Бронхиальная астма у детей: базисная терапия и профилактика обострений
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
Бронхиальная астма у детей:
базисная терапия и
профилактика обострений
Камаев Андрей Вячеславович
к.м.н., доцент
Кафедра общей врачебной практики (семейной медицины)
Первого Санкт-Петербургского государственного
медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
Принципы базисного лечения больных БА
✓Обучение пациента
✓Элиминационный комплекс мероприятий (аллергены, триггеры)
✓Фармакотерапия
✓Специфическая иммунотерапия (только аллерголог)
✓Немедикаментозная терапия
Адаптировано из:
GINA 2006-2012. http://ginasthma.org
Papandopulos et al. International CONsensus on pediatric asthma (ICON). // Allergy – 2012. – vol. 67 – P. 976–97
Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». – 5е издание, перераб. и доп. – М.: Оригинал-макет, 2017. – 160 с.
Нелекарственные инструменты улучшения
контроля БА
• Избегать воздействия табачного дыма
• Обеспечить физическую активность
• Избегать контактов с причинными аллергенами
• Дыхательная гимнастика
• Здоровая диета
• Избегать избыточного веса
• Избегать эмоционального напряжения
3
Адаптировано из: GINA 2019. http://ginasthma.org
Современные представления о терапии
БА у детей
• Основная терапевтическая группа, как в периоде обострения, так и для поддержания
ремиссии – иГКС
• Среди детей до 6 лет возможна терапия АЛТ препаратами; применение «кромонов»
дискуссионно
• Одна из ключевых терапевтических мишеней – воспаление мелких бронхов
• Главная трудность эффективной терапии БА – долгосрочное сохранение комплаенса
Адаптировано из: GINA 2019. http://ginasthma.org
Papandopulos et al. International CONsensus on pediatric asthma (ICON). // Allergy – 2012. – vol. 67 – P. 976–97
Что меняется для пациента после установления
диагноза бронхиальной астмы (БА) и начала
базисной терапии?
• Снижается риск рецидивов инфекций нижних дыхательных путей1,2
• Повышается мотивация для создания гипоаллергенных условий быта1,3,4
• Снижается частота неоправданных курсов антибиотиков2
• Улучшается прогноз течения БА (минимизация риска смерти, падения
функции легких, прямых/непрямых затрат на обострения)1,2,3,4
1. Адаптировано из: GINA 2019. http://ginasthma.org
2. Papandopulos et al. International CONsensus on pediatric asthma (ICON). // Allergy – 2012. – vol. 67 – P. 976–97
3. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». – 5е издание, перераб. и доп. – М.: Оригинал-макет, 2017. – 160 с.
GINA-2019: ступенчатая терапия бронхиальной астмы
(пациенты 12+)
ОТВЕТ НА ТЕРАПИЮ ОЦЕНКА
Симптомы Диагностика
Обострения Контроль симптомов и факторов риска
Побочные эффекты (включая функцию легких)
Удовлетворённость пациента Предпочтение пациента
Функция легких
Ступень 5
Высокие дозы
КОРРЕКЦИЯ ТЕРАПИИ
ИГКС/ДДБА
Препараты для лечения БА Ступень 4 Направить в спец.
Немедикаментозные вмешательства Средние дозы центр для
Коррекция модифицируемых факторов риска Ступень 3 ИГКС/ДДБА добавления:
Предпочтительная
Низкие дозы тиотропий*,
базисная терапия
Ступень 1 Ступень 2 ИГКС/ДДБА
Добавить
омализумаб,
тиотропий*
Низкие дозы ИГКС меполизумаб
Средние/высокие Высокие дозы ИГКС +
дозы ИГКС или Добавить низкие дозы
Другие варианты Антагонисты лейкотриеновых рецепторов АЛР СГКС
Низкие дозы (АЛР), низкие дозы теофиллина Низкие дозы (или теофиллины)
ИГКС ИГКС + АЛР
(или теофиллины)
Препарат для
облегчения Предпочтителен будесонид/формотерол PRN По потребности КДБА или
симптомов низкие дозы ИГКС*/формотерол
По потребности КДБА
Рассмотрите СЛИТ у взрослых пациентов с БА+АР, сенсибилизированных к КДП,
сохраняющих симптомы БА на иГКС, при условии ОФВ1 >70 % от должного
GINA 2019, Box 3-5 (1/8) © Global Initiative for Asthma
Подтверждение диагноза, если необходимо
Box 3-5B
Контроль симптомов и управляемых
Дети 6-11 лет факторов риска (включая ФВД)
Сопутствующие заболевания
Техника ингаляции и приверженность
Цели для ребенка и родителей
Персонализированное ведение астмы:
Оценка, Коррекция, Ответ на терапию
Симптомы
Обострения
Побочные явления
ФВД
Удовлетворенность Лечение управляемых факторов риска
ребенка и родителей и сопутствующих заболеваний Ступень 5
Не-фармакологические стратегии
Образование и навыки пациента Высокие дозы
иГКС+ ДДБА
Противоастматические Ступень 4
препараты Обратитесь к
Ступень 3 Средние феноти-
Ступень 2 дозы пированию и
Низкие дозы иГКС+ДДБА дополни-
Предпочтительная Ступень 1
базисная терапия Низкие дозы иГКС иГКС+ДДБА или тельному
средние дозы Обратитесь к лечению,
иГКС специалисту например, МАТ
Другая Курсы низких доз Антагонисты лейкотриеновых Низкие дозы Высокие дозы Добавить anti-
базисная терапия иГКС при каждом рецепторов (АЛТР) или курсы низких доз иГКС+ АЛТР иГКС+ДДБА, IL5, или
приеме КДБА*; иГКС при каждом приеме КДБА* или добавить низкие дозы
или низкие дозы тиотропий, пГКС с учетом
иГКС или АЛТР НЯ
Препарат скорой КДБА по требованию
помощи
* Не зарегистрировано; отдельные ингаляторы для иГКС и КДБА;
только одно исследование у детей
GINA 2019. http://ginasthma.org
Препараты иГКС (*+ДДБА) в РФ
МНН Препараты Устройство Рекомендованный возраст
применения
Беклометазона Беклазон ДАИ 6 лет
дипропионат Беклоспир ДАИ 6 лет
Кленил ДАИ 6 лет
Беклометазон Аэронатив ДАИ 6 лет
Будесонид Форадил Комби* ДПИ 6 лет
Будесонид Изихейлер ДПИ 12 лет
Пульмикорт Турбухалер ДПИ 6 лет
Симбикорт Турбухалер* ДПИ 6 лет
Формисонид Натив* ДПИ 6 лет
Флютиказона пропионат Фликсотид ДАИ 1 год
Серетид* ДПИ 4 года
Тевакомб* ДАИ 4 года
Салтиказон Натив* ДПИ 4 года
Флютиказона фуроат Релвар Эллипта* ДПИ 12 лет
Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». – 5е издание,
перераб. и доп. – М.: Оригинал-макет, 2017. – 160 с.
