Практические аспекты валидации очистки Денис Островной Консультант по GMP - Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 - Pharma Solutions Ltd

Практические аспекты валидации очистки

 Денис Островной
 Консультант по GMP

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 1

Содержание
 Нормативная база
 Терминология
 Задачи валидации очистки
 Оценка рисков & выделенное производство
 Разработка процесса очистки
 Документация по процессу очистки
 Токсикологическая оценка
 Разработка протокола валидации очистки
  расчет MACO
  выбор наихудшего случая
  расчет критериев максимально допустимого остаточного количества АФИ
  брикетирование и выбор наихудшего случая
  подтверждение времени хранения чистого и грязного оборудования
 Разработка и валидация аналитических методов
 Определение извлечения
 Оптимизация валидации очистки
 Разработка отчета по валидации очистки
 Верификация очистки
 Отбор проб
Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 2

Нормативная база
 СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2016. Лікарські засоби. Належна
 виробнича практика
 СТ-Н МОЗУ 42-4.7:2016 «Установление пределов
 влияния на здоровье для использования при
 идентификации риска в случае…(совместного
 производства)»
 APIC GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION
 IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS
 ICH Q3C(R6) IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL
 SOLVENTS
 PI 006-3 Валидационный мастер-план, квалификация
 монтажа, квалификация функционирования,
 валидация процессов пр-ва нестерильных ЛС,
 валидация очистки
 PDA Technical report 29. Points to Consider for Cleaning
 Validation (рекомендации)
 Validation of Cleaning Processes (7/93)
Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 3

Терминология

 Валидация очистки (cleaning validation) —
 документированное подтверждение того, что
 утвержденная процедура очистки будет
 обеспечивать такую чистоту оборудования,
 которая необходима для производства
 лекарственных средств.
 Перекрестная контаминация (сross
 contamination) — загрязнение сырья или
 продукции другим сырьем или другой
 продукцией.

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 4

Задачи валидации очистки
 подтвердить эффективности методики очистки во
 избежание перекрестной контаминации
 подтвердить воспроизведения методики очистки
 (СРМ)
 подтвердить возможности оборудования обеспечить
 соблюдение всех параметров при проведении
 процесса очистки
 подтвердить возможности персонала обеспечить
 выполнение описанных в СОП по очистке операций
 (обучение персонала)
 подтвердить макс. время хранения грязного
 оборудования / dirty equipment holding time (DEHT)
 подтвердить макс. время хранения чистого
 оборудования /clean equipment holding time (CEHT)
Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 5

Требования EU GMP с 2015 г.
 Руководство EU GMP больше не содержит
 конкретных категорий продуктов, требующих
 выделенного производства

 Единственным исключением остались продукты
 категории β-лактамных антибиотиков.

 Такое исключение было установлено на
 основании того, что имеющиеся научные данные
 не позволяют адекватно управлять рисками на
 таком производстве, так как воздействие этих
 веществ может вызывать непредсказуемые
 тяжелые побочные эффекты.

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 6

Требования EU GMP
 3.6 Перекрестная контаминация для всей
 продукции должна быть предотвращена при
 помощи соответствующего дизайна
 производства и эксплуатации.
 Мероприятия по предотвращению
 перекрестной контаминации должны быть
 сопоставимы с рисками. Для оценки и
 контроля рисков следует применять
 принципы управления рисками для качества.

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 7

Оценка рисков &
 Выделенное производство

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 8

Оценка и контроль рисков
 перекрестной контаминации
Наиболее опасной ситуацией является
возникновение непредсказуемых последствий.
Почему они могут возникать?
 Общее состояние организма (ослабленность)
 Взаимодействие с другими ЛС
 Индивидуальная непереносимость
 Воздействие неизвестных веществ (в
 результате перекрестной контаминации)

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 9

Оценка и контроль рисков
 перекрестной контаминации
 Перекрестная контаминация как правило
 является скрытым дефектом так как
 современная наука и технический прогресс не
 позволяют проверить лекарственные
 средства на предмет наличия в них скрытых
 контаминантов (других активных веществ)

