, после трансплантации показатели гемоглобина заболевания; в анамнезе 4 тяжелые гипогликемии с по-
нормализовались без терапии, однако впоследствии терей сознания (в период ЗПТ гемодиализом).
Трансплантация
почка+ПЖ
14,1 13,2
9,8
Сахарный диабет
1 типа 5,7 5,2 5,4 5,6
HbA1c, % Инсулин Гларгин+Инсулин Аспарт Без инсулинотерапии
521 698 698
231
Почечная функция Гемодиализ 86 89 77 82
Креатинин, мкмоль/л
140/90 200/100
120/80 140/80 140/80 150/90 140/80
АД, иАПФ
мм рт. ст.
120 110 140 150
110 120
65
Нефрогенная анемия
Гемоглобин, г/л
рчЭПО Fe, per os Без терапии
Фосфорно- 120
кальциевый обмен Нет данных 98,4
ПТГ, пг/мл
Диабетическая ДР ЛКС ДР
ретинопатия
Пролиферативная
ретинопатия
2005 2006 2008 2009 2011 2014 2018 Год
Рис. 3. Графическое представление течения заболевания пациента З.
HbA1c – гликированный гемоглобин; ПТГ – паратгормон; рчЭПО – препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина;
Fe per os – пероральные препараты железа; ДР – диабетическая ретинопатия; ЛКС – лазеркоагуляция сетчатки; ФЭК+ИОЛ – факоэмульсификация
катаракты+имплантация интраокулярной линзы; иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
Сахарный диабет. 2020;23(3):275-282 doi: 10.14341/DM12509 Diabetes Mellitus. 2020;23(3):275-2822 7 9 | Са ха р н ы й д и а бет / D i a b e te s M e l l i tu s КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Регулярный скрининг наличия осложнений СД не про- ОБСУЖДЕНИЕ
водился. ДН была выявлена в 2005 г. уже на стадии повы-
шения уровня креатинина, наряду с повышением арте- СТПиПЖ является оптимальным методом лечения
риального давления (АД) до 150–200/90–100 мм рт. ст., пациентов с СД1 с терминальной почечной недостаточ-
тогда же был инициирован прием иАПФ (несвоевре- ностью. Было показано, что ожидаемая продолжитель-
менно). ЗПТ (сначала посредством перитонеального ди- ность жизни пациентов после трансплантации на 15 лет
ализа, впоследствии – гемодиализа) – с 2006 г. В 2009 г. больше, чем пациентов, находящихся в листе ожидания,
была проведена забрюшинная СТПиПЖ с кишечным от- и на 10 лет дольше, чем для пациентов после изолиро-
ведением экзокринного секрета путем формирования ванной трансплантации почки [5]. Более того, СТПиПЖ
дуоденоеюноанастомоза. Была отмечена немедленная значимо улучшает качество жизни и может предотвра-
функция обоих трансплантатов: эугликемия на 1-е сут- щать прогрессирование осложнений диабета [6].
ки, нормализация уровня азотистых шлаков к 3-м суткам Тем не менее, само оперативное вмешательство яв-
после операции. Была инициирована трехкомпонентная ляется крайне сложным и предъявляет высокие требо-
иммуносупрессивная терапия, которую получает по на- вания как к качеству донорского материала, состоянию
стоящее время. реципиента, так и к квалификации хирурга. Кроме того,
Состояние ТПЖ: удовлетворительная функция транс- достаточно часто в раннем послеоперационном пери-
плантата по настоящее время. Уровень гликированного оде наблюдаются хирургические осложнения, которые
гемоглобина стабильно в пределах 5,2–5,7% в конечном счете могут привести как к потере одного
Состояние почечного трансплантата: удовлет- или обоих трансплантатов, так и к гибели пациента.
ворительная функция почечного трансплантата Наряду с этим даже успешно проведенная операция,
по настоящее время в рамках ХБП С1-2А1 (рСКФ EPI немедленная функция трансплантатов, благоприятное
75–103 мл/мин/1,73 м2; соотношение альбумин/креати- течение раннего послеоперационного периода не га-
нин разовой порции мочи 0,82 мг/ммоль). рантируют сохранения удовлетворительной функции
Нефрогенная анемия была выявлена в 2006 г., по- обоих органов.