Средства доставки базисной терапии у
пациентов разного возраста
Ингаляционное устройство До 4-х лет 4-6 лет 7 лет и старше
Небулайзер ++ + -
ДАИ + клапанный спейсер (маска) ± + -
ДАИ + клапанный спейсер (мундштук) - + +
Порошковый ингалятор - ± +
ДАИ - - ±
Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». – 5е издание, перераб. и доп. – М.: Оригинал-макет, 2017. – 160 с.
Частота ошибок через 3 месяца
использования ингалятора
% неправильного использования
74.6
23.2
16.9
6.8
ДАИ
MDI Аэролайзер
Aerolizer Мультидиск
Accuhaler Турбухалер
Turbuhaler
Khassawneh B et al Respiratory Care 2008; 53; 324-328Варианты решения проблемы несинхронности вдоха
и активации ингалятора
Ингалятор,
активируемый вдохом
Ингалятор с клапанным спейсером
Порошковые ингаляторы
Архипов В.В. Лазарева Н.Б. Принципы адекватного выполнения ингаляции. Практическая пульмонология. 2018. №3. С. 66-74.Клинические группы, наиболее «уязвимые»
по технике ингаляции
• Дебют БА
• Дети до 4 лет (небулайзер)
• Подростки (ДПИ со счетчиками доз)
• Пациенты с тяжелым трудноконтролируемым течением БА (комбинация
нескольких устройств)
• Пожилые пациенты (ДПИ либо ДАИ+спейсер)
Архипов В.В. Лазарева Н.Б. Принципы адекватного выполнения ингаляции. Практическая пульмонология. 2018. №3. С. 66-74.Мониторинг астмы – циклический непрерывный процесс, включающий:
оценку состояния пациента
коррекцию терапии
контроль ответа на проводимое лечение
1. Определить степень контроля над болезнью:
• – контроль симптомов за последние 4 недели
• – выявить факторы риска, определить показатели ФВД
2. Проконтролировать терапию:
• – Проверить технику ингаляции и определить степень приверженности терапии
• – Нежелательные явления
• – Оценить индивидуальный письменный план терапии
• – Определить отношение пациента и его родителей к астме; совместно
сформулировать цели лечения
• 3. Исключить сопутствующую патологию, которая может ухудшать течение астмы,
стать причиной обострения (риносинусит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, ожирение, обструктивное
апноэ сна, депрессию, тревожные расстройства)
GINA 2019. http://ginasthma.orgМониторинг астмы у детей:
документ ERS от октября 2015 г.
• Опыт Финляндии показывает, что именно цель «контроль над симптомами
БА» максимально эффективна не только для пациента и его семьи, но и для
системы здравоохранения в целом
• Для ее достижения необходима не субъективная оценка, а измеряемые
показатели
• Ни один из существующих инструментов оценки не совершенен;
необходимо сочетание нескольких критериев
• Авторы подчеркивают важность регулярной коррекции базисной терапии
при ведении БА у детей на основании результатов мониторинга
Pijnenburg MW, Baraldi E, Brand PLP, et al. Monitoring asthma in children. Eur Respir J 2015; 45: 906-925Оценка контроля БА у детей
Уровни контроля
В течение последних 4 недель Хороший Частичный Неконтроли-
ребенок имел: контроль контроль руемая БА
Дневные симптомы более чем несколько минут,
более чем 1 раз в неделю Да □ Нет □
Ограничивает ли астма физическую активность
(бегает/играет меньше других детей, легче устает во
время прогулки/игры)? Да □ Нет □
Ничего из 1 любой 3-4
Использование препаратов для купирования перечис- симптом симптома
симптомов более чем один раз в неделю ленного
Да □ Нет □
Наличие ночных пробуждений или ночного кашля
из-за астмы?
Да □ Нет □
Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». – 5е издание, перераб. и доп. – М.: Оригинал-макет, 2017. – 160 с.Специализированные вопросники
АСТ, ACQ-5
• Предназначены для самостоятельного заполнения пациентом (после 11 лет) или его
родителями
• Не требуют медицинских знаний
• Учитывают данные за последние 4 недели
• Позволяют объективизировать мнение родителей о контроле БА (нагрузка, КЖ и т.п.)
