Диагностика и лечение эутиреоидного зоба: место комбинированной терапии препаратами йода и левотироксина
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
ОБЗОРЫ
Диагностика и лечение эутиреоидного зоба: место комбинированной
терапии препаратами йода и левотироксина
Проф. В.В. ФАДЕЕВ
Diagnostics and treatment of non-toxic goiter: the place of combined therapy with iodine
and levothyroxine
V.V. FADEYEV
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России, Москва
Ключевые слова: щитовидная железа, зоб, узловой зоб, йод.
Key words: thyroid, goiter, nodular goiter, iodine.
Диффузный эутиреоидный зоб (ДЭЗ) остается формы зоба, связанные с дефектом ряда ферментов
одним из наиболее частых заболеваний щитовидной и/или белков транспортных систем. В ряде случаев
железы (ЩЖ) в регионах, где не налажена эффек- патогенез таких форм зоба тем или иным образом
тивная массовая йодная профилактика. По данным также связан с интратиреоидным дефицитом йода.
Эндокринологического научного центра Минздрав- Тем не менее в подавляющем большинстве случаев
соцразвития, распространенность ДЭЗ среди детей причиной зоба является недостаточное поступление
школьного возраста в различных регионах РФ со- йода в организм. Так, в эндемичных регионах с де-
ставляет в среднем 41%, варьируя от 5,2 до 70% [1]. фицитом йода связано около 90—95% случаев уве-
Несмотря на некоторые противоречия в экстрапо- личения ЩЖ, а у детей — до 99%.
ляции эпидемиологических нормативов тиреоид- Первое научное обоснование взаимосвязи зоба
ного объема у детей в клиническую практику и от- и дефицита йода было сделано ученым из США Де-
сутствие длительных проспективных исследований видом Марином (Marine; 1880—1976). В 1917 г. Ма-
катамнеза зоба, выявленного в детском возрасте, рин провел исследование, в котором продемонстри-
ситуация с распространенностью зоба у взрослых ровал эффективность йодной профилактики среди
вряд ли существенно лучше. Более того, в соответ- девочек-подростков, проживающих в штате Огайо,
ствии с известными этапами патоморфоза эутирео- в результате которой распространенность зоба
идного зоба [2], у взрослых в йододефицитных реги- уменьшилась с 20 до 5% [4]. Наряду с этим Марин
онах следует ожидать высокую распространенность впервые обнаружил зависимость между объемом
многоузлового зоба и функциональной автономии ЩЖ и содержанием в ней йода, а также описал ги-
ЩЖ. Таким образом, проблема лечения эутиреоид- стологические изменения, характерные для эндеми-
ного зоба, которой были посвящены многие публи- ческого зоба (табл. 1).
кации, в том числе и автора этой статьи [3], остается Каковы непосредственные механизмы форми-
весьма актуальной. В этой статье хотелось бы при- рования йододефицитного зоба, в то время было
цельно обсудить различные методы консервативной непонятно. В дальнейшем после описания регуля-
терапии эутиреоидного зоба и проблемы после- ции ЩЖ гипоталамо-гипофизарной системой, а
операционной профилактики рецидива узлового и именно отрицательной обратной связи между про-
многоузлового зоба. дукцией ТТГ и Т4, в экспериментах на животных
было показано, что искусственно смоделирован-
Патогенез и патоморфоз эутиреоидного зоба
Современные подходы к лечению и профилак- Таблица 1. Содержание йода в ЩЖ при ее различных гистологи-
тике зоба базируются на представлениях о его па- ческих изменениях [5]
тогенезе. В настоящее время общепринято, что ос- Содержание йода
новной причиной эутиреоидного зоба является де- Гистологическое изменение
(мг/г ткани ЩЖ)
фицит йода. Если быть более точным, то причиной Норма 0,7—0,9
эутиреоидного зоба является дефицит йода в самой Коллоидный зоб 0,4—0,6
ЩЖ, поскольку некоторые факторы (зобогенные) Начальные гиперпластические изменения 0,2—0,3
могут нарушать его поступление в тиреоциты. Кро- Гиперплазия 0,1—0,2
ме того, известны достаточно редко встречающиеся Выраженная гиперплазия при узловом зобе < 0,1
© В.В. Фадеев, 2012 *e-mail: walfad@mail.ru
42 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2012Таблица 2. Результаты клинических исследований, оценивающих различные схемы лечения эутиреоидного йододефицитного зоба
Пациенты Терапия (доза в мкг/сут) Уменьшение объема ЩЖ, %
Автор, год
Число Возраст, годы L-T4 KJ L-T4+KJ L-T4 KJ L-T4+KJ
P. Schumm, 1983 53 14—35 100 130 100+130 20 30
T. Olbricht, 1985 39 18—63 100 500 28 22
B. Leisner, 1985 55 5—17 100 37
P. Pfannenstiel, 1988 74 28,1±7,5 150 100+100 25 30
G. Hintze, 1989 166 30—60 150 400 75+200 32 38 38
A. Hotze, 1989 82 18—31 100 100+100 24 40
D. Einenkel, 1992 30 13—15 100 150 50+100 42 52 51
ный абсолютный йодный дефицит приводит к по- монотерапии L-T4 как метода лечения зоба прак-
вышению уровня ТТГ (гипотиреозу) и образованию тически не подвергалась сомнению. Но уже пер-
зоба; кроме того, к формированию зоба приводило вые рандомизированные исследования показали,
экзогенное введение ТТГ [6]. Таким образом, была что использование для лечения йододефицитного
выдвинута теория, согласно которой ТТГ не толь- зоба препаратов йода было сопоставимо по эффек-
ко стимулирует продукцию тиреоидных гормонов, тивности с супрессивной терапией L-Т4 (табл. 2).
