ЗАЩИТА ОТ КОНТАМИНАЦИИ: производство высокоактивных гранул Маркус Новак DIOSNA Dierks & Söhne GmbH

Страница создана Эвелина Романова
 
ПРОДОЛЖИТЬ ЧТЕНИЕ
ЗАЩИТА ОТ КОНТАМИНАЦИИ: производство высокоактивных гранул Маркус Новак DIOSNA Dierks & Söhne GmbH
ЗАЩИТА ОТ КОНТАМИНАЦИИ:
производство высокоактивных
гранул

Маркус Новак
DIOSNA Dierks & Söhne GmbH
ЗАЩИТА ОТ КОНТАМИНАЦИИ: производство высокоактивных гранул Маркус Новак DIOSNA Dierks & Söhne GmbH
DIOSNA
краткая информация о компании
!

    DIOSNA Dierks & Söhne GmbH

    Основана              1885

    Исполнительный директор Д-р Волфган Айсер

    Сотрудники            около 200

    Продажи в 2011        50 млн. EURO

    Экспорт в %           более 70%

    Материнская компания Multimixing S.A., Париж
ЗАЩИТА ОТ КОНТАМИНАЦИИ: производство высокоактивных гранул Маркус Новак DIOSNA Dierks & Söhne GmbH
DIOSNA: на новом месте с 2004
ЗАЩИТА ОТ КОНТАМИНАЦИИ: производство высокоактивных гранул Маркус Новак DIOSNA Dierks & Söhne GmbH
DIOSNA
История!

 1885      1 октября Ф. Диркс и Ю. Мельман основали производство
           сельскохозяйственных, бытовых и доильных машин в
           г. Оснабрюк.

 1962      Разработка уникального цилиндрического миксера с
           коническим дном DIOSNA

 1965      Ввод миксеров DIOSNA с большим усилием сдвига/
           грануляторов в фармацевтическую промышленность.

 1995      Производство первого миксера-гранулятора с вакуумной
           сушкой VAC 600 (однокамерная система)

 1996      Производство первого оборудования DIOSNA с
           псевдоожиженным слоем.

 2002      Вывод грануляционной линии как Комбинированной
           Закрытой Системы (CCS) на рынок.

 2003      Производство первых систем нанесения покрытия DIOSNA.

 2005      Вывод грануляционной линии как Компактной системы
           гранулирования (CGS) на рынок.
ЗАЩИТА ОТ КОНТАМИНАЦИИ: производство высокоактивных гранул Маркус Новак DIOSNA Dierks & Söhne GmbH
Обзор !
1. Защита от контаминации: Текущая ситуация
2. Защита от контаминации: роль компании DIOSNA
3. Защита от контаминации: Определения
4. Ведущие принципы оценки данных по защите от контаминации
5. Пример расчета
6. Практический опыт
7. Основные концепции
8. Оценка процесса гранулирования
9. Загрузка / Выгрузка
10. Гибкие системы в качестве возможных альтернатив
11. Защита от контаминации при отборе проб
12. ПАТ вместо отбора проб
13. Примеры ПАТ
14. Защита от контаминации в «нестандартных» условиях
15. Защита от контаминации в отработанном воздухе
16. Защита от контаминации при очистке
17. WIP/CIP очистка
18. CIP - фильтр DIOSNA
19. Примеры WIP
20. Изоляторы для научно-исследовательских и пилотных установок