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 10

Оценка и контроль рисков
 перекрестной контаминации
 Причины перекрестной контаминации?
  Исходное сырье (контаминант уже в сырье)
  Персонал
  Технологические среды (вода, воздух)
  Отклонения в работе оборудования или ошибки
 операторов
  Несовершенство операций (отбор проб,
 одновременная обработка разной продукции,
 одежда, использование общих технических
 средств)
  Недостаточность / неэффективность очистки

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 11

Оценка и контроль рисков
 перекрестной контаминации
 От чего зависит риск перекрестной
 контаминации?
  Номенклатура производимой продукции (виды
 ЛФ)
  Природа контаминантов
  Производственная культура
  Техническое оснащение и уровень автоматизации
 процессов
  Технологический процесс
  Эффективность функционирования менеджмента
 рисков и фармацевтической системы качества

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 12

Оценка и контроль рисков
 перекрестной контаминации
 3.6 (продолжение) В зависимости от уровня риска для
 операций производства и/или упаковки
 МОГУТ понадобиться специально
 предназначенные помещения и
 оборудование, чтобы контролировать риск,
 создаваемый некоторыми лекарственными
 препаратами

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 13

Оценка и контроль рисков
 перекрестной контаминации
Производитель должен самостоятельно
принимать решение о необходимости
выделенного производства, при этом должны
использоваться
 Принципы управления рисками для качества
 Научный подход

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 14

Выделенное производство
 необходимо в случае:
 Производство всех пяти семейств бета-
 лактамных антибиотиков должно
 осуществляться с использованием отдельно
 выделенных технических средств для
 каждого из них:
  Penicillins
  Penems
  Carbapenems
  Cephalosporins
  Monobactams

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 15

Выделенное производство
 необходимо в случае:
 Риск не может адекватно контролироваться с помощью
 доступных организационных и/или технических
 мероприятий
 Научные данные по токсикологической оценке не
 подтверждают, что риск является контролируемым
 (например, аллергенное воздействие сильно
 сенсибилизирующих веществ, таких как бета-лактамы)
 Соответствующий уровень допустимого остаточного
 количества вещества, полученный в результате
 токсикологической оценки, не может быть достоверно
 определен с использованием валидированного
 аналитического метода (Другими словами, предполагаемый
 уровень допустимых остатков ниже чувствительности
 метода)

 Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 16

Разработка процесса очистки

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 17

Contaminant removal / Очистка
The efficiency of Эффективность удаления
contaminant removal загрязняющих веществ
depends on: зависит от:
 Solubility  Растворимость
 Wetting  Смачивание
 Emulsification  Эмульгирование
 Dispersion  Диспергирование
 Hydrolysis  Гидролиз
 Oxidation  Окисление
 Physical removal  Физическое удаление
Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 18

Очистка
 Растворимость должна учитываться при
 разработке:
  метода очистки
  метода отбора проб
 Смачивание может быть улучшено при
 использовании ПАВ

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 19

Очистка
 Эмульгирование – измельчение не
 растворимых капель жидкости за счет:
  Приложения энергии
  Использования ПАВ
 Эмульсия не стабильна и должна быть удалена
 из оборудования до ее разрушения.

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 20

Очистка
 Диспергирование – процесс разрушения
 твердых частиц в жидкости с целью их
 дальнейшего удаления.

 Гидролиз – процесс разрушения органических
 и неорганических веществ. Важно обеспечить
 растворимость продуктов путем подходящего
 pH моющего раствора.

 Окисление – процесс разрушения молекул при
 помощи использования сильных окислителей.

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 21

Очистка
Физическое удаление при помощи:
 Воды под давлением
 Механической очистки (Scrubbing)

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 22

Моющее
 средство

 Очистка
 Водная очистка органическим
 растворителем

 ПАВ Синергетические
 композиции ПАВ,
 Кислота / щёлочь хелантов,
 Водой ионизирующих
 Окислители агентов, ингибиторов,
 Хелантов консервантов
Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 23

Разработка процесса
 очистки
 Синергетические композиции выпускаются как
 правило в виде концентрата.
 Разрабатываются с учетом:
  Природы поверхности подлежащей очистке
  Природы загрязнителя
  Возможной (допустимой) температуры
 моющего раствора
  Способов нанесения и удаления водного
 раствора моющей композиции
  Химического состава воды для приготовления
 раствора
Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 24

Очистка
 Пример работы синергетической композиции
 средства Poliform “Clean” (5%р-р) производства
 ТОВ Ойлайк.
При взаимодействии раствора средства с
загрязненной поверхностью разрушается фронт
пленки загрязнения.