• Возможно заполнение он-лайн https://www.asthmacontroltest.com/Poccия/Poccия/ru/child
Аллергология и иммунология / под ред. А.А. Баранова и Р.М. Хаитова – 3-е издание, испр. и доп. – М.: Союз педиатров России, 2011. – 256 с.Вопросник по контролю над симптомами БА c ACT • Результат 20 и более баллов – возможно, ребенку удается удерживать астму под контролем • Результат 19 баллов и менее – необходимо обсудить жалобы и объем терапии с врачом
Вопросник ACQ-5 (6) – оценка риска
будущих обострений
• Результат менее 0,75 –
риск низкий
• Результат 0,75-1,5 –
умеренный риск
• Результат более 1,5 –
высокий риск
близкого обострения
С.Н.Авдеев Опросник ACQ – новый инструмент оценки контроля над бронхиальной астмой Пульмоноогия. 2011. №2. С. 93-99.Независимо от препарата, стартовый курс:
• Длится не менее 3 месяцев
• Требует объективизации ответа (ПФМ, АСТ, ФВД, NO?)
• После первой недели – осмотр с ингалятором, демонстрация
техники
• При ОРЗ желателен перевод на небулайзер
Адаптировано из:
Papandopulos et al. International CONsensus on pediatric asthma (ICON). // Allergy – 2012. – vol. 67 – P. 976–97Влияние длительной терапии БА у детей
препаратами иГКС на рост в 25 лет
• Группа из 963 пациентов разного пола
• Среднее «укорочение» группы иГКС vs. плацебо – 1,2 см
• Отставание в росте было более выраженным при использовании иГКС в дозах более 800 мкг/сут
по будесониду
• Задержка роста была максимальной при старте терапии в подростковом возрасте
• Отставание в росте формировалось в первые 2 года лечения и не нарастало далее на
протяжении более 10 лет наблюдения
• Все пациенты достигли возрастной нормы роста
Kelly et al., NEJM 2012;367:904-12Скорость роста детей с разной степенью
контроля БА
• У детей с астмой меньший средний коэффициент скорости роста был связан с
недостаточным контролем астмы1
Влияние контроля астмы на средний (95% ДИ) коэффициент скорости
роста (± SD) до применения ИГКС* (n=58)2
Средний коэффициент 0,0
-1,0
скорости роста
-2,0
-3,0
-4,0
-5,0
Хороший Умеренный Слабый
Контроль астмы
*При применении бета2-агонистов, теофиллина и/или кромогликата натрия наблюдение за детьми проводили в среднем в течение 1,8 лет (диапазон 1–6,5 лет). ДИ, доверительный интервал;
ИГКС, ингаляционные глюкокортикостероиды; SD, стандартное отклонение. Ninan T et al. Arch Dis Child. 1992;67:703–705.Алгоритм работы с пациентом с
неконтролируемой БА
1. Посмотрите, как пациент ингалирует препарат. Обсудите возможные трудности.
80 % обострений в популяции связано с техникой ингаляции
2. Подтвердите диагноз БА
3. Оцените возможные факторы риска, в т.ч. коморбидность
4. Увеличьте объем терапии или используйте альтернативы в пределах ступени
5. Направьте в специализированную клинику
GINA 2019. http://ginasthma.orgПриверженность лечению
Приверженность к терапии является проблемой при хронических заболеваниях как у
взрослых (диабет, шизофрения, ИБС, астма) так и у детей (ВИЧ, диабет, ЮРА, астма)
Для астмы хорошей считается приверженность в 70-80 %
Падение приверженности до 60 % и менее приводит к увеличению риска госпитализаций
и использования ресурсов системы здравоохранения
Приверженность повышают:
• новизна препарата
• субъективная эффективность
• прием один раз в день
1. Pearce CJ, Fleming L. Adherence to medication in children and adolescents with
asthma: methods for monitoring and intervention. Expert Rev Clin Immunol. 2018
Dec;14(12):1055-1063.
2. Chapman S, Dale P, Svedsater H, et al. Modelling the effect of beliefs about asthma
medication and treatment intrusiveness on adherence and preference for once-daily
vs. twice-daily medication. NPJ Prim Care Respir Med. 2017;27(1):61.
3. Mosnaim G, Li H, Martin M, et al. A tailored mobile health intervention to improve
adherence and asthma control in minority adolescents. J Allergy Clin Immunol Pract.
2015;3(2):288-290.e1.58 % взрослых пациентов в РФ имеют
контролируемую или частично-контролируемую
БА по критериям GINA ¹'²
1. Price D, Fletcher M, Thys van der Molen. Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma
and LInk to Symptoms and Experience (REALISE) survey. NPJ Prim Care Respir Med 2014 12;24:14009. Epub 2014 Jun 12.
2. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гавришина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового
наблюдательного исследования НИКА. Пульмонология. 2011; 6: 87-93
более 50 % детей не достигают контроля
над заболеванием и этот показатель не
имеет тенденции к уменьшению³¯⁵
3. Schmier JK, Manjunath R, Halpern MT, Jones ML, Thompson K, Diette GB. The impact of inadequately controlled asthma in
urban children on quality of life and productivity. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98:245-51.
4. Price D, Ryan D, Pearce L, Bawden R, Freeman D, Thomas M, et al. The burden of paediatric asthma is higher than health
professionals think: results from the Asthma In Real Life (AIR) study. Prim Care Respir J 2002;11:30-3.