но и обусловливает увеличение ЩЖ. В дальнейшем В дальнейшем были продемонстрированы суще-
выяснилось, что у лиц, проживающих в регионе с ственные преимущества комбинированной тера-
умеренным дефицитом йода, уровень ТТГ не пре- пии йодом и L-T4. Было отмечено, что препараты
вышал или даже оказывался ниже такового у лиц, йода, как в виде монотерапии, так и в виде комби-
не испытывающих йодный дефицит [7]. Тогда пато- нации, обусловливали значительно более стойкую
генез зоба при дефиците йода стали объяснять так нормализацию объема ЩЖ [8].
называемым «повышением чувствительности ЩЖ Кроме того, эту концепцию подтвердили ре-
к эффектам ТТГ в условиях йодного дефицита» или зультаты экспериментальных исследований in vitro
«сенсибилизацией тиреоцитов к ТТГ» [6]. До конца и in vivo, в которых были получены новые данные об
80-х годов эта концепция абсолютно доминировала ауторегуляции ЩЖ йодом и аутокринными росто-
и обусловливала основной и доминирующий под- выми факторами (АРФ). По современным представ-
ход к лечению зоба — супрессивную терапию, на- лениям, повышение продукции ТТГ или повышение
правленную на подавление эндогенной продукции к нему чувствительности тиреоцитов в патогенезе
ТТГ препаратами L-Т4. Поскольку до этого вре- йододефицитного зоба имеет второстепенное значе-
мени контролируемые исследования, изучавшие ние (рис. 1). Основная роль в этом плане отводится
эффективность такой терапии, не проводились, на АРФ, в частности, инсулиноподобному ростовому
протяжении многих десятилетий целесообразность фактору 1-го типа (ИРФ-1), эпидермальному росто-
Рис. 1. Патогенез йододефицитного зоба.
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2012 43ОБЗОРЫ
вому фактору (ЭРФ) и фактору роста фибробластов цитного зоба (формирование узлового и многоузло-
(ФРФ), которые в условиях снижения содержания вого зоба);
йода в ЩЖ оказывают мощное стимулирующее воз- — риск развития функциональной автономии
действие на пролиферацию тиреоцитов. Основным ЩЖ и тиреотоксикоза в отдаленном будущем;
физиологическим блокатором продукции АРФ яв- — значительное повышение затрат на диа-
ляется йод, связанный с непредельными жирными гностику и лечение отдаленных последствий зоба
кислотами (йодлактоны). В экспериментальных ра- (пункционная биопсия, оперативное вмешатель-
ботах показано, что аутокринная продукция тирео- ство, терапия радиоактивным йодом), при том, что
цитами ИРФ-1 может быть полностью блокирована лечение диффузного эутиреоидного зоба значитель-
йодом [9]. Более того, рост изолированных интакт- но дешевле.
ных фолликулов ЩЖ, содержащих достаточное ко- С позиций общей патологии ДЭЗ можно расце-
личество йода, не удается простимулировать добав- нить как компенсаторную гипертрофию и гиперпла-
лением ТТГ [10], а при блокаде рецепторов ИРФ-1 зию ЩЖ, направленную на обеспечение организма
специфическими антителами ТТГ не способен ока- тиреоидными гормонами в условиях дефицита йода.
зать трофические эффекты на тиреоциты [11]. При- Очень часто приходится сталкиваться с ошибочным
веденные факты отчетливо указывают на то, что сам представлением о том, что эутиреоидный (или, как
ТТГ не является основным и прямым стимулятором его часто называют, нетоксический) зоб (уровень
пролиферации тиреоцитов, а при йодном дефиците ТТГ и Т4 — по определению в норме) сопровожда-
этот эффект опосредован АРФ. ется гипотиреозом или даже свидетельствует о нем.