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 25

Очистка
 Органические  Кислоты
 растворители:  Гликолевая кислота
  Ацетон (Glycolic acid)
  Метанол  H3PO4
  Этилацетат  Лимонная кислота
 (Citric acid)
 ПАВ (surfactants)
  SLS  Окислители
  SDS  H2O2
  Соли жирных кислот  NaOCl
 (Fatty acid salts)  H3C-COOOH !

 Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 26

Разработка процесса
 очистки
 Автоматическая мойка (Automated Cleaning)
  Fixed CIP
  Передвижная установка (Portable CIP)
  Parts Washer
  Ultrasonic

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 27

CIP/SIP P&ID

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 28

CIP P&ID

 Проектное
 решение ТОВ
 Pharma Solutions

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 29

Очистка
 Ручная очистка (Manual)
  Очистка щеткой (Brush)
  Протирание (Wipe)
  Очистка спреем (Spray)

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 30

 Параметры процесса очистки
  Время
  Действия
  Моющее средство и его концентрация
  Температура
  Перемешивание / поток
  Качество воды

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 31

Область процессных
 параметров для процесса
 очистки

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 32

Документация по
 процессу очистки

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 33

Типы документов по очистке
 Регламентирующие – описывают процедуру
 выполнения очистки и отбора проб:
  Стандартные рабочие методики по
 выполнению очистки
  Стандартные рабочие методики по отбору
 проб
 Регистрирующие – результаты выполненных
 процедур очистки и отбора проб:
  Журналы по очистке
  Протоколы по очистке
  Этикетки на оборудование
  Протоколы отбора проб/контроля
Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 34

СОП по очистке

 Для одного оборудования / продукта или для
 группы
 низкая автоматизация процесса очистки
 требует большую детализацию операций по
 очистке
 не должно быть двояко трактования
 необходимо регламентировать макс. время
 хранения грязного оборудования до очистки
 и чистого оборудования после очистки

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 35

СОП по очистке

 Способ и места отбора проб для контроля
 эффективности очистки или ссылка на
 соответствующую СОП
 Результаты контроля могут иметь
 положительный или отрицательный
 результат, поэтому должны быть определены
 дальнейшие действия:
  способ «доочистки» оборудования после
 получения отрицательных результатов контроля
  места отбора проб после дополнительной очистки

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 36

СОП по отбору проб

 Для одной единицы оборудования или для
 группы
 Не должны включать различные варианты
 выполнения
 Места/участки, с которых берут пробу
 Способ снятия свабом загрязнения с
 поверхности
 Способ отбора промывных вод

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 37

СОП по отбору проб

 Использование шаблона при отборе проб
 свабами
 Сваб (тип и поставщик)
 Способ извлечения
 Правила обращения с пробой
 Регистрация отбора проб и регистрация
 результатов проведения контроля на
 содержание загрязняющих веществ

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 38

Токсикологическая оценка
 Toxicological Evaluation

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 39

Токсикологическая оценка
 (Toxicological Evaluation)
 Описано в руководстве п.п. 3.6; 5.20

 Токсикологическая оценка должна
 основываться не на токсичности или
 терапевтическом эффекте вещества, а на
 Основном/критическом эффекте (Lead/Critical
 Effect)

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 40

Токсикологическая оценка
Токсикологическая оценка описана в:
 Guideline on setting health-based exposure limits
 for use in risk identification in the manufacture of
 different medicinal products in shared facilities
 EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012
 Гармонизированное руководство СТ-Н МОЗУ 42-
 4.7:2016 «Встановлення меж впливу на здоров’я
 для використання при ідентифікації ризику у разі
 виробництва різних лікарських препаратів за
 допомогою технічних засобів загального
 користування»
 ICH Q3C(R6) IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL
 SOLVENTS
Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 41