                                                                  5
ЗАЩИТА ОТ КОНТАМИНАЦИИ: производство высокоактивных гранул Маркус Новак DIOSNA Dierks & Söhne GmbH
Защита от контаминации: текущая
ситуация в фармацевтической
промышленности
  •Увеличение токсичности АФИ
   •Увеличение количества эффективных АФИ,
  выпущенных на рынок
  •Повышение контроля потенциальных
  факторов риска перекрестной контаминации
  •Ужесточение нормативных положений (FDA,
  GMP, ATEX, Охрана труда, окружающей среды
  и техника безопасности)
  •Увеличение количества технических решений
  для „защиты от контаминации“
   • Неопределенность и отсутствие знаний в
  отрасли проектирования процесса для защиты
  от контаминации
                                               6
ЗАЩИТА ОТ КОНТАМИНАЦИИ: производство высокоактивных гранул Маркус Новак DIOSNA Dierks & Söhne GmbH
Защита от контаминации: Роль компании
DIOSNA !
  • Реализация многочисленных проектов по
     высокой степени защите от контаминации
     во всем мире (например, Roche, TEVA,
     Amgen)
   •     Приобретение ценных знаний в сфере
  защиты от контаминации
   •     DIOSNA не производит устройства
  защиты от контаминации сама по себе
   •     Объективная точка зрения по аспектам
  защиты от контаминации

  DIOSNA выступает в качестве
  консультанта для своих заказчиков в
  отношении разработки стратегии
  защиты от контаминации!                       7
ЗАЩИТА ОТ КОНТАМИНАЦИИ: производство высокоактивных гранул Маркус Новак DIOSNA Dierks & Söhne GmbH
Защита от контаминации: Определения!

  Что такое защита от контаминация?

    Для обработки фармацевтической продукции:
    Ø Удерживание и локализация опасных
       продуктов (АФИ) для защиты операторов и/
       или самих продуктов
    Ø Ограждение между человеком/окружающей
       средой и зоной продукта, подверженной
       контаминации
                                                  8
ЗАЩИТА ОТ КОНТАМИНАЦИИ: производство высокоактивных гранул Маркус Новак DIOSNA Dierks & Söhne GmbH
Защита от контаминации: Определения

   Какие виды защиты от контаминации существуют:

Ø Высокая защита     Разница зависит от Предельной
                      Допустимой Концентрации (объяснение
Ø Полная защита      ПДК будет дано позднее)

Ø Первичная защита
    (закрытые системы/       Техническое решение для
    устройства)              достижения ПДК

Ø Вторичная защита
    (закрытые помещения, ОВКВ…)

Ø …                                                        9
ЗАЩИТА ОТ КОНТАМИНАЦИИ: производство высокоактивных гранул Маркус Новак DIOSNA Dierks & Söhne GmbH
Защита от контаминации: Определения

  Определения контаминации

       Контаминация из воздушной среды

       Контаминация поверхности

                                         10
Защита от контаминации: Определения

 Контаминация из воздушной среды:

 •     Отбор проб с помощью специальных
 воздушных пробоотборников и насосов.
 Химическая оценка или оценка путем подсчета
 количества частиц.
  •    Предоставление данных в мкг/м³, обычно
 определяются как средневзвешенная по времени
 величина (TWA) за один рабочий день.
 • Значения сильно зависят от применения!
 • На сегодняшний день контаминация из
 воздушной среды является центральной
 проблемой при оценке здоровья и
 безопасности!
                                                11
Защита от контаминации: Определения

 Контаминация поверхности:

 • Отбор проб с помощью тампонов,
 химический анализ
  • Предоставление результатов в мкг/см²
  • Обычно имеет меньшую значимость при
 оценке здоровья и безопасности (исключение:
 продукты впитывающиеся через кожу)
 Но:
  • Контаминация поверхности является
 потенциальной контаминацией из воздушной
 среды!
 • Потенциальный риск перекрестной
 контаминации!
                                               12
Защита от контаминации: Определения
ПДК: (Предельная Допустимая Концентрация в мкг/
м³) максимально допустимая среднесуточная
концентрация АФИ в воздухе, вдыхаемом
человеком, которая не является опасной для
здоровья
ПКВ: (Предел Кратковременного Воздействия в мкг/
м³) максимально допустимая кратковременная
концентрация АФИ в воздухе, вдыхаемом человеком,
которая не является опасной для здоровья

OEB: (Диапазон Концентрации в Воздухе Рабочей
Зоны) анализ зон со схожим OEB для упрощения
определения стратегий защиты от контаминации.