лучал терапию рекомбинантными человеческими эри- Стойкая нормогликемия без необходимости инсули-
тропоэтинами (рчЭПО). После проведения аллотранс- нотерапии после СТПиПЖ является одним из основных
плантации почки и ПЖ препарат был отменен в связи факторов улучшения качества жизни для пациентов
с нормализацией уровня гемоглобина, в настоящее вре- с СД1. Однако бывают случаи, когда пациенты вновь
мя без терапии. начинают испытывать потребность в инсулинотерапии
Данные о наличии минеральных и костных нарушений в связи с развитием гипергликемии, генез которой мо-
при ХБП отсутствуют до 2007 г., когда впервые было вы- жет быть различным.
явлено уменьшение в росте на 0,8 см, снижение костной Известно, что после СТПиПЖ антитела к инсулинпро-
плотности по DEXA в бедре до -1,2 SD (Z-критерий), по по- дуцирующим клеткам ПЖ могут персистировать, исчез-
воду чего получал препараты кальция. В 2014 г. был диа- нуть или появиться вновь после некоторого периода их
гностирован вторичный гиперпаратиреоз, с 2015 г. была отсутствия [7, 8]. Наличие титра антител перед трансплан-
инициирована антирезорбтивная терапия, в 2016 г. – тацией может выступить предиктором рецидива СД1
перелом левого надколенника при падении с высоты соб- впоследствии, предшествуя манифестации гиперглике-
ственного роста. Лечение эпизодически приостанавли- мии на несколько месяцев или даже лет, а также, по дан-
валось ввиду указания в анализах на гиперкальциемию, ным ряда авторов, иметь некие ассоциации с острым от-
далее с начала 2019 г. было возобновлено на постоянной торжением [7, 9, 10]. Интересной находкой является тот
основе после коррекции дефицита витамина D. факт, что с более высоким риском повторного развития
После проведения СТПиПЖ по настоящее время от- СД1 ассоциирована именно конверсия антител, а не их
мечается нормализация показателей АД в пределах текущий статус (положительные или отрицательные), что
110–120/70–80 мм рт. ст. может служить подтверждением того факта, что, скорее,
В 1996 г. была диагностирована пролиферативная ди- реактивация гуморального аутоиммунного ответа явля-
абетическая ретинопатия обоих глаз, проводились неод- ется до конца не изученным триггером. Таким образом,
нократные лазерные коагуляции сетчатки (ЛКС) в 1996, многим исследователям представляется целесообраз-
2002 гг. В настоящее время состояние глазного дна ста- ным включить тестирование пациентов после СТПиПЖ
бильное, оперативного лечения требует катаракта. на антитела в динамическое наблюдение с целью макси-
Особенностью данного клинического случая яв- мально ранней диагностики рецидива СД1 [11, 12]. К со-
ляется стойкая удовлетворительная функция обоих жалению, в случае нашего пациента Н. статус его панкре-
трансплантатов в результате СТПиПЖ в течение 11 лет. атических антител неизвестен, и точная причина утраты
На этом фоне отмечается нормализация показателей ТПЖ неизвестна.
АД, уровня гемоглобина, стабилизация состояния глаз- С другой стороны, известно, что такролимус, который
ного дна. Однако обращает на себя внимание формиро- является основой иммуносупрессивной терапии у боль-
вание язвенного дефекта стопы спустя 9 лет эугликемии, шинства пациентов после СТПиПЖ, индуцирует развитие
прогрессирование атеросклеротического поражения гипергликемии посредством прямой токсичности в от-
артерий нижних конечностей, а также катаракты, что ношении бета-клеток и влияния на секрецию инсулина,
может служить подтверждением тому, что достиже- что впоследствии может имитировать рецидив СД 1 [13].
ние эугликемии не является единственным фактором, Получить более полную картину с определением
определяющим благоприятное течение осложнений СД возможной причины гипергликемии в отдаленном пе-
после СТПиПЖ. риоде после СТПиПЖ может позволить биопсия ТПЖ.