5. Gustafsson PM, Watson L, Davis KJ, Rabe KF. Poor asthma control in children: evidence from epidemiological surveys and
implications for clinical practice. Int J Clin Pract 2006;60:321-34.Ребенок с частично-контролируемой БА
• Неполный контроль клинически: ограничение физической
активности, регулярные симптомы, выраженная
потребность в КДБА; выше риск госпитализаций; выше
риск респираторных инфекций
• Неполный контроль функционально: «пограничный»
прирост ОФВ1/ПСВ – ухудшение функционального
резерва легких в будущем; риск частично-обратимой
обструкции
• Неполный контроль БА психологически: большая
зависимость от препаратов; снижение качества жизни,
падение самооценки
Saglani S, Fleming L. Expert Rev Respir Med. 2016 Aug;10(8):873-9.Факторы, влияющие на достижение контроля над астмой
• распространенность фенотипов астмы, при которых отмечается
относительная резистентность к действию ИГКС (например, Вирус-
индуцированная БА, БА курильщика, БА у пациентов с ожирением) [1,2]
• низкий комплайнс при приеме ИГКС [3]
• повышенный парасимпатический тонус, которые участвуют в формировании
бронхообструкции у ряда больных тяжелой астмой [4,5]
• критические ошибки в технике ингаляции [6]
1.Berry M., Morgan A., Shaw D. et al. Pathological Features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma. Thorax 2007;62:1043-1049
2.Haldar P., Pavord I.D., Shaw D.E. et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:218–22410.
3. Gillisen A. Patient's adherence in asthma. J Physiol Pharmacol. 2007;58 Suppl 5(Pt 1):205-22.
4. Paganin F , Seneterre E, Chanez P et al. Computed tomography of the lung in asthma: influence of disease severity and etiology. AJRCCM 1996; 153:110-4
5. Sorkness RL, Bleecker ER, Busse WW, Calhoun WJ, Castro M, Chung KF, et al. Lung Function in Adults with Stable but Severe Asthma: Air Trapping and Incomplete
Reversal of Obstruction with Bronchodilation. J Appl Physiol. 2008;104:394–403
6.Rootmensen GN, van Keimpema AR, Jansen HM, et al. Predictors of incorrect inhalation technique in patients with asthma or COPD: a study using a validated videotaped
scoring method. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2010 ;23(5):323-8Причины неконтролируемой БА
Это не астма! 10%
Терапевтически-
резистентная БА 5 %
Нелеченная БА, в т.ч.
низкий комплаенс
Трудная для ведения БА:
коморбидность! 35 %
Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2016 // Available from: www.ginasthma.org [Электронный ресурс], 20 февраля
2017, http://ginasthma.org/2016-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/Сроки достижения контроля над разными
проявлениями БА
отсутствие дневных и ночных симптомов
ПСВ утр. отсутствие
ОФВ1 потребности в 2-
агонистах
контроль
бронхиальной
гиперреактивности
Дни Недели Месяцы Годы
Woolcock AJ. Strategies for the management of asthma. Respirology. 1996 Jun;1(2):79-83.Анализ данных подстанций неотложной помощи
за 1990-92 гг. и 1998-2000 гг.
3500 10
На фоне внедрения в практику
9
3000
8
базисной терапии иГКС и
зарегистрированная БА, чел.
2500 7
улучшения диагностики БА (число
доля пациентов, %
6
2000
5
пациентов выросло в 2 раза)
1500
4 частота вызовов СМП
1000 3
уменьшилась в 2 раза (с 8,6%
2
500
1 до 4,2%) а доля госпитализаций в
0 0
1990 1991 1992 1998 1999 2000 4,6 раза (с 1,3% до 0,28%)
Коростовцев Д.С., Макарова И.В., Орлов А.В., Камаев А.В. Организационные вопросы лечения детей, больных бронхиальной астмой (планово и в остром приступе) . Пульмонология. – 2001. - №1. – С. 77-82.Анализ данных отделения реанимации и интенсивной терапии
25 7
В течение 10 лет
6
20
20 существенно
5
17 сократилось число
число детей, чел.
дней в ОРИТ
15
12
4 больных, требовавших
12
11
10
3 ОРИТ при
8
2 госпитализации, число
5
1 астматических статусов и
0 0 средний койко-день
1990 1991 1992 2000 2001 2002
больных с БА в ОРИТ
всего пациентов с БА из них с АС дней в ОРИТ
Коростовцев Д.С. , Камаев А.В. Динамическое наблюдение детей инвалидов по бронхиальной астме. Вопросы современной педиатрии. – 2003. – том 2,
№5. – С. 12-16.Ошибочно считать, что астма стала легче…
• У большинства пациентов попытки снижения объема базисной
терапии приводят к выраженной декомпенсации
• Несмотря на ежедневное благополучие, на фоне нагрузок
(пневмонии, экзамены, переезды и т.п.) возможны
продолжительные обострения
• «Зависимость» от ежедневного приема базисных препаратов
снижает качество жизни детей с БА
Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». – 5-е издание, перераб. и доп. – М.: Оригинал-макет, 2017. – 160 с.Персонализация базисной терапии –
эффективный путь повышения ответа
• Пациенты с легкой, особенно интермиттирующей БА – снижение рисков
избыточной лекарственной нагрузки по иГКС
• Пациенты с тяжелой, трудноконтролируемой БА – поиск индивидуальной
комбинации иГКС+ДДБА, добавление дополнительного контроллера, у части
пациентов – отбор на терапию моноклональными антителами
• Важный этап персонализации терапии – фенотипирование БА и поиск ведущего
патогенетического механизма обострений (эндотипа)
Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». – 5-е издание, перераб. и доп. – М.: Оригинал-макет, 2017. – 160 с.Интенсивность клиники и воспаления, а также
наблюдающий врач: первичное звено или специалист
Haldar P, Pavord ID, Shaw DE et al.
Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178(3):218-24.Th2 Не-Th2
ГЭРБ
Очень
Нейтрофильная. Связанная с курением
Эозинофильная с
поздним началом
позднее
Патология гладких мышц
Малогранулоцитиарная;
начало
(женщины)
Тяжесть
Аллерги-
Th2
ческая астма Астма с
ожирением
БФУ
Детство Взрослая жизнь Взрослая жизнь
Возраст дебюта
Wenzel SE. Nature Medicine 18, 716–725 (2012)Эозинофильная Здоровые Неэозинофильная
астма астма
Аллергическое
Мало-
эозинофильное
воспаление гранулоцитарная БА
Неаллергическое
эозинофильное нейтрофильное
воспаление воспаление
Russel RJ, Brightling C. Pathogenesis of asthma: implications for precision
medicine. Clinical Science (2017) 131 1723-35. DOI: 10.1042/CS20160253Гетерогенность БА – традиционна для
отечественной пульмонологии
• Лечить больного, а не болезнь
• Индивидуальная эффективность отдельных
препаратов
• Риск сезонных обострений
• АСИТ
• Дополнения к базисной терапии иГКС:
тиотропий, АЛТР, МАБы, глицирризинат,
макролиды и др.