Таким образом, подавление продукции ТТГ эк- На самом же деле совершенно очевидно, что зоб,
зогенно вводимым L-T4 не предотвращает гипер- собственно, и формируется для того, чтобы предот-
пластические процессы в ЩЖ, хотя достаточно эф- вратить гипотироксинемию и в условиях легкого
фективно блокирует гипертрофию тиреоцитов, что и и умеренного йодного дефицита ЩЖ хватает для
лежит в основе эффективности L-T4 в лечении зоба. этого компенсаторных возможностей. Но обеспече-
ние организма тиреоидными гормонами в условиях
Клиническое значение эутиреоидного зоба йодного дефицита происходит ценой хронической
Эутиреоидный зоб классифицируется на осно- гиперстимуляции ЩЖ. Последняя запускает цепь
вании макроскопических изменений ЩЖ, которые последовательных гиперпластических процессов
наиболее точно можно охарактеризовать при УЗИ и соматических мутаций в тиреоцитах, итогом ко-
ЩЖ, рассчитав ее объем и оценив размер узловых торых является формирование функциональной
образований. Выделяют диффузный зоб (объем автономии ЩЖ. Отдельные клетки ЩЖ оказыва-
ЩЖ более 18 мл у женщин и менее 25 мл у мужчин), ются более чувствительными к стимуляции АРФ, в
а также узловой, многоузловой и смешанный зоб. результате чего получают преимущественный рост.
Диагностика эутиреоидного зоба подразумевает ис- Так формируется узловой и многоузловой эутире-
пользование достаточно простых методов, доступ- оидный зоб. Далее в отдельных активно делящихся
ных для широкой клинической практики. Наиболее тиреоцитах начинают запаздывать репаративные
просто обстоит дело с диффузным зобом, для диа- процессы, в результате чего накапливаются мута-
гностики которого достаточно определения уров- ции, среди которых наибольшее значение имеют так
ня ТТГ и УЗИ ЩЖ; определение АТ-ТПО может называемые активирующие. Дочерние клетки, несу-
помочь в дифференциальной диагностике с АИТ. щие активирующие мутации, приобретают способ-
При обнаружении в ЩЖ узловых образований до- ность автономно, то есть вне регулирующих эффек-
полнительно проводится пункционная биопсия для тов ТТГ, продуцировать тиреоидные гормоны. Сре-
исключения опухоли ЩЖ и сцинтиграфия для ис- ди активирующих мутаций тиреоцитов в настоящее
ключения функциональной автономии, что может время наиболее известна мутация рецептора ТТГ,
существенным образом отразиться на подходах к приводящая к его стойкой активации даже в отсут-
лечению. ствие лиганда, а также мутация -субъединицы Gs-
Прежде чем обсуждать лечение эутиреоидного белка каскада ТТГ-цАМФ, которая также стабили-
зоба, необходимо четко представлять, какое пато- зирует его в активном состоянии. Конечным этапом
логическое значение он имеет, то есть какую опас- естественного морфогенеза йододефицитного зоба
ность он несет для пациента. По современным пред- является узловой и многоузловой токсический зоб.
ставлениям, патологическое значение эутиреоидно- Этот процесс занимает многие десятилетия; отсю-
го зоба исчерпывается следующим: да следствие: узловой и многоузловой токсический
— риск (небольшой) значительного увеличения зоб наиболее часто встречаются у лиц пожилого воз-
ЩЖ со сдавлением окружающих органов и форми- раста. В связи с этим одной из наиболее серьезных
рованием косметического дефекта; проблем легкого и умеренного йодного дефицита
— риск прогрессирования процесса в соответ- является высокая заболеваемость многоузловым и
ствии с этапами естественного течения йододефи-
44 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2012узловым токсическим зобом в старшей возрастной реоцитов, в то время как основным недостатком
группе [12]. — высокая вероятность рецидива зоба после отме-
ны препарата. Это связано с тем, что на фоне на-
Консервативное лечение эутиреоидного зоба значения одного только L-T4 происходит уменьше-
На сегодняшний день разработано три варианта ние интратиреоидного содержания йода. В связи с
консервативной терапии эутиреоидного зоба: моно- этим отмена препарата сопровождается достаточно
терапия препаратами йода, супрессивная терапия быстрым увеличением объема ЩЖ до исходного.
L-T4 и комбинированная терапия йодом и L-T4. Так, в часто цитируемом исследовании D. Einenkel
Как можно заключить из сказанного, супрессивная и соавт. [13] у подростков 13—15 лет изучались все
монотерапия L-Т4, по современным патогенетиче- три варианта лечения диффузного эутиреоидного
ским представлениям, не является лечением выбора зоба. Уменьшение объема ЩЖ спустя 6 мес произо-
при диффузном эутиреоидном зобе. Другими сло- шло во всех трех группах: на фоне приема 100 мкг
вами, препараты йода всегда должны быть частью L-T4 — с 14,1±4,2 до 8,3±2,6 мл, на фоне приема 150
комплексной терапии эндемического эутиреоид- мкг йода — с 18,5±6,2 до 8,8 ± 2,7 мл, а на фоне ком-
ного зоба. Основные преимущества и недостатки бинации 100 мкг йода и 50 мкг L-T4 — c 17,2±3,1 до
трех обсуждаемых методов лечения представлены в 8,3±2,0 мл. Спустя 3 мес после прекращения лече-
табл. 3. ния увеличение объема ЩЖ (до 11,3±2,5 мл) про-
На первом этапе лечения детям и подросткам, изошло только в группе монотерапии L-T4. Кроме
как правило, целесообразно назначение монотера- того, на фоне терапии йодом и комбинации йода и
пии йодидом калия в дозе 100—200 мкг/сут. В кон- L-T4 произошло снижение показателей серой шка-
тролируемых клинических исследованиях было по- лы по данным УЗИ, что соответствует уменьшению
казано, что на фоне терапии йодом за первые 6 мес размера фолликулов и содержания в них коллоида.