Сахарный диабет. 2020;23(3):275-282 doi: 10.14341/DM12509 Diabetes Mellitus. 2020;23(3):275-282CASE REPORT Сах ар н ый д и абет / Diab etes M ellitu s | 280
В настоящее время, ввиду модификации оперативной даже стойкая нормогликемия не смогла существенно
методики пересадки ПЖ с ее забрюшинным расположе- уменьшить влияние ИМП на состояние пересаженной
нием и формированием междуоденального анастомоза, почки.
наиболее безопасной с целью диагностики отторжения В отношении диабетических осложнений в целом до-
может явиться биопсия участка слизистой двенадцати- казано, что функционирующий ТПЖ оказывает протек-
перстной кишки [14]. Проведение биопсии самого ТПЖ тивное воздействие на функцию трансплантата почки.
с целью изучения его гистологического строения, вклю- Достижение стойкой нормогликемии не только предот-
чая рецидив СД1 после сочетанной пересадки, описано вращает развитие ДН, но также вызывает обратное раз-
рядом авторов, однако ее выполнение должно быть ре- витие гистологических повреждений, характерных для
гламентировано соотношением риск-польза ввиду высо- ДН [23].
кой опасности утраты трансплантата вследствие хирур- Существуют свидетельства того, что трансплантация
гических и инфекционных осложнений [15]. ПЖ и стойкая нормогликемия стабилизируют и даже
Постепенное повышение уровня креатинина, разви- улучшают состояние глазного дна. Однако у ряда па-
тие протеинурии и снижение уровня гемоглобина отра- циентов диабетическая ретинопатия (ДР) может про-
жают хроническую дисфункцию почечного трансплан- грессировать даже в условиях нормогликемии [24], что,
тата, являющуюся выражением тесного взаимодействия вероятно, ассоциировано с выраженной степенью по-
иммунологических и неиммунологических факторов вреждения сетчатки к моменту пересадки.
повреждения почечной ткани: исходного состояния пе- Относительно нейропатии непосредственно по-
ресаженной почки, хронического отторжения, инфек- сле СТПиПЖ – в некоторых исследованиях отмечается
ционных агентов, токсичности лекарственных средств, улучшение функций двигательных и чувствительных
гипертензии, дислипидемии [16]. нервов, что подтверждается улучшением нервной про-
Потеря трансплантата оказывает существенное вли- водимости. Начальные регенеративные изменения
яние на относительный риск (ОР) смерти реципиента, тонких немиелинизированных волокон наблюдают при
повышая его практически в 11 раз. Инфекции мочевых использовании конфокальной микроскопии роговицы
путей (ИМП) достаточно часто развиваются после транс- в течение первых 6 мес после трансплантации ПЖ [25].
плантации (35–79%) и обычно манифестируют в течение В отношении автономной нейропатии эффект менее
первого года после операции, несмотря на профилакти- очевиден. Ряд авторов отмечают положительный эф-
ку антибиотиками. Известными факторами риска в таком фект функционирующего ТПЖ в отношении сердечной
случае являются женский пол, необходимость катете- функции (улучшение фракции выброса, улучшение диа-
ризации мочевого пузыря, СД, предшествующие ИМП, столической функции и др.), а также состояния и выра-
длительный период диализа до трансплантации, камни женности атеросклеротического поражения перифери-
в почках и пузырно-мочеточниковый рефлюкс [17, 18]. ческих артерий [26].