• Прицельное внимание к сопутствующим
заболеваниямФенотип, даже эндотип БА – динамическая
комплексная характеристика пациента,
позволяющая персонализировать терапию
Компоненты фено- /эндотипа:
• Анамнестические маркеры (частота и тяжесть обострений, госпитализаций;
основные триггеры)
• Лабораторные маркеры (эозинофилия, ОАК, мокроты; общий и специфические
IgE, периостин)
• Инструментальные маркеры (выраженность и обратимость обструкции, FeNO,
воздушные ловушки на МСКТ)
Lotvall J, Akdis CA, Bacharier LB, Bjermer L, Casale TB, Custovic A, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin
Immunol (2011) 127(2):355–60. doi:10.1016/j.jaci.2010.11.037
Svenningsen S, Nair P. Asthma Endotypes and an Overview of Targeted Therapy for Asthma. Front. Med., 26 September 2017 | https://doi.org/10.3389/fmed.2017.00158Отдельные препараты базисной
терапии БА и отвечающие на них
фено-/эндотипыПрименение монтелукаста при БА у детей
Место монотерапии
антилейкотриеновыми препаратами
• Сравнительный анализ двух режимов: бета-агонисты PRN и плановое
применение монтелукаста на протяжении 48 недель
• Пациенты до 6 лет, с частотой обострений БА реже, чем еженедельно
• Конечные точки: частота приступов БА; частота перевода базисной терапии
на ступень вверх
• Средняя частота обострений на ребенка за год в группе монтелукаста 0,9, в
группе бета-агониста 1,9
• Риск повышения ступени базиса в 2 раза ниже в группе монтелукаста (ОШ
0,45, ДИ 0,21-0,92, р=0,033)
Nagao M, Ikeda M, Fukuda N et al. Early control treatment with montelukast in preschool children with
asthma: A randomized controlled trial. Allergology International (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.alit.2017.04.008Осенние обострения БА
• 194 пациента с БА
• 6 недель монтелукаста с 01.09.2005 г.
• Снижение частоты обострений на 53 %
• Снижение риска внеплановых визитов к врачу (на 78 %)
• Монтелукаст эффективен как у пациентов с ОРВИ, так и без них
• Монтелукаст улучшал течение БА как в монотерапии, так и у пациентов с
иГКС
Johnston NW, Mandhane PJ, Dai J et al. Attenuation of the September Epidemic of Asthma Exacerbations in
Children: A Randomized, Controlled Trial of Montelukast Added to Usual Therapy. Pediatrics 2006. 120. e702-714Монтелукаст влияет на биомаркеры аллергического
воспаления также, как и будесонид
• 27 пациентов, 14+ лет
• Ранее не получали иГКС
• Группа монтелукаста 10 мг и
будесонида 400 мкг
• Визиты 0, 1 и 6 месяцев
• Оценка FeNO, эозинофилов
мокроты и гиперреактивности
бронхов на метахолин
• По всем показателям – улучшение,
неразличимое для двух групп
терапии
Shimoda T, Obase Y, Matsuse H et al. A Study of the Usefulness of Anti-inflammatory Treatment for Mild
Intermittent Asthma (Step 1): Budesonide vs. Montelukast. Allergology International. 2005;54:123-130Варианты терапии монтелукастом в реальной
клинической практике:
• Как монотерапия при легкой БА у всех пациентов старше 2 лет
• В дополнение к иГКС/иГКС+ДДБА при среднетяжелой/тяжелой БА
• Курсами от 3 месяцев до круглогодичного использования
• Категории пациентов, где можно ожидать лучшего ответа на терапию:
• БА с обострениями на фоне ОРВИ
• БА с обострениями на фоне физической нагрузки
• Пациенты с ожирением
• Пациенты, которые испытывают воздействие табачного дыма
Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». – 5-е издание, перераб. и доп. – М.:
Оригинал-макет, 2017. – 160 с.Применение тиотропия при БА у детей
Холинергические механизмы бронхиальной обструкции
Рецеп Локали- Эффект Эффект
-тор зация подавления стимуляции
М2 Нервные Усиление Обратный захват,
окончания эффектов предотвращение
ацетилхолина выброса АцХ
М3 Гладкие Бронходилятация, Бронхоспазм,
мышцы нормальная гиперсекреция,
бронхов и секреция повышение
сосудов, проницаемости
бокаловид- сосудов
ные клетки
•Вирусные инфекции
•Табачный дым
•Медиаторы эозинофилов
Barnes PJ. Pharmacologic Principles. In Murray and Nadel's Textbook of Respiratory Medicine, 5th ed. 2010. p. 159-199Спирива Респимат - что это?