объем ЩЖ может уменьшиться примерно на 30% К таким же результатам приходит схожее по дизай-
(см. табл. 2). Основными преимуществами моноте- ну рандомизированное исследование G. Hintze [8], в
рапии препаратами йода являются ее этиотропный которое вошли 166 пациентов с зобом. Кроме того,
характер (направлена на причину зоба), безопас- в нем было показано, что степень редукции зоба
ность, отсутствие необходимости в подборе дозы и напрямую коррелирует с его исходным размером,
в проведении частых гормональных исследований. т.е., чем больше зоб, тем большей редукции объема
К относительным недостаткам монотерапии йодом ЩЖ можно ожидать (рис. 2). Феномен «отмены» де-
можно отнести то, что эффект развивается медлен- монстрирует и более позднее исследование группы
нее, чем при назначении терапии, в которую вхо- G. Hintze и соавт. [14], которое также изучает три
дит L-T4. Кроме того, эффективность монотерапии основных метода лечения зоба (рис. 3). Как это по-
йодом обратно пропорциональна возрасту, т.е. у казано на рисунке, после отмены монотерапии L-T4
взрослых она менее эффективна, чем у детей. Кроме объем ЩЖ быстро возвращается к исходному, чего
того, как будет сказано ниже, монотерапия йодом не происходит на фоне терапии, которая подразуме-
недостаточно эффективна для профилактики по- вала назначение йода — в виде монотерапии или в
слеоперационного рецидива зоба. комбинации с L-T4.
Основным преимуществом монотерапии L-T4 Другим недостатком терапии L-T4 является воз-
является ее эффективность и быстрота редукции можность развития медикаментозного тиреотокси-
объема ЩЖ за счет подавления гипертрофии ти- коза при передозировке. В связи с этим она требу-
Таблица 3. Сравнительная характеристика различных методов лечения эутиреоидного зоба
Монотерапия
Параметр Комбинация йода и L-T4
йодидом калия L-T4
Направленность Этиотропная и Патогенетическая Этиотропная и
патогенетическая патогенетическая
Дефицит йода Компенсирует ? Компенсирует
Влияние на процессы в ЩЖ Предотвращает Не предотвращает Предотвращает как
гиперпластические процессы гиперпластические процессы гипертрофические, так и
в ЩЖ в ЩЖ гиперпластические процессы
в ЩЖ
Подбор дозы Не требуется Требуется Требует меньшей дозы L-T4,
чем при монотерапии
Эффект по редукции зоба Несколько отсрочен Быстрое достижение Максимальное быстрое
достижение
Эффективность в Снижается с возрастом Эффективна в любом возрасте Эффективна в любом возрасте
зависимости от возраста
Синдром отмены ? Возможен рецидив зоба после Отсутствует феномен отмены
отмены лечения
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2012 45ОБЗОРЫ
Рис. 4. Содержание йода в ткани ЩЖ, удаленной у пациентов,
получавших различные варианты терапии эутиреоидного зоба
[28].
цательно: йодид калия, который входит в фиксиро-
Рис. 2. Зависимость выраженности уменьшения объема зоба на ванные комбинации с L-T4, не изменяет биодоступ-
фоне лечения от исходного объема ЩЖ [16]. ность L-T4, как это было показано в исследовании
G. Foerste и соавт. [15] и ряде других работ.
Вопреки представлениям о том, что назначе-
ние L-Т4 с подавлением продукции ТТГ приводит
к снижению захвата йода ЩЖ, то есть один компо-
нент терапии как бы мешает другому, на практике
эти компоненты оказывают синергичное действие
на конечный результат — редукцию зоба. Концеп-
ция конкуренции йода и L-Т4 на уровне тиреоцита
не получила подтверждения и в экспериментальных
работах, изучавших интратиреоидное содержание
йода на фоне различных вариантов терапии (рис. 4).
Так, по данным H. Röher и соавт. [16], интратирео-
идное содержание йода на фоне комбинированной
терапии существенно не отличается от такового на
фоне монотерапии препаратами йода. По данным
Рис. 3. Динамика объема ЩЖ на фоне трех вариантов лечения B. Saller [17], комбинированная терапия 100 мкг
зоба [17].