Токсикологическая оценка
С точки зрения безопасности пациента должны
рассматриваться не только те воздействия,
которые оказываются на него в период
применения препарата, но и отложенные
воздействия (образование опухолей, влияние
на генетический материал, влияние на
следующее поколение)

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 42

Токсикологическая оценка
К самым опасными категориям Основного /
критического эффекта относятся:
 Аллергенные реакции
 Генотоксичные воздействия
 Карциногенные воздействия
 Тератогенные воздействия (репротоксичность)
 Другие эффекты новых малоизученных
 молекул

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 43

Токсикологическая
 оценка
 Руководство EMA обращает внимание на то,
 что текущие используемые критерии
 (критерии руководства PIC/S) и определенные
 на их основе допустимые остаточные
 количества веществ не учитывают
 существующие фармакологические и
 токсикологические данные и могут оказаться
 не достаточно «жесткими».

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 44

Токсикологическая оценка
 В Руководстве EMA описана Допустимая
 Суточная Экспозиция (PDE permitted daily
 exposure), определение которой для каждого
 индивидуального вещества должно стать
 результатом структурированной научной
 оценки всей доступной фармакологической и
 токсикологической информации, включая
 клинические и неклинические данные.

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 45

Токсикологическая оценка
 Также, Руководство EMA содержит ссылки на
 ряд других дополняющих документов:
• Note for Guidance on Impurities: Residual
 Solvents (CPMP/ICH/283/95 in conjunction
 with CPMP/ICH/1507/02, CPMP/ICH/1940/00
 corr, CPMP/QWP/450/03, EMEA/CVMP/511/03
 and CPMP/QWP/8567/99).

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 46

Токсикологическая оценка
 VICH GL18(R): Impurities: Residual solvents in
 new veterinary medicinal products, active
 substances and excipients
 (EMA/CVMP/VICH/502/99-Rev.1).
 ICH Q3C (R4) “Impurities: Guideline for Residual
 Solvents”
 Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities
 (EMEA/CHMP/QWP/251344/2006 and
 CPMP/SWP/5199/02).

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 47

Токсикологическая оценка
 Основные этапы токсикологической оценки:
• Определение временных рамок
• Определение необходимых ресурсов
• Выбор источников научных данных
• Сбор, обобщение информации, расчет PDE,
 формирование отчетов
• Сопоставление новых критериев
 приемлемости с существующими

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 48

Токсикологическая оценка

На данный момент лишь незначительное
количество предприятий имеет такой
ресурс, поэтому возможны следующие
варианты его привлечения:
  Штатный сотрудник
  Проектная работа
  Аутсорсинговая модель

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 49

Токсикологическая оценка
 Сбор, обобщение информации, расчет PDE,
 формирование отчетов
 Важным аспектом является качество данных
 Многие испытания, проведенные в прошлом,
 и их результаты могут быть неубедительными

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 50

Токсикологическая оценка
Определение PDE (Допустимой Суточной
Экспозиции/Permitted Daily Exposure) включает
в себя:
i) Идентификацию опасности на основе
 имеющейся информации
ii) Идентификацию «критических
 воздействий»
iii) Определение NOAEL для установленных
 «критических воздействий»
iv) Применение дополнительных факторов
 неопределенности (изменчивости)

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 51

Токсикологическая оценка
 Определение PDE (Допустимой Суточной
 Экспозиции/Permitted Daily Exposure)
 представляется уравнением:
 NOAEL  BW
 PDE 
 F1  F2  F3  F4  F5  PK  MF

 = ∗масса тела
 ∗ ∗ ∗ ∗ 
Единицы измерения =мг/кг
Масса тела принимается 70 кг. Если целевыми
пациентами могут выступать дети, при расчете
должен быть выбран соответствующий
наименьший вес для допустимого возраста.
Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 52

Токсикологическая оценка
Modifying Factor (MF) - a factor to address uncertainties
not covered by the other factors
PK - Pharmacokinetic Adjustments
Факторы F1-F5:
 F1 – экстраполяционный межвидовой фактор (от 2 до
 12)
  =5 крыса – человек
  =12 мыша – человек
  =2 собака – человек
  =2,5 кролик – человек
  =3 обезьяна – человек
  =10 другие животные – человек