Спирива (тиотропия бромид)*:
• Селективный М-холиноблокатор (М3) длительного (24 часа) действия (ДДАХ)
• В терапевтических дозах не вызывает системных М-холиноблокирующих
побочных эффектов
• Увеличивает ОФВ1 и ФЖЕЛ определяется через 30 минут после ингаляции
• Показание: дополнительная к иГКС поддерживающая терапия у пациентов с
бронхиальной астмой c 6 лет
• Доказано уменьшает симптомы БА, улучшает качество жизни и снижает
частоту обострений
* Инструкция по применению лекарственного препарата Спирива® Респимат®Применение формотерола/будесонида в режиме «одного ингалятора» при БА у детей
Бронхолитическое действие формотерола в составе Симбикорта®
Формотерол действует также
быстро, как сальбутамол
N = 36
% изменений ОФВ1
Минуты после приема препарата
Плацебо Формотерол 4,5 мкг Формотерол 9мкг Сальбутамол 100 мкг Сальбутамол 200 мкг
Улучшение ОФВ1 происходит так же быстро и эффективно при использовании формотерола
в дозе 4,5 или 9 мкг, как для сальбутамола в дозе 100 или 200 мкг
ОФВ1, объем форсированного выдоха за 1 секунду; pMDI, pressurised metered dose inhaler, дозированный аэрозольный ингалятор.
Seberovб E and Andersson A. Respir Med 2000;94(6):607-611. Источник схемы: Seberovб E and Andersson A. 2000Режим «одного ингалятора» • Только для пациентов старше 12 лет • Только для фиксированной комбинации формотерола/будесонида; согласно инструкции – только для оригинального препарата Симбикорт в единственной дозировке 4,5/160 мкг • Использовать препарат как средство базисной терапии (регулярно, 1-2 дозы х 2 раза в день) + его же для снятия экстренных симптомов БА (кашель, свистящее дыхание, одышка) – вместо КДБА (например, сальбутамола) • Одно из важных условий – адекватное восприятие жалоб самим пациентом Ненашева Н.М. Режим единого ингалятора в ступенчатой терапии бронхиальной астмы: изменения GINA 2014. Пульмонология. 2014;(6):83-93. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2014-0-6- 83-93
160/4,5 мкг/доза
Бронхиальная астма
Симбикорт® Турбухалер® можно применять в соответствии с
различными подходами к терапии:
А. Симбикорт® Турбухалер® для купирования
New
приступов/симптомов с противовоспалительным действием
(пациенты с бронхиальной астмой легкой степени тяжести)
В. Симбикорт® Турбухалер® в качестве поддерживающей терапии и
для купирования приступов/симптомов с противовоспалительным
действием
С. Симбикорт® Турбухалер® в качестве поддерживающей терапии
(фиксированная доза)
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Симбикорт®Турбухалер 80/4,5 мкг/доза, 160/4,5 мкг/доза (порошок для ингаляций дозированный) с
учетом изменений №1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. Регистрационное удостоверение П N013167/01 от 28.09.2011 г (переоформлено 26.12.2018).Доля больных и расходы по степеням
тяжести БА
Среди всех Среди расходов
больных с БА здравоохранения
тяжелая
70
7-10
средняя 20
30-40
10
50-65
легкая
Papandopulos et al. International CONsensus on pediatric asthma (ICON). // Allergy – 2012. – vol. 67 – P. 976–97Тяжесть и контроль БА
• Трудно контролируемая БА: не всегда тяжелая (пациенты, не получавшие
лечения + некомплаентные = до 70 %)
• Тяжелая БА может быть хорошо контролируемой (на комбинации высоких
доз иГКС с ДДБА ± АЛТР, ± тиотропий)
• Тяжелая трудно контролируемая БА = терапевтически резистентная БА – не
более 1 % педиатрических пациентов с БА, или около 20 % пациентов с
тяжелой БА
Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». – 5-е издание, перераб. и доп. – М.: Оригинал-макет, 2017. – 160 с.Тяжесть БА • Определяется как объем терапии, необходимый для достижения и удержания контроля • Динамический, изменяемый параметр • Оценивается по результатам долгосрочного (более 4-х недель – несколько месяцев) наблюдения за пациентом • Иногда для верификации тяжести необходимо снижение объема базисной терапии и фиксация обострения в результате такой манипуляции Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». – 5-е издание, перераб. и доп. – М.: Оригинал-макет, 2017. – 160 с.
Классические «упущенные возможности» при
тяжелой БА
• Поздний диагноз БА/ позднее распознавание тяжести
• Назначение неадекватной терапии
• Нарушения элиминационных ограничений в быту
• Потеря пациентом/родителями комплаенса
• Неадекватные возрасту/тренированности ребенка средства доставки
• Сопутствующие заболевания
Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики». – 5-е издание, перераб. и доп. – М.: Оригинал-макет, 2017.
– 160 с.Моноклональные антитела при тяжелой БА у детей
Зарегистрированные и исследуемые мишени для МАБ при БА
Моноклональные
антитела активно
исследуются и с
2015 г. являются
самым часто
регистрируемым
классом
препаратов для
лечения БА
McGregor MC, Krings JG, Nair P, Castro
M. Role of biologics in asthma. AJRCCM
2018. doi:10.1164/rccm201810-1944CIМАb для БА в клинике и около нее
Название Мишень Эффект Ограничения
Омализумаб Свободный IgE плазмы не связываются с Уровень общего IgE 30-1500 МЕ/мл;
(Ксолар®)1 IgE плазмы базофилами масса тела до 200 кг; атопия
Меполизумаб1 Свободный Снижение хемотаксиса и Тяжелая эозинофильная БА, возраст с
ИЛ-5 плазмы пролиферации эозинофилов 18 лет, уровень эозинофилии >
150 клеток в момент обследования
или > 300 клеток ретроспективно
Бенрализумаб* Рецептор к ИЛ-5 Снижение активации и апоптоз Показание FDA2 и EMA3: Тяжелая
эозинофилов эозинофильная БА, возраст с 18 лет
Реслизумаб1 Свободный Подавление накопления эозинофилов Высокая эозинофилия (>400 клеток)
ИЛ-5 плазмы в очаге и их дифференцировки КАК; иГКС более 440 мкг/сут по ФП
Дупилумаб1 Рецептор к Снижение Th2 поляризации Эозинофильная/Т2 БА
ИЛ-4 и 13 иммунного ответа и выработки IgE
Тезепелумаб Свободный TSLP Снижение T2 поляризации иммунного ?