йода и 100 мкг L-T4 не приводит к изменению ин-
тратиреоидного содержания йода по данным флюо-
ресцентной сцинтиграфии. При этом следует заме-
ет контрольных определений уровня ТТГ, т.е. дозу тить, что назначение в контрольной группе 500 мкг
L-T4 необходимо подбирать индивидуально. Цель йода в сутки привело к увеличению содержания
терапии (в которую входит L-T4) является под- йода в ЩЖ, но перевод в дальнейшем этих пациен-
держание низконормального уровня ТТГ (0,3—0,7 тов на указанную комбинированную терапию при-
мЕд/л), что у взрослых, как правило, требует назна- вел к большей редукции объема ЩЖ, чем на фоне
чения около 50—100 мкг L-Т4. монотерапии такой большой дозой йода. Тем не ме-
нее избыточное подавление продукции ТТГ боль-
Комбинированная терапия препаратами йода шими дозами L-T4, вероятно, не оправдано, тем бо-
и левотироксина лее, что, по данным M. Grussendorf [18], корреляция
Хорошо себя зарекомендовавшей в клинических между уровнем супрессии ТТГ и степенью редукции
исследованиях альтернативой монотерапии L-Т4 и зоба практически отсутствует. В этом исследовании
монотерапии препаратами йода является их ком- при сравнении монотерапии L-T4 (n=45) с комби-
бинированное назначение. Когда речь идет о ком- нацией L-T4 и 150 мкг йодида калия (n=49) выясни-
бинации L-T4 с каким-либо препаратом или веще- лось, что на фоне лечения в обеих группах произо-
ством, всегда в первую очередь возникает вопрос, не шло сопоставимое уменьшение объема ЩЖ (16,8 и
меняет ли это вещество биодоступность L-T4. В от- 18,5% соответственно), тем не менее, на фоне ком-
ношении йода на этот вопрос можно ответить отри- бинированной терапии существенно чаще, чем при
46 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2012Рис. 5. Динамика уровня ТТГ на фоне двух вариантов лечения эу-
тириоидного зоба [14]. На фоне монотерапии L-T4 происходит Рис. 6. Динамика объема ЩЖ на фоне двух схем лечения [27].
постепенное повышение уровня ТТГ, несмотря на прием одной
и той же дозы препарата.
монотерапии L-T4, происходило снижение уровня
ТТГ. Кроме того, на фоне монотерапии L-T4 проис-
ходило постепенное повышение уровня ТТГ по мере
лечения (рис. 5). Это свидетельствует, во-первых, о
постепенном снижении эффективности монотера-
пии L-T4 по мере увеличения длительности лече-
ния, а во-вторых, о том, что добавление к терапии
йода снижает потребность в L-T4. В качестве ком-
бинированной терапии в этом исследовании назна-
чалась фиксированная комбинация в одной таблет-
ке 75—150 мкг L-T4 и 150 мкг йода.
О синергичности эффектов йода и L-T4 при
назначении их в комбинации свидетельствуют ре-
зультаты исследования P. Pfannenstiel [19], в кото-
Рис. 7. Динамика объема ЩЖ на фоне двух вариантов комбини-
ром было показано, что на фоне комбинированной рованной терапии зоба йодом и L-T4 [22].
терапии происходит значимо больший регресс объ-
ема ЩЖ (–30,3%), чем на фоне монотерапии L-T4
(–25,2%), при этом указанные различия появлялись
уже через 3 мес от начала лечения и сохранялись че- фузным эутиреоидным зобом получали фиксиро-
рез 6 и 9 мес (рис. 6). ванную комбинацию 100 мкг L-T4 и 100 мкг йодида
Таким образом, комбинированная терапия пре- калия или 75 мкг L-T4 и 150 мкг йодида калия. Кон-
паратами йода и L-T4 обладает при лечении зоба трольные исследования, включая оценку интрати-
наибольшей эффективностью. Судя по всему, это реоидного содержания йода, проводились через 3 и
связано с тем, что на ее фоне происходит воздей- через 6 мес от начала терапии. В итоге была проде-
ствие сразу на два ключевых патогенетических ме- монстрирована одинаковая эффективность двух ва-
ханизма формирования зоба: йод оказывает анти- риантов лечения в плане редукции зоба и отсутствие
пролиферативный эффект, который опосредован различий между ними по интратиреоидному со-
снижением продукции тканевых факторов роста и держанию йода (рис. 7). Единственное отличие со-
подавлением гиперплазии тиреоцитов, в то время стояло в большей частоте подавления ТТГ на фоне
как L-T4 подавляет продукцию ТТГ, предотвращая комбинации 100 мкг L-T4 и 100 мкг йода. Авторы
его гипертрофические эффекты на тиреоциты. делают вывод о том, что комбинация с меньшим со-
Важно заметить, что эффект комбинированной держанием L-T4 более предпочтительна, поскольку
терапии проявляется независимо от супрессии ТТГ, столь же эффективна, но более безопасна для па-
т.е. на ее фоне нет необходимости добиваться под- циентов, так как реже сопровождается медикамен-
держания у пациента потенциально небезопасного тозным тиреотоксикозом. Такие же выводы позво-
субклинического тиреотоксикоза. В рандомизиро- лило сделать схожее по дизайну более позднее ис-
ванном исследовании M. Kreiss и соавт. [20] прово- следование L. Hotze и соавт. [21], сравнивавшее две
дили сравнение двух вариантов комбинированной фиксированные комбинации йода и L-T4 (100+100
терапии. 44 пациента (по 22 в каждой группе) с диф- и 150+75 мкг соответственно): отличий по степени
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2012 47ОБЗОРЫ
Это связано с тем, что она направлена сразу на два
патогенетических механизма его формирования, не
сопровождается феноменом отмены (рецидивом
зоба) и ее эффективное ведение не требует назначе-
ния больших доз L-T4, приводящих к подавлению
уровня ТТГ ниже нормы, что несет риск осложне-
ний медикаментозного тиреотоксикоза.