Более того, пиелонефрит трансплантата часто труд- Однако обращает на себя внимание некоторое отсро-
но диагностировать, поскольку он нередко может иметь ченное развитие благоприятных эффектов СТПиПЖ, что,
стертое течение. В качестве потенциального механизма вероятно, может быть связано с феноменом метаболи-
влияния обострений ИМП на трансплантат почки счита- ческой памяти [27]. Ключевым патогенетическим звеном
ют, что бактериальная инфекция активирует иммунную является запуск процесса окислительного стресса под
систему, приводя к острому или хроническому отторже- длительным воздействием гипергликемии с формирова-
нию и последующему снижению почечной функции. Кро- нием пула конечных продуктов гликирования. Это при-
ме того, вероятно, острый пиелонефрит трансплантата водит к образованию соединений, модифицирующих
может вызывать развитие интерстициального фиброза, белки и длительно сохраняющихся в организме, несмо-
приводя к повреждению почки [19, 20]. Наконец, тип им- тря на устранение первопричинного фактора (гипергли-
муносупрессии тесно связан с развитием ИМП. Хорошо кемия). В ряде случаев достижение стойкой эугликемии
известно, что иммуносупрессия может влиять на рези- в результате СТПиПЖ позволяет снизить интенсивность
стентность Enterococcus spp. к β-лактамным антибио- уже запущенного развития сосудистых осложнений
тикам, влияя на экспрессию пенициллинсвязывающих и осложнений ХБП. Напротив, у ряда реципиентов де-
белков (PBP). Во многих исследованиях было показано, структивные процессы продолжают свое развитие, зна-
что азатиоприн, микофенолата мофетил и антитимоци- чимо усугубляясь воздействием иммуносупрессивной
тарный глобулин ассоциированы с более высокой часто- терапии [28, 29]. Так, у нашего пациента З. даже через
той ИМП в посттрансплантационном периоде, тогда как 9 лет после успешной СТПиПЖ отмечались формирова-
другие лекарственные средства (ингибиторы кальцинев- ние язвенных дефектов стоп, отрицательная динамика
рина, эверолимус), вероятно, не повышают риск, более атеросклеротического поражения артерий нижних ко-
того, отмена стероидов не оказывает никакого эффекта нечностей, прогрессирование катаракты (в том числе,
на риск ИМП [21, 22]. вероятно, в результате влияния иммуносупрессивной те-
Как видно из представленных клинических случа- рапии), а также минеральных и костных нарушений при
ев, у пациентки Б. имело место развитие дисфункции ХБП (снижение плотности костной ткани на фоне вторич-
почечного трансплантата на фоне функционирующего ного гиперпаратиреоза).
ТПЖ именно вследствие рецидивирующего пиелонеф-
рита трансплантата. Факторами риска в данном случае ЗАКЛЮЧЕНИЕ
служили женский пол, прием иммуносупрессивной
терапии, кроме того, нельзя исключить влияние струк- Таким образом, СТПиПЖ является радикальным хи-
турных факторов (рефлюкс). То есть в данном случае рургическим методом лечения пациентов с СД1 и тер-
Сахарный диабет. 2020;23(3):275-282 doi: 10.14341/DM12509 Diabetes Mellitus. 2020;23(3):275-2822 8 1 | Са ха р н ы й д и а бет / D i a b e te s M e l l i tu s КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
минальной стадией почечной недостаточности, позво- Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных
ляющим достичь стойкой эугликемии и нормализации и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией на-
почечной функции. Однако нормогликемия как таковая стоящей статьи.
не является гарантией стабилизации состояния пациен- Участие авторов. Северина А.С. – лечение пациентов, концепция
тов. Необходимо тщательно контролировать многочис- и дизайн статьи, анализ литературы, редактирование текста, н
аписание
ленные классические факторы (АД, липидный спектр, статьи, утверждение итогового варианта текста рукописи; Л
арина И.И. –
анемию, длительность диализного периода, качество до- лечение пациентов, анализ литературы, написание статьи, утвержде-
норского материала, выраженность других осложнений ние итогового варианта текста рукописи; Шутова А.С. – лечение паци-
СД, состояние сердечно-сосудистой системы, стабиль- ентов, анализ литературы, формирование первичного варианта текста
ность концентрации иммуносупрессивных препаратов, рукописи, графическое оформление случаев; Шамхалова М.Ш. – редак-
осложнения иммуносупрессивной терапии, сопутству- тирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи;
ющие инфекции) с целью максимального сохранения Дмитриев И.В. – хирургическое лечение пациентов, редактирование
функции обоих трансплантатов. Накопление клиниче- текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; Пинчук А.В. –
ского опыта доказывает необходимость изучения про- хирургическое лечение пациентов, утверждение итогового варианта
теомных, иммунологических, эпигенетических аспектов текста рукописи; Арзуманов С.В. – хирургическое лечение пациентов,
патогенеза диабетических осложнений и осложнений утверждение итогового варианта текста рукописи; Шестакова М.В. –
ХБП, поскольку изолированная компенсация гипергли- редактирование текста; утверждение итогового варианта текста
кемии и уремии, несмотря на их превалирующее значе- рукописи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение иссле-
ние, не в состоянии обеспечить стойкую стабилизацию дования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию
в долгосрочной перспективе. перед публикацией.