(фаза III)* ответа и повышение барьерной
функции эпителия
1. grls. rosminzdrav. ru; 2. https://www.fda.gov/, 3/ https://www.ema.europa.eu/en
*препарат не зарегистрирован в РФАктуальные для РФ МАb в 2019 г.
• Омализумаб (Ксолар®): единственный зарегистрированный препарат для пациентов с 6 лет.
Подкожное введение 1 раз в 2-4 недели, индивидуальное дозирование
• Дупилумаб (Дупиксент®): зарегистрирован с 12 лет; подкожное введение каждые 2 недели
• Реслизумаб (Синкейро®): зарегистрирован с 18 лет; внутривенное введение каждые 4 недели
• Меполизумаб (Нукала®): зарегистрирован с 18 лет; подкожное введение в одной дозе 1 раз в
4 недели
• Бенрализумаб*2,3: ожидается регистрация с 18 лет; подкожное введение каждые 4, затем
8 недель
1. grls. rosminzdrav. ru; 2. https://www.fda.gov/, 3/ https://www.ema.europa.eu/en
*препарат не зарегистрирован в РФГде искать пациентов-кандидатов на
терапию МАb?
• Отделения реанимации и интенсивной терапии: все пациенты, повторно
госпитализированные в обострении БА; все пациенты с АС
• МСЭК – все пациенты с зарегистрированной инвалидностью по причине БА
• Районный специалист (аллерголог-иммунолог, пульмонолог):
• пациенты, получающие высокие дозы иГКС вместе с дополнительными базисными
препаратами;
• все пациенты, получающие более двух базисных препаратов
(иГКС+ДДБА+ДДМА/АЛТР/теофиллин)
• все пациенты, получающие сГКСДоступные инструменты контроля тяжелой БА у детей
• Регулярная фармакотерапия высокими дозами иГКС+ДДБА с подбором оптимального
ингалятора
• Возможные усиления:
• АЛТР (контроль воспаления как в носу, так и в бронхах; ОРВИ!)
• Омализумаб (около 80 детей в СПб)
• Пероральные ГКС (до 5 детей в СПб)
• Тиотропий (зарегистрирован с 6 лет)
• Вакцинация против пневмококка и ХИБ
• Изменение учебной/физической нагрузки
Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 5-е изд перераб. и доп. Москва, Оригинал – макет, 2017; 164 с.
• Регистрация инвалидности? Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2018. Available from
ginasthma.orgОтбор пациентов на терапию препаратом
Ксолар® (городской аллергокабинет)
• Направляются для рассмотрения такого лечения 4-6 пациентов в месяц
• Начинают терапию омализумабом 1-2 человека в год
• «Ошибочные» цели назначения препарата Ксолар®:
• снижение общего IgE (обращались пациенты с 2000-7500 МЕ/мл)
• отказ от использования ГКС (девочки-подростки с неконтролируемой
среднетяжелой? БА)
• Неатопическая астма
• Случай отказа в начале терапии омализумабом из-за сопутствующей патологии
(прогрессирующая ЖКБ у ребенка 14 лет)
Подготовлено А.В. КамаевымОжидания от добавления МАb в базисную
терапию БА
• Первый этап оценки – 16 недель
• Возможность пересмотра базисной терапии (уменьшение дозы иГКС)
• Восстановление физической, социальной и образовательной
активности ребенка
• Снижение риска жизнеугрожающих обострений, госпитализаций и
назначения антибиотиков
• Улучшение прогноза на периоды перестройки иммунной системы
пациента Подготовлено А.В. КамаевымАллергический фенотип является наиболее значимым среди
фенотипов тяжелой астмы
Доля (%) пациентов с аллергической астмой по данным РКИ
100
90
89,7%
80
70
71,4%
60
50
52,5%
40
30
20
10
0
ENFUMOSA SARP TENOR
• Аллергическая астма определялась при положительном прик-тесте на ≥1 аллерген.
1. Исследование ENFUMOSA. Eur Respir J 2003;22:470-477. 2. Moore WC, et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119:405-13. 3. Haselkorn T, et al. J Asthma
2006;43:745-52.IgE – определяющий фактор воспаления при аллергической астме,
а эозинофилия – следствие действия IgE при аллергической астме
IgE вовлечен в патогенез сенсибилизации и хронического воспаления
Снижая уровень IgE и его рецепторов на поверхности дендритных клеток, омализумаб подавляет активацию ответа Т-лимфоцитов
Т.о., омализумаб опосредованно индуцирует апоптоз (гибель) эозинофилов, не вызывая их лизис (разрушение).
Matucci et al. Respiratory Research (2018) 19:113Критерии направления пациента
на консультацию для решения о назначении омализумаба
Высокие* дозы (мкг/сут)
Препарат
1. Доза иГКС 6-11 лет 12-18 лет
Беклометазон >400 >1000
Беклометазон экстармелкодисперсный NA >400
Будесонид (ex-valve) >400 >800
Будесонид (ex-actuator) > 320 > 640
Флутиказона пропионат ДПИ > 400 >500
Флютиказона фуроат NA 184
Мометазона ДПИ NA >440
Циклесонид ДАИ > 160 >320
2. Частично-контролируемая или не контролируемая БА:
• Дневные симптомы или потребность в экстренных препаратах чаще 1 раза/неделю,
• Ночные симптомы или ограничения в физической нагрузке
3. Обострения в течение последнего года
4. Атопическая БА (по данным анамнеза и обследования)
5. Уровень общего IgE в пределах 30-1500 МЕ/мл
Камаев А.В., Трусова О.В., Макарова И.В. Педиатрия, №2, 2018Алгоритм отбора пациентов на терапию
1 любой признак потери омализумабом
Оценка коморбидности и
контроля БА Оценка дозы иГКС и подбор терапии (АР!,
или техники ингаляции рефлюкс, ожирение и т.п.)