                                                  13
Защита от контаминации: Определения
Типичный OEB в фармацевтической
промышленности
OEB не унифицированы в фармацевтической
промышленности (необходимо уточнять для
каждого отдельного проекта)!
Наиболее широко используемая классификация
представлена ниже:

           OEB 1         > 1000 мкг/м³

           OEB 2       100 – 1000 мкг/м³
           OEB 3        10 – 100 мкг/м³

           OEB 4         1 – 10 мкг/м³

           OEB 5          < 1 мкг/м³
                                             14
Защита от контаминации: Определения

 LTTWA: (Средневзвешенная концентрация в
 течение длительного периода времени в мкг/м³)
 Средняя концентрация АФИ, воздействующая на
 оператора за одну смену (8ч)

 STTWA: (Средневзвешенная концентрация в
 течение короткого периода времени в мкг/м³)
 Средняя концентрация АФИ, воздействующая на
 оператора во время краткосрочной «фазы
 контаминации». (Примерное соответствие
 значениям, измеренным во время оценки рабочей
 зоны в соответствии с SMEPAC).
                                                 15
Защита от контаминации: Определения
!

    Расчет LTTWA:

    C [%/100] * V [м³/мин] * n * t [мин] * STTWA [мкг/м³]
                         Vtotal [м³]

                                                            16
Защита от контаминации: Определения
     !

     STEL
    [мкг/м³]
               STTWA 1 STTWA n2   STTWA       STTWA   STTWA       STTWA n8
                                    n3          n5      n6

OEL [мкг/м³]
                   STTWA              STTWA                STTWA
  ∑ LTTWA            n1                 n4                   n7
   [мкг/м³]

                                                                             t[ч]
                    1      2      3       4     5      6      7        8

                                                                                    17
Ведущие принципы оценки данных
по защите от контаминации !
 •  Анализ рисков подразумевает оценку каждой отдельной
    точки излучения в отношении риска и частоты воздействия
 • Кроме ПДК для полноценной оценки риска также необходим
    ПКВ.
 • STTWA должна быть меньше, чем ПКВ
 • Поскольку измеренные значения STTWA не учитывают
    ошибки в функционировании или износ по прошествии
    времени, необходимо применение соответствующего
    фактора риска.
 • Кумулятивная LTTWA является стандартным
    определяющим фактором безопасности рабочей зоны и
    всегда должна быть < ПДК.
 • Кумулятивная LTTWA представляет собой сборник всех
    отдельных LTTWA за одну рабочую смену и должна быть
    оценена оператором.

                                                          18
Пример расчета!

 Этап 1: Расчет отдельной LTTWA для одной точки выброса
 (например, загрузка миксера-гранулятора):

 Содержание АФИ (C )                       5%
 События /смена (n)                        3
 Время воздействия (t) за событие        15 мин
 ПДК (АФИ)                          1      мкг/м³
 ПКВ (АФИ)                          20     мкг/м³
 STTWA 1 (измерено согл. SMEPAC)    10     мкг/м³
 LTTWA 1                            0,05   мкг/м³

        переменные

                                                     19
Пример расчета !

Этап 2: Расчет кумулятивной LTTWA для одного оператора

  LTTWA 1                          0,05   мкг/м³
  LTTWA 2                          0,05   мкг/м³
  LTTWA 3                          0,06   мкг/м³
  Σ LTTWA                          0,16   мкг/м³
  (Вкл. фактор риска 5                    0,8      мкг/м³ < ПДК)
  (Вкл. Фактор риска 10                   1,6      мкг/м³ > ПДК)

 При факторе риска равном 5 выбранных растворов для
 защиты от контаминации будет достаточно, но при
 факторе риска равном 10 необходимо улучшить растворы
 для защиты от контаминации или уменьшить количество
 задач для оператора !                                       20
Практический опыт: !

На момент определения новой технологической
установки довольно часто отсутствует много
важной информации (ПДК, ПКВ, количество точек
излучения и событий, концентрация активного
ингредиента).
В связи с отсутствием информации или
отсутствующим или неполным анализом риска
существует тенденция "перестраховки" при
проектировании новых гранулирующих установок в
отношении защиты от контаминации.