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 53

Токсикологическая оценка
Факторы F1-F5:

 F2 – внутривидовой фактор вариабельности
 всегда=10

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 54

Токсикологическая оценка
Факторы F1-F5:
 F3 – фактор (от 1 до 10), учитывающий
 длительность изучения хронической токсичности
  =1, для испытаний которые длились, по крайней
 мере, половину продолжительности жизни вида (1
 год для крыс, кроликов, 7 лет для котов, собак,
 обезьян)
  =1, испытания, охватывающие весь цикл
 органогенеза
  =2, для крыс 6 месяцев, 3,5 года для других
  =5, для крыс 3 месяцев, 2 года для других
  =10, для краткосрочных испытаний (до 4 недель)
Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 55

Токсикологическая оценка
Факторы F1-F5:
 F4 – фактор (от 1 до 10), применяемый в
 случаях серьезной токсичности, например не
 генотоксическая канцерогенность,
 нейротоксичность или тератогенность.

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 56

Токсикологическая оценка
Факторы F1-F5:
 F5 – фактор, учитывающий наличие данных
 по NOAEL, LOAEL.
  =1, если NOAEL известен
  =10, если LAOEL не известен
  =промежуточные значения в зависимости от
 серьезности токсического эффекта.

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 57

Токсикологическая оценка

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 58

Токсикологическая оценка
 Сопоставление новых критериев
 приемлемости с существующими
 Для большинства АФИ новый критерий будет
 выше чем критерий, основанный на
 терапевтической дозе
 В противном случае необходимо сравнить
 новый критерий с полученными в ходе
 валидации результатами и, при
 необходимости, провести повторную
 валидацию для того же метода очистки либо
 изменить существующий метод очистки, если
 он не достаточно эффективен

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 59

Разработка протокола валидации
 очистки
 расчет MACO
 выбор наихудшего случая
 расчет критериев максимально допустимого
 остаточного количества АФИ
 брикетирование и выбор наихудшего случая
 подтверждение времени хранения чистого и
 грязного оборудования

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 60

Виды документов по
 валидации
 Регламентирующие – описывают план и
 методики выполнения действий:
  Основной валидационный мастер-план
  Протоколы валидации
  Программа ревалидации

 Регистрирующие – отражают результаты
 выполненных действий:
  Отчеты о валидации
  Сводные отчеты о валидации
  Формы для регистрации

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 61

Требования к протоколу и
 отчету
 Следует разработать письменный протокол с
 указаниями, каким образом будет проведена
 валидация очистки.
 В протоколе должны быть указаны
 критические этапы и критерии приемлемости

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 62

Требования к Протоколу и
 Отчету
 Согласование и утверждение
• Специалисты по валидации
• Руководитель валидационной группы /
 начальник отдела валидации / начальник отдела
 QA
• Руководители других структурных
 подразделений
• Лица, ответственные за валидацию на
 предприятии

 Ознакомление Уполномоченного лица с
 результатами валидации очистки

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 63

Пример: содержание протокола по
 валидации очистки в Pharma Solutions LTD

1. Сокращения и определения
2. Объект валидации
3. Цель валидации
4. Ход и объем валидационных работ
5. Сокращения и определения
6. Распределение обязанностей
7. Исходная документация
8. Описание объекта валидации
9. Перечень испытаний и оценка параметров
10. Выводы по необходимости дальнейшей
 валидации

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 64

Пример: содержание протокола по
 валидации очистки в Pharma Solutions LTD

Приложение 1. Расчет PDE
Приложение 2. Матрица расчета критериев
приемлемости
Приложение 3. Схематическое изображение
процесса производства и наихудший случай
Приложение 4. Матрица выбора препаратов
“наихудшего случая”

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 65

Требования EU GMP,
 приложение 15
«Наихудший случай» определяется для:
 подобных продуктов
 подобных процессов
  производства
  очистки
 типов оборудования

Допустимо проведение валидации на одной
конкретной единице, а не на всех, при должном
обосновании.
Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 66