Существует два варианта назначения комбина-
ции йода и L-T4. Первый вариант подразумевает ис-
ходное назначение монотерапии препаратами йода,
а при отсутствии эффекта — добавление к йоду
L-T4. Такая схема больше всего подходит для ле-
чения зоба у детей, поскольку именно у них можно
ожидать достаточной эффективности монотерапии
Рис. 8. Динамика объема ЩЖ на фоне двух вариантов комбини- йодом.
рованной терапии зоба йодом и L-T4 [19]. Второй вариант подразумевает назначение ком-
бинации йода и L-T4 уже на первом этапе лечения
[24]. Это наиболее рациональный подход для лече-
ния диффузного эутиреоидного зоба у взрослых па-
редукции зоба между двумя препаратами выявлено циентов в связи тем, что монотерапия йодом в этом
не было (рис. 8). случае значительно менее эффективна. Подбор дозы
Аналогичные данные были получены в рандоми- осуществляется по гормональному компоненту, т.е.
зированном исследовании B. Klemenz и соавт. [22]. по L-T4. Его доза должна быть такой, чтобы уровень
В нем 105 пациентам с эутиреоидным зобом назна- ТТГ поддерживался в низконормальном диапазо-
чалась или комбинация 150 мкг йода с индивидуаль- не (0,3—0,7 мЕд/л), но не был подавлен. Доза йода
но адаптированной дозой L-T4, или фиксированная обычно выбирается исходя из суточной потребно-
комбинация 100 мкг йода и 100 мкг L-T4. В обеих сти в этом микроэлементе (100—200 мкг/сут).
группах объем ЩЖ спустя 12 нед лечения снизился Комбинированная терапия может назначаться в
примерно на 24%. Суммируя результаты исследова- виде двух разных препаратов, но наиболее просто и
ния, авторы делают вывод, что подбор дозы L-T4 в удобно для пациента ее назначение в виде одной та-
рамках комбинированной терапии исходя из расче- блетки с необходимой фиксированной комбинаци-
та около 1,4 мкг на 1 кг массы тела, часто приводит ей йода и L-T4. На фармацевтическом рынке многих
к передозировке, нередко с полным подавлением европейских стран представлено достаточно много
уровня ТТГ. В связи с этим было рекомендовано ис- препаратов, содержащих сочетание различных доз
ходить из расчета 1,0 мкг на 1 кг массы тела, т.е. на- L-Т4 с йодом, что позволяет индивидуализировать
значать относительно меньшие дозы L-T4. Схожее комбинированную терапию и таким образом сде-
исследование той же группы авторов опять же не лать ее максимально безопасной. На отечествен-
выявило существенных различий фиксированной ном фармацевтическом рынке недавно появился
комбинации 100 мкг L-T4 и 100 мкг йода по сравне- новый комбинированный препарат йодокомб. Он
нию йодом (150 мкг) и разными дозами L-T4 (75, 100 представлен двумя вариантами сочетания йода и
и 150 мкг), которые назначались в виде двух отдель- L-T4 – йодокомб-50, содержащий 50 мкг L-T4 и
ных препаратов [23]. В ситуации, когда есть возмож- 150 мкг йода и йодокомб-75, содержащий 75 мкг
ность выбора нескольких лекарственных форм, ко- L-T4 и 150 мкг йода. Удобство использования двух
торые в одной таблетке комбинируют йод с разными дозировок йодокомба заключается в возможности
дозами L-T4, этот вопрос не является принципиаль- индивидуальной титрации дозы L-Т4 (по уровню
ным. Более того, логично предположить, что когда ТТГ) в составе комбинированного препарата от 50
речь идет об отдельных пациентах (а не о больших до 150 мкг/сут, что предопределяет эффективность
группах в рамках исследования), возможность ин- и безопасность лечения.
дивидуального выбора гормонального компонента
комбинированной терапии зоба в зависимости от Послеоперационная профилактика узлового зоба
массы тела пациента и, отчасти, от исходного уров- Общая тенденция хирургии ЩЖ в последние
ня ТТГ, позволяет значительно снизить риск пере- десятилетия заключается в том, что если хирурги-
дозировки. ческая операция на ЩЖ по поводу эутиреоидного
Таким образом, комбинированная терапия пре- зоба вообще предпринимается, то удаляется боль-
паратами йода и L-T4 на сегодняшний день явля- шая часть органа, после чего пациент получает за-
ется наиболее эффективным и относительно без- местительную терапию L-T4. С одной стороны, речь
опасным из методов лечения эутиреоидного зоба. идет о значительных ограничениях в показаниях к
48 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2012оперативному лечению, а с другой — к тому, что в цитов, а его высокий уровень — как предиктор ре-
тех ситуациях, когда операция действительно пока- цидива зоба.