Существует большой потенциал для экономии
средств при инвестировании!
                                                 21
Основные концепции !

• Изоляция зон защиты от контаминации от других зон
(помещение/ каскадный перепад давления)
 • Уменьшение площадей /воздушных шлюзов
 (концепция одной комнаты)
• сокращение времени пребывания оператора в критических
зонах (автоматика)

                                                          22
Оценка процесса гранулирования
для защиты от контаминации:
критические зоны !
• загрузка / выгрузка
• отбор проб
 • защита от пыли / интеграция гранулирующей
установки в нестандартных рабочих условиях
(например, взрыв, сбой коммуникаций)
• воздухопровод отработанного воздуха / фильтры-
полицейские
• вмешательство в процесс
• очистка

                                                   23
Загрузка/выгрузка: общие стратегии
!

     • Исключение интерфейсов загрузки/   1
    выгрузки по мере возможности

    • Закрытая система труб               2 Предпочтите
    вышестоящего и последующего               льная
    оборудования                              стратегия

    • Исполнение интерфейсов загрузки/    3
      выгрузки с учетом защиты от
    контаминации

                                                          24
Загрузка/выгрузка: общие стратегии
!

Исключение           Закрытая система труб:
интерфейсов:         Система гранулирования
Однокамерная система CGS

                                              25
Загрузка / выгрузка: исполнение
интерфейсов !
              Поток продукта
     C

    стыковка открытие   закрытие отстыковка   t

                                                  26
Загрузка / выгрузка: исполнение
интерфейсов !
Статическое
                      Надувное уплотнение Клапан–бабочка
уплотнение
(силиконовый хомут)

                Защита от контаминации

                                                           27
Загрузка / выгрузка: Высокая степень
защиты от контаминации (OEB 3+4) !
• Клапаны–бабочки
• Надувные / статические уплотнения с локальной
вытяжкой (только OEB 3)
• Одноразовый изолятор
• Линейные системы в комбинации с СОП-ми

                                                  28
Загрузка/выгрузка: высокая защита от
контаминации
(OEB 3+4)

Принцип клапана-бабочки

                                       29
Загрузка/выгрузка: Примеры
!

                             30
Загрузка/выгрузка: Типичные зоны
действия обычных растоворов!
                                                 STTWA
       1000   500    100      50   10   1    0.1 [мкг/м³]
   открытая обработка/клапаны-бабочки с общим выпуском

  надувное уплотнение без LEV

  надувное уплотнение с LEV /направленный ламинарный поток

  клапаны-бабочки (без LEV)

  клапаны-бабочки (с LEV)

   Изоляторы (Перчаточные боксы)

 Данные по зоне выше 50 µg/m³ (OEB 3)
 представлены в документах не очень хорошо!                 31
Загрузка/выгрузка: Стоимость
имеющихся клапанов-бабочек!

• Активная системв, вкл. управление / интеграцию 30 – 50 тыс.€
• Адаптер WIP для активной системы              15 – 20 тыс.€
• Пассивный клапан (за штуку):                   3 – 8 тыс.€
• Дополнительная стоимость IBC (за штуку):      1 – 2 тыс.€
• Адаптер WIP для пассивной системы:             20 - 25 тыс.€

 ⇒ приблизительная общая стоимость пяти (5) активных
 станций и десяти (10) IBC: 280 – 450 тыс. €

                                                                 32
Гибкие системы в качестве альтернативы
точек передачи?!

Hicoflex           Flecotec
(www.gea-ps.com)   (www.andocksysteme.de/e_flecozip.html)
                                                            33
Гибкие системы в качестве
альтернативы точек передачи? !
Преимущества:
 • сокращенные инвестиционные расходы
 • упрощенная очистка, т.к. точка передачи используется только
один раз
 • упрощенное техническое обслуживание
 • прекрасно подходит для добавления малых объемов за счет
небольшого веса

Недостатки:
 • более высокие эксплуатационные расходы за счет
использования одноразовых материалов
 • точки передачи не вакуумные / герметичные
 • частичные проблемы с качеством материала (сварные стыки)
 • уплотняемые поверхности не должны взаимодействовать с
продуктом, иначе продукт попадет на зону уплотнения и
герметичность будет нарушена
• не могут быть полностью автоматизированы
                                                                 34
Защита от контаминации при отборе проб!