Благодарности. Выражается благодарность всем пациентам,
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ участвовавшим в данном исследовании, а также сотрудникам ФГБУ
«НМИЦ эндокринологии», ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»,
Финансирование работы. Работа проведена в рамках вы- НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина –
полнения Государственного задания Минздрава России (ААА- филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии», участвовавшим в лечении и обсле-
А-А20-120011790181-1). довании пациентов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Gruessner AC, Sutherland DE. Pancreas-transplant outcomes for 11. Krischer JP, Cuthbertson DD, Yu L, et al. Screening strategies for the
United States (US) cases as reported to the United Network for identification of multiple antibody-positive relatives of individuals
Organ Sharing (UNOS) and the International Pancreas Transplant with Type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(1):103-108. doi:
Registry (IPTR). New York: Oxford University Press. 2010;299-315. https://doi.org/10.1210/jc.2002-020760
doi: https://doi.org/10.1093/med/9780199565863.003.0017 12. Wenzlau JM, Juhl K, Yu L, et al. The cation efflux transporter
2. Lodhi SA, Lamb KE, Meier-Kriesche HU. Solid organ allograft survival ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1
improvement in the United States: the long-term does not mirror the diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(43):17040-17045.
dramatic short-term success. Am J Transplant. 2011;11(6):1226-1235. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.0705894104
doi: https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2011.03539.x 13. Trinanes J, Rodriguez-Rodriguez AE, Brito-Casillas Y, et al. Deciphering
3. Seron D, Moreso F, Arias M, et al. Estimation of renal allograft half- ta- crolimus-induced toxicity in pancreatic p cells. Am J Transplant.
life: fact or fiction? Nephrol Dial Transplant. 2011;26(9):3013-3018. 2017;17(11):2829-2840. doi: https://doi.org/10.1111/ajt.14323
doi: https://doi.org/10.1093/ndt/gfq788 14. Сторожев Р.В., Нефедова Г.А., Тетерин Ю.С., и др.
4. Wolf M, Weir MR, Kopyt N, et al. Prospective cohort study of Гистологическое изучение биоптатов слизистой оболочки
mineral metabolism after kidney transplantation. Transplantation. донорской двенадцатиперстной кишки в диагностике
2016;100(1):184-189. doi: https://doi.org/10.1097/TP.0000000000000823 отторжения панкреатодуоденального комплекса: опыт
5. Viglietti D, Serrato T, Abboud I, et al. Kidney graft dysfunction НИИ СП им. Н.В. Склифосовского // Трансплантология. —
in simultaneous pancreas-kidney recipients after pancreas 2018. — Т. 10. — №2. — С. 110–117. [Storozhev RV,
failure: analysis of early and late protocol biopsies. Clin Transplant. Nefedova GA, Teterin YuS, et al. Histological study of donor’s
2013;27(3):E249-255. doi: https://doi.org/10.1111/ctr.12095 duodenal mucosa biopsy specimens in the diagnosis of
6. Pera IP, Vasallo MJ, Rabasa TA, et al. Quality of pancreatoduodenal complex rejection: the experience
life in simultaneous pancreas-kidney transplant of N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency
recipients. Clin Transplant. 2009;23(5):600-605. Medicine. Transplantologiia. 2018;10(2):110-117. (In Russ.)].