АСТ 1,5
Высокая доза иГКС, Лечение коморбидного
правильная ингаляция заболевания получает
Повторная оценка контроля БА, определение уровня общего IgE
Дифференциальный диагноз Оценка будущих рисков
трудно контролируемой БА обострений БА, НЯ терапии
Атопическая БА
Определение дозы и (анамнез и обследования)
режима введения
омализумаба Начало терапии омализумабом
Камаев А.В., Трусова О.В., Макарова И.В. Педиатрия, №2, 2018Клинические примеры
Вадим П., ХХ.11.10 г.р. • Родился доношенным, без перинатальной патологии • Наследственность по атопии отягощена – бабушка м.л. поллиноз • У ребенка умеренные проявления АтД при переводе на искусственное вскармливание в 3 месяца, с 2,5 лет диета по возрасту • Впервые обструктивный бронхит в 1 год 3 месяца на ОРИ с госпитализацией • Дома появился небулайзер. Обструктивных бронхитов в амбулаторной карте не зафиксировано, но при большинстве ОРИ назначался фенотерол/ипратропий на 3-7 дней • В 4 года, после затяжного обструктивного бронхита, курс будесонида через небулайзер 3 месяца с эффектом • Обследован: сенсибилизация к клещам домашней пыли, кошке • Установлен диагноз БА легкая, атопическая, ремиссия
Вадим П., ХХ.11.10 г.р.
• Выбрана базисная терапия монтелукастом 4 мг постоянно; в
2016 г. переведен на курсовой режим применения 5 мг без
увеличения частоты ОРИ/СБО или потребности в КДБА
• При переходе в школу (сен 2017 г.) – увеличение частоты ОРИ,
кашель и одышка при играх/беге, нарушения ФВДВадим П., ХХ.11.10 г.р.
• С декабря 2017 г. по май 2018 г. терапия флютиказона пропионатом 250,
затем 200 и 150 мкг/сут. Далее переведен обратно на монтелукаст 5мг,
получает до настоящего времени
• В течение 2018/19 гг. не отмечалось госпитализаций, обострений БА, в том
числе, на ОРВИ. Потребность в КДБА не чаще 1 курса в квартал; до 5 дней
• При осмотре в апр 2019 г. – FeNO 8 ppb (норма до 25 ppb), ОФВ1 и ПСВ более
100% возрастной нормы, прироста после бронхолитика нет. Занимается
акробатическим рок-н-роллом
Из личного архива Камаева А.В.Михаил С., ХХ.11.2005 г.р.
• Наследственность по атопии отягощена по обеим линиям (АР)
• Перинатально: недоношенность 32/33 нед., ИВЛ 2 суток, СДР 1ст.
• Впервые СБО в 10 мес. (ОРВИ), далее 3-4 раза в год. Диагноз БА установлен в
2010 г. – обострение до ОРИТ
• Сопутствующий тяжелый персистирующий ринит на инГКС круглогодично
• Обследован; сенсибилизация к кошке, плесеням, клещам домашней пыли
повторно высокая
2010-12 гг. 2013-15 гг. 2015-16 гг. 2016 г.
Стаж БА 6 лет
Базисная БДП 600 Сал/Флу 75/375 Сал/Флу 100/1000 Сал/Флу 100/1000
терапия, мкг/сут + Буд 500
Из личного архива Камаева А.В.Миша С., осмотр в ноябре 2016 г. (11 лет)
• Ограничение физической
нагрузки – кашель, одышка при
играх
• С начала года – шестой эпизод
ОРВИ с небулайзерной
поддержкой
• По ФВД – прирост ОФВ1 14%
Из личного архива Камаева А.В.Декабрь 2016 г., коррекция терапии • Жалобы на кашель, остановки при физической нагрузке. Утренняя одышка постоянно • Установлен диагноз: Бронхиальная астма атопическая тяжелая частично- контролируемая, обострение • Вес 47,3 кг. Уровень общего IgE 276 МЕ/мл. Рассчитана доза омализумаба: Ежемесячное (через 4 недели) введение 300 мг (2 ампулы) подкожно в разные зоны (плечи, бедра) • Длительность использования не ограничена. Оценка ответа не ранее 16 недель терапии по частоте обострений, ОРВИ, потребности в экстренной терапии и а/б
Ксолар: режим дозирования и сроки оценки
эффективности
• Ежемесячное (через 4 недели) введение 300мг (2 ампулы) подкожно в
разные зоны (плечи, бедра)
• Первичная оценка эффекта через 16 недель, смена базисной терапии
через 6-8 месяцевМихаил С., ХХ.11.2005 г.р.
• Сентябрь 2017 г.: вырос на 5 см; регулярно посещает школу;
успешно сдал ОГЭ
• Выросла физическая активность на улице (лонгборд, санки)
• Август 2018 г.: вырос на 6 см; выезд в летний языковой лагерь без
обострений
Период/ Базисная терапия БА ОРВИ ИнГКС Пероральные
Показатель а/б
2015/16 гг. Сал/Флу 100/1000 + 8 эпизодов, все с Сальб 7,5 мг/сут + 12 мес/год 2 курса
Буд 500 Буд 2000 мкг/сут
2016/17 гг. Сал/Флу 100/500 + Мом 2 эпизода, только Сальб 5-7,5 6 мес/год Нет
200 (2 мес) мг\сут
2017/18 гг. Сал/Флу 100/500 3 эпизода, один с Сальб 5 мг\сут 4 мес/год Нет
Из личного архива Камаева А.В.Спасибо за внимание!
Вы также можете почитать