                            35
Защита от контаминации при отборе проб!

                                      36
ПАТ вместо отбора проб? !
 • Использование ПАТ (Процессно-аналитическая
технология ) одобрено FDA
• В полной мере отвечает требованиям по защите от
контаминации!
 • Более быстрая реакция на изменения, происходящие во
время процесса (более быстрый выпуск продукта)
• Постоянство качества продукта („QbD“)
 • Дополнительным преимуществом для промышленности
является экономия средств: возможна ли полная замена
офлайн тестирования на ПАТ?
   Но:
• FDA рассматривает ПАТ как дополнение к существующей
системе (Офлайн Тестирования)
 • Высокие инвестиционные расходы
 • Частичная занятость и дорогостоящая валидация
 • Отсутствие опыта / нестабильная позиция в
промышленности

                                                         37
Примеры ПАТ: БИК !
• Поставщики: Bruker, Zeiss, J&M, NDC

• Очень шировкая область применения: влажность,
однородность состава, толщина покрывающих пленок и т.п.

 • Нет прямого измерения характетистик продукта, но есть
оптические характеристики, котрые необходимо
интерпретировать (разработка специальной модели
продукта).

• Поскольку БИК – оптический метод, смотровое окно должно
поддерживаться без продукта => комплексная очистка в
процессе работы

• Инвестиция 120.000 – 220.000 €, + валидация +
разработка спектральных моделей

                                                            38
Примеры ПАТ: БИК !

                     39
Примеры ПАТ: БИК !

Принцип „PharmaView“
производства компании NDC
(www.ndcinfrared.com)
                            40
Примеры ПАТ: FBRM/SFT !

 • Изготовители: Parsum, Lasentec

 • Область применения: поточное измерение размера частиц

 • Измеряются фактические характеристики продукта, т.е. не
требуется разработка специальной модели продукта.

 • Поскольку FBRM/SFT – оптические методы, смотровое окно
должно поддерживаться без продукта=> комплексная очистка
в процессе работы

 • инвестиция прибл. 60.000 – 150.000 €

                                                             41
Примеры ПАТ: FBRM/SFT !

SFT датчик производства компании Parsum
(www.parsum.de)

                                          42
Защита от контаминации при
„нестандартных“ условиях работы !

 • исполнение сушилки с псевдоожиженным слоем
    устойчивое к давлению 12 бар (всегда)
 • исполнение миксера с большим сдвиговыми
 усилиями устойчивое к давлению12 бар (только с
 органическимирастворителями и/или порошками с
 энергией зажигания < 3 МДж)
 • Надежэные надувные уплотнения
 • Электронные / механические предохранительные
 блокировки где эффективно, в иных случаях
 правила техники безопасности регламентов SOP

                                                  43
Защита от контаминации в
отработанном воздухе !

Безопасная замена фильтра („мешок в мешке“)

Дополнительные возможности: Смачивание
фильтров перед демонтажом посредством
интегрированной системы смачивания фильтра.

                                              44
Защита от контаминации при очистке !

 Требования к очистке в системах с защитой от
 контаминации:

 • Сухой продукт должен быть связан жидкостью,
 чтобы не было рапространения в воздухе

  • Нельзя открывать технологическую устновку до
 очистки(обеспечивается предохранительными
 блокировками).

                                                   45
Очистка: WIP или CIP? !

 WOP = Промывка не на месте
 • очистка вручную с демонтажом

 WIP = Промывка на месте
 • частично автоматизированная очистка с
 демонтажом нескольких критических деталей

 CIP = Очистка на месте
 • полностью автоматизированный процесс
 очистки без демонтажа деталей

 • После очистки устновка должна быть чистой,
 сухой и готовой к следующей партии
 (необходима валидация!)
                                                46
Очистка: WIP или CIP?