doi: https://doi.org/10.1111/j.1399-0012.2009.01054.x doi: https://doi.org/10.23873/2074-0506-2018-10-2-110-117
7. Vendrame F, Hopfner YY, Diamantopoulos S, et al. Risk factors 15. Martin-Pagola A, Sisino G, Allende G, et al. Insulin protein
for type 1 diabetes recurrence in immunosuppressed recipients and proliferation in ductal cells in the transplanted
of simultaneous pancreas-kidney transplants. Am J Transplant. pancreas of patients with Type 1 diabetes and recurrence
2016;16(1):235-245. doi: https://doi.org/10.1111 / ajt.13426 of autoimmunity. Diabetologia. 2008;51(10):1803-
8. Martins L, Malheiro J, Henriques AC, et al. Pancreas- 1813. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-008-1105-x
kidney transplantation and the evolution of pancreatic 16. Gourishankar S, Halloran PF. Late deterioration
autoantibodies. Transplant Proc. 2009;41(3):913-915. of organ transplants: a problem in injury and
doi: https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2009.01.068 homeostasis. Curr Opin Immunol. 2002;14(5):576-583.
9. Martins LS. Autoimmune diabetes recurrence should be routinely doi: https://doi.org/10.1016/s0952-7915(02)00386-2
monitored after pancreas transplantation. World J Transplant. 17. Adamska Z, Karczewski M, Cichanska L, et al. Bacterial infections in
2014;4(3):183-187. doi: https://doi.org/10.5500/wjt.v4.i3.183 renal transplant recipients. Transplant Proc. 2015;47(6):1808-1812.
10. Vendrame F, Pileggi A, Laughlin E, et al. Recurrence of type 1 doi: https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2015.03.046
diabetes after simultaneous pancreas-kidney transplantation, 18. Lim JH, Cho JH, Lee JH, et al. Risk factors for
despite immunosuppression, is associated with autoantibodies and recurrent urinary tract infection in kidney transplant
pathogenic autoreactive CD4 T-cells. Diabetes. 2010;59(4):947-957. recipients. Transplant Proc. 2013;45(4):1584-1589.
doi: https://doi.org/10.2337/db09-0498 doi: https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2012.12.011
Сахарный диабет. 2020;23(3):275-282 doi: 10.14341/DM12509 Diabetes Mellitus. 2020;23(3):275-282CASE REPORT Сах ар н ый д и абет / Diab etes M ellitu s | 282
19. Bodro M, Sanclemente G, Lipperheide I, et al. Impact of urinary tract risk factors for early worsening. Transplantation. 2018;102(1):e30-e38.
infections on short-term kidney graft outcome. Clin Microbiol Infect. doi: https://doi.org/10.1097/TP.0000000000001958
2015;21(12):1104.e1-8. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2015.07.019 25. Tavakoli M, Mitu-Pretorian M, Petropoulos IN, et al. Corneal confocal
20. Dupont PJ, Psimenou E, Lord R, et al Late recurrent microscopy detects early nerve regeneration in diabetic neuropathy
urinary tract infections may produce renal allograft after simultaneous pancreas and kidney transplantation. Diabetes.
scarring even in the absence of symptoms or 2013;62(1):254-260 doi: https://doi.org/10.2337/db12-0574
vesicoureteric reflux. Transplantation. 2007;84(3):351-355. 26. Lindah JP, Hartmann A, Aakhus S, et al. Long-term cardiovascular
doi: https://doi.org/10.1097/01.tp.0000275377.09660.fa outcomes in type 1 diabetic patients after simultaneous
21. Chuang P, Parikh CR, Langone A. Urinary tract infections pancreas and kidney transplantation compared with living
after renal transplantation: a retrospective review at two donor kidney transplantation. Diabetologia. 2016;59(4):844-852.