Требования EU GMP,
 приложение 15
 В некоторых случаях программа валидации
 может занять значительное время.
 При необходимости, программа может быть
 дополнена верификацией после каждой
 произведенной серии (например,
 Investigational Medicinal Product (IMP) или
 отработка технологии)
 т.е. до завершения программы валидации
 продукция должна выпускаться на рынок с
 учетом полученных данных по верификации
 очисти от определенных компонентов,
 представляющих потенциальную угрозу

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 67

Требования EU GMP,
 приложение 15
 Необходимо учитывать уровень
 автоматизации процесса

 Валидация должна проводиться в пределах
 нормального рабочего диапазона работы
 оборудования и приборов

 При проведении валидации необходимо
 выявить факторы вариабельности, влияющие
 на эффективность (детализация процедур,
 человеческий фактор) и смоделировать их

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 68

Требования EU GMP,
 приложение 15
 Обоснование критериев приемлемости
 должно базироваться на научных данных и
 знаниях а не эмпирических подходах (10 ppm,
 1/1000 TD и т.д.)

 Количественные пределы остатков должны
 базироваться на токсикологической оценке.

 NB! НЕ ПУТАТЬ С ТОКСИЧНОСТЬЮ

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 69

Требования EU GMP,
 приложение 15
 Обоснование критериев приемлемости
 необходимо указать в документации по оценке
 рисков с соответствующими референтными
 ссылками.

 Токсикологическая оценка может быть не
 применима в ограниченном числе случаев,
 например, в следствии денатурации белковых
 молекул.

В таких случаях могут применяться
 неспецифические методы (ТОС, conduct)

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 70

Требования EU GMP,
 приложение 15
 Программа валидации должна учитывать
 риски, связанные с контаминацией
 микроорганизмами и эндотоксинами

 В случае производства кампании «наихудший
 случай» - макимальная длительность или
 количество выпущенных серий

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 71

Требования EU GMP,
 приложение 15
 Для определения препарата «наихудшего
 случая» можно использовать критерии:
• Растворимость
• Легкость очистки (субъективно)
• Токсичность
• Активность

 Необходимо проводить оценку влияния в
 случае выпуска новой продукции (пересмотр
 наихудшего случая и матрицы очистки
 согласно процедуры контроля изменений)

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 72

Требования EU GMP,
 приложение 15
 Протоколы испытаний должны содержать
 информацию относительно способов, средств,
 мест отбора проб

 Эффективность методов отбора проб (сваб,
 промывная вода) должны быть подтверждены,
 т.е. определена степень переноса
 (высвобождения)

 Это основной критерий для окончательного
 выбора способа отбора с конкретного типа
 поверхности

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 73

Требования EU GMP,
 приложение 15
 Количество необходимых циклов очистки для
 валидации должно определяться на основании
 оценки рисков

 Если некоторые виды очистки не достаточно
 эффективны – необходимо применять другие
 технические и организационные мероприятия
 для минимизации рисков перекрестной
 контаминации

 Для ручной очистки необходимо проводить
 верификацию с обоснованной периодичностью

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 74

Рекомендации PIC/S
7.11 Установка допустимых пределов
  Обоснование выбранных пределов должно
 логически основываться на свойствах
 применяемых материалов
  Пределы должны быть такими, чтобы их
 можно было достичь и проверить

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 75

Рекомендации PIC/S
 Могут применяться подходы для установки
 пределов:
  Валидация очистки для каждого продукта
  Группировка на семейства и выбор продукта,
 представляющего «наихудший случай»
  Группировка, основанная на риске:
 • хорошо растворимые продукты,
 • с одинаковым действием,
 • высокотоксичные продукты,
 • трудно обнаруживаемые
Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 76

Спасибо за внимание
 Полная презентация насчитывает 135
 слайдов, данная презентация
 представлена в информационных целях и
 описывает принципы валидации очистки,
 которые используются компанией
 Pharma Solutions LTD
 По вопросам прошу обращаться по адресу
 Email: denys.ostrovnoy@gmail.com
 Skype: Denys.Ostrovnoy
 Mob. Tel: +38 050 4443955

Denys Ostrovnoy, Cleaning validation July, 2018 77