„Настоящая“ CIP - это...

• Дорого (инвестиция и эксплуатационные
расходы)
• Относительно долгий процесс в сравнении с
WIP
• Трудоемко, учитывая валидацию
• Зависимость продукта от ее эффективности

⇒ „Настоящая“ CIP оправдана только при
ограниченном количестве продуктов (с
известными свойствами)

                                              47
CIP Система очистки фильтра Diosna
(запатентованная)
!

                                     48
CIP фильтр: гладкая или гофрированная
поверхность?

!

    • Поверхность фильтра↑     • Поверхность фильтра ↓
    • Сопротивление давлению ↓ • Сопротивлениедавлению ↑
    • Сложность очистки ↑      • Сложность очистки ↓
                                                       49
Очистка: WIP адаптеры для клапанов-
бабочек !

                                  50
WIP Миксер-гранулятор !

                          51
WIP Сушилка с псевдоожиженным
слоем !

                                52
WIP система сброса !

                       53
WIP блок снабжения

  1 WIP клапан коллектора       4 нагрев
  2 насос увеличения давления   5 контроль давления
  3 измерение расхода           6 дозирование моющего раствора

             No. 31
                                                                 54
WIP блок снабжения !

                       Простая клапанная
                       станция с насосом
                       увеличения давления

Полная станция WIP
с рециркуляцией

                                             55
Системы изоляции для научно-
исследовательских и пилотных
установок !
 Общая информация
• Монтаж оборудования DIOSNA внутри изолятора(ов)

• Передача игредиентов в изолятор через открытые двери или
  передаточные системы

• Процесс внутри изолятора закрыт и контролируется (давление,
  влажность, температура…)

• Выгрузка продуктов из изолятора через RTP-порты, клапаны-бабочки
  или по трубопроводу

• WIP оборудования и изолятора

                                                                 56
Системы изоляции для научно-
исследовательских и пилотных
установок !
 Недостатки

 • Партии до прибл. 5 кг

  • Работа в перчатках

  • Большие вложения

 • Необходимость макета для оценки технологического
 процесса

                                                      57
Системы изоляции для научно-
исследовательских и пилотных
установок !
 Преимущества
• Наивысшая защита от контаминации (закрытые двери с уплотнением,
проверка разряжения и испытание под давлением кперед запуском)

• Наивысшая гибкость для различных продуктов

• Безопасность операторов и продукта (перекрестная контаминация) за
счет WIP

• Разделение технической зоны и рабочей зоны/ зоны продукта

                                                                  58
Системы изоляции для научно-
исследовательских и пилотных
установок !

   Изолятор с миксером-гранулятор, измельчителем и сушилкой с
   псевдоожиженным слоем
                                                                59
Системы изоляции для научно-
исследовательских и пилотных установок !
                                     Открытые двери: сушилка с
                                     псевдоожиженным слоем,
                                     измельчитель и рабочая камера
                                     миксера

Две системы выгрузки из изолятора:
клапан-бабочка и трубопровод

                                                                     60
Резюме !
• Увеличение токсичности ведет к повышению требований, безопасности и защиты от
контаминации

• DIOSNA обладает опытом защиты от контаминации благодаря многим проектам

• DIOSNA работает со специалистами и консультирует клиентовв связи с развитием
методики защиты от контаминации
•        Защита от контаминации: Барьер между персоналом/окружающей средой и
высокоактивными продуктами

• OEL, OEB, STEL, LTTWA, STTWA (определения, измерение и расчет)

• Данные не всегда доступны, проектирование защиты от контаминации с запасом,
возможность снижения издержек

• Основная концепция: принцип одного помещенияс меньшим количеством персонала и
большей автоматизацией
• Критические зоны/точки: загрузка и выгрузка, отбор проб, нестандартные условия
работы, отработанный воздух и фильтры полицейские, вмешательство в процесс, CIP и
WIP очистка
• Системы изоляции научно-исследовательских и пилотных установок

                                                                                  61
Есть вопросы?

                62
Вы также можете почитать