US transplant centers. Clin Transplant. 2005;19(2):230-235. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-015-3853-8
doi: https://doi.org/10.1111/j.1399-0012.2005.00327.x 27. Ceriello A, Ihnat M, Thorpe J. Clinical review 2: The «metabolic
22. Alangaden GJ, Thyagarajan R, Gruber SA, et al. Infectious memory»: is more than just tight glucose control necessary
complications after kidney transplantation: current epidemiology to prevent diabetic complications? J Clin Endocrinol Metab.
and associated risk factors. Clin Transplant. 2006;20(4):401-409. 2016;94(2):410-415. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2008-1824
doi: https://doi.org/10.1111/j.1399-0012.2006.00519.x 28. Yamagishi S, Nakamura N, Suematsu M, et al. Advanced
23. Fioretto P, Steffes MW, Sutherland DE, et al. Reversal glycation end products: a molecular target for vascular
of lesions of diabetic nephropathy after pancreas complications in diabetes. Mol Med. 2015;21(Suppl 1):S32-40.
transplantation. N Engl J Med. 1998;339(2):69−75. doi: https://doi.org/10.2119/molmed.2015.00067
doi: https://doi.org/10.1056/NEJM199807093390202 29. Koyama H, Nishizawa Y. AGEs/RAGE in CKD: irreversible metabolic
24. Kim Y, Shin S, Han D, et al. Long-term effects of pancreas memory road toward CVD? Eur J Clin Invest. 2010;40(7):623-635
transplantation on diabetic retinopathy and incidence and predictive doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2362.2010.02298
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
*Ларина Ирина Игоревна, н.с. [Irina I. Larina, MD, research associate]; адрес: Россия, 117036 Москва,
ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russian Federation];
ORCID: http://orcid.org/0000-0001-6783-4200; eLibrary SPIN: 1220-6080; e-mail: irina.larina1993@mail.ru
Северина Анастасия Сергеевна, к.м.н., в.н.с. [Anastasia S. Severina MD, PhD, leading research associate];
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0296-4933; eLibrary SPIN: 3182-9510; e-mail: ansev1@mail.ru
Шутова Александра Сергеевна, клинический ординатор [Aleksandra S. Shutovа, MD, clinical resident];
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0047-7223; eLibrary SPIN: 4774-0114; e-mail: shutova.aleksandra@gmail.com
Шамхалова Минара Шамхаловна, д.м.н. [Minara S. Shamhalova, MD, PhD];
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3433-0142; eLibrary SPIN: 4942-5481; e-mail: shamkhalova@mail.ru
Дмитриев Илья Викторович, к.м.н. [Ilya V. Dmitriev, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5731-3310;
eLibrary SPIN: 3916-6591; e-mail: ildmi@mail.ru
Пинчук Алексей Валерьевич, к.м.н. [Aleksey V. Pinchuk, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9019-9567;
eLibrary SPIN: 8875-2456; e-mail: avpin@rambler.ru
Арзуманов Сергей Викторович, д.м.н. [Sergey V Arzumanov, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7358-3364;
eLibrary SPIN: 8317-3723; e-mail: kidneytranspl@gmail.com
Шестакова Марина Владимировна, д.м.н., профессор, академик РАН [Marina V. Shestakova MD, PhD, Professor];
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5057-127X; eLibrary SPIN: 7584-7015; e-mail: nephro@endocrincentr.ru
ЦИТИРОВАТЬ:
Северина А.С., Ларина И.И., Шутова А.С., Шамхалова М.Ш., Дмитриев И.В., Пинчук А.В., Арзуманов С.В., Шестакова М.В.
Сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы при сахарном диабете 1 типа. Серия наблюдений //
Сахарный диабет. — 2020. — Т. 23. — №3. — С. 275-282. doi: https://doi.org/10.14341/DM12509
TO CITE THIS ARTICLE:
Severina AS, Larina II, Shutovа AS, Shamkhalova MS, Dmitriev IV, Pinchuk AV, Arzumanov SV, Shestakova MV. Simultaneous
pancreas‐kidney transplantation in type 1 Diabetes Mellitus. Clinical options. Diabetes Mellitus. 2020;23(3):275-282.
doi: https://doi.org/10.14341/DM12509
Сахарный диабет. 2020;23(3):275-282 doi: 10.14341/DM12509 Diabetes Mellitus. 2020;23(3):275-282Вы также можете почитать