зана, чаще всего наиболее рационально оказывается Как уже неоднократно указывалось, гиперпла-
проведение тиреоидэктомии. Наряду с этим отсут- стические процессы в ЩЖ, наиболее вероятно, раз-
ствие в нашей стране единых подходов к оператив- виваются по независимым от ТТГ механизмам. И
ному лечению заболеваний ЩЖ приводит к тому, действительно, по данным M. Rotondi и соавт. [29],
что эндокринологи сталкиваются с пациентами, вероятность рецидива узлового зоба после резекции
которым в одинаковых клинических ситуациях про- ЩЖ мало зависела от поддерживавшегося уровня
изводятся совершенно разные по объему операции. ТТГ на фоне различных (супрессивных, замести-
Чаще всего приходится сталкиваться с пациента- тельных) доз L-T4. По данным этого исследования,
ми, которым была произведена частичная резекция вероятность рецидива преимущественно зависела от
ЩЖ с оставлением того или иного объема тиреоид- объема тиреоидного остатка. Таким образом, моно-
ной ткани (тиреоидный остаток). Субтотальная или терапия L-T4 в различных дозах (даже супрессивных)
частичная резекция ЩЖ являются самыми частыми не снижает вероятность рецидива узлового зоба, не-
объемами хирургических вмешательств на ЩЖ в зависимо от достигаемого на ее фоне уровня ТТГ.
нашей стране. Преимущества комбинированной терапии в
Разбирая принципы профилактики послеопера- плане профилактики послеоперационного рециди-
ционного рецидива узлового зоба после частичных ва зоба были продемонстрированы и в проспектив-
резекций ЩЖ, прежде всего следует отметить, что ном исследовании P. Schumm-Draeger и соавт. [30],
такая профилактика необходима. На это указывает в котором пациенты получали комбинацию 150 мкг
тот факт, что риск послеоперационного рецидива йода и 75 мкг L-T4. Полученные данные позволили
узлового зоба после частичных резекций ЩЖ до- сделать авторам следующие выводы.
статочно высок и варьирует от 20 до 80% [25, 26]. 1. У пациентов с большим тиреоидным остатком,
Поскольку рецидив узлового зоба в тиреоидном который обеспечивал эутиреоидное состояние, на
остатке обусловлен активной пролиферацией тире- фоне комбинированной терапии происходило более
оцитов, то исходя из сказанного выше о патогенезе выраженное уменьшение объема остаточной ткани
йододефицитного зоба, можно предположить, что ЩЖ, чем на фоне монотерапии йодом (200 мкг).
эффективным в плане предотвращения его рециди- 2. У пациентов с послеоперационным гипотирео-
ва может быть назначение препаратов йода. И дей- зом на фоне комбинированной терапии также проис-
ствительно, в рандомизированном исследовании ходил более выраженный регресс объема остаточной
C. Carella и соавт. [27], в которое вошли 139 паци- тиреоидной ткани, чем на фоне монотерапии L-T4.
ентов после резекции ЩЖ, было показано, что в Последний момент требует более детального
том случае, когда терапия L-T4 дополнялась йодом, обсуждения. Действительно, после резекции ЩЖ,
спустя 12 мес у пациентов определялся меньший несмотря на сохранение тиреоидного остатка того
объем тиреоидного остатка, чем у получавших мо- или иного объема, у многих пациентов развивается
нотерапию L-T4. Суммируя полученные данные, послеоперационный гипотиреоз. В ситуации, ког-
авторы делают выводы о том, что добавление к те- да была предпринята тиреоидэктомия, гипотиреоз
рапии йода улучшает результаты послеоперацион- развивается в 100% случаев, и при этом у пациента
ной терапии L-T4 у пациентов как с большим, так отсутствует тиреоидный остаток и все наблюдение
и с малым объемом тиреоидного остатка. На фоне подразумевает оценку уровня ТТГ на фоне заме-
монотерапии L-T4 удовлетворительных результатов стительной терапии L-T4. В случае резекции ЩЖ,
в этой работе удалось достичь только у пациентов помимо необходимости компенсации гипотиреоза
с подавленным уровнем ТТГ, тогда как эффектив- L-T4, у пациента нужно периодически контролиро-
ность комбинированной терапии и в этой ситуации вать состояние оставшейся части ЩЖ при помощи
зависела от уровня ТТГ. Это опять же указывает на УЗИ, поскольку развитие послеоперационного ги-
то, что комбинированная терапия не требует под- потиреоза не исключает возможность рецидива уз-
держания у пациента подавленного ТТГ без потери лового зоба в тиреоидном остатке. В такой ситуации
своей эффективности. опять же наиболее рационально назначение комби-
В рандомизированном исследовании J. Feldkamp нированной терапии L-T4 и йодом. В этой ситуации
[28], в котором 107 пациентов наблюдались после L-T4 будет компенсировать послеоперационный
резекции ЩЖ на протяжении 52 нед, было пока- гипотиреоз, а йод будет способствовать профилак-
зано, что рецидивы могли возникать как на фоне тике рецидива зоба. Как и в случае лечения зоба, в
монотерапии L-T4, так и на фоне комбинированной этой ситуации на фоне комбинированной терапии
терапии L-T4 с йодом, но в последнем случае про- уровень ТТГ рекомендуется поддерживать в низко-
исходило существенно большее снижение уровня нормальном диапазоне.
тиреоглобулина, который в данном случае можно Таким образом, на сегодняшний день алгоритм
рассматривать как маркер гиперстимуляции тирео- лечения и профилактики послеоперационного ре-
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2012 49ОБЗОРЫ
Рис. 9. Послеоперационная практика рецидива узлового зоба.
цидива узлового зоба во многом исходит из объема ном случае L-Т4 назначается для заместительной
оставшейся тиреоидной ткани, который оценива- терапии L-T4, а йод, подавляя пролиферативные
ется при помощи УЗИ [31]. В нашей модификации процессы в тиреоидном остатке, обеспечивает про-
он представлен на рис. 9. Наиболее прост этот алго- филактику рецидива узлового зоба. Комбинирован-
ритм в ситуации, когда пациенту предпринята тире- ная терапия подразумевает либо назначение отдель-
оидэктомия (предельно субтотальная резекция), ко- но двух препаратов, либо, что значительно более
торая приводит к развитию гипотиреоза, при этом удобно для пациента, фиксированных комбинаций
рецидив узлового зоба невозможен. В этом случае йода и L-T4 в одной таблетке.
пациенту назначается L-T4 под контролем уровня
ТТГ, а в других методах исследования необходимо-
Заключение
сти нет.
Если объем тиреоидного остатка достаточно ве- Диффузный эутиреоидный зоб является наибо-
лик, чтобы поддерживать эутиреоидное состояние лее частым заболеванием ЩЖ в регионах йодного
(обычно около 10 мл), пациенту может быть назна- дефицита. Формирование зоба в дальнейшем несет
чена монотерапия препаратами йода в дозе около повышенный риск развития узловых образований и
200 мкг/сут. Хотя, в соответствии с процитирован- функциональной автономии ЩЖ, наиболее опас-
ной выше работой, комбинированная терапия L-T4 ным последствием которой является тиреотоксикоз.
и йодом имеет определенные преимущества и в этой Для медикаментозного лечения зоба в настоящее
ситуации. В том случае, если на фоне монотерапии время могут использоваться три основных метода:
йодом, по мере наблюдения, со временем выявляет- монотерапия препаратами йода (100—200 мкг/сут),
ся повышение уровня ТТГ (развивается субклини- монотерапия L-T4 (с целью подавления эндогенной
ческий гипотиреоз), или при УЗИ выявляется про- продукции ТТГ) и комбинация йода и L-T4. По дан-
грессирующее увеличение размера ЩЖ (рецидив ным многих контролируемых исследований, наибо-
зоба), лечение дополняется L-T4 с целью поддержа- лее эффективным методом лечения зоба является
ния уровня ТТГ в интервале 0,3—0,7 мМЕ/л. комбинация йода и L-T4, поскольку при ее назначе-
В том случае, если у пациента после операции нии происходит воздействие сразу на два основных
развивается гипотиреоз (даже субклинический с не- патогенетических механизма формирования зоба:
большим повышением уровня ТТГ), и при этом ЩЖ йод, блокируя синтез тканевых факторов роста, об-
удалена не полностью (тиреоидный остаток около условливает подавление гиперпластических про-
3—10 мл), ему рекомендуется назначение комбини- цессов в ЩЖ, а L-T4, снижая продукцию ТТГ, пре-
рованной терапии препаратами йода и L-T4. В дан- пятствует гипертрофии тиреоцитов. Указанная ком-
50 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2012бинация, кроме того, рассматривается как лечение профилактику послеоперационного рецидива уз-
выбора у пациентов, после резекции ЩЖ по поводу лового зоба в тиреоидном остатке. Наиболее удоб-
эутиреоидного зоба. В данном случае L-T4 назнача- ным вариантом ведения комбинированной терапии
ется с целью заместительной терапии гипотиреоза, является назначение фиксированных комбинаций
а комбинированное назначение йода, за счет пода- йода и L-T4 в одной таблетке.
вления гиперпластических процессов, обеспечивает
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Трошина Е.А. и др. Дефицит a combination of iodine and levothyroxine. Acta Endocrinol (Co-
йода — угроза развитию и здоровью детей России (Нацио- penh) 1991; 125: 662—667.
нальный доклад). ЮНИСЕФ, 2006. 18. Grussendorf M. Therapy of euthyroid iron deficiency goiter. Ef-
2. Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе лег- fectiveness of a combination of L-thyroxine and 150 micrograms
кого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лече- iodine in comparison with mono-L-thyroxine. Med Klin 1996;
ние. М: Видар-М 2005. 15: 814.
3. Фадеев В.В. Эутиреоидный зоб. Патогенез, диагностика, ле- 19. Pfannenstiel P. Therapie der endemischen Struma mit Levothy-
чение. Клин тиреоидол 2003; 1: 3—13. roxin und Jodid. Ergebnisse einer multizentrischen Studie. Dtsch
4. Marine D., Kimball O.P. Prevention of simple goiter in man. Arch Med Wochenschr 1988; 113: 326—331.
Int Med 1920; 25: 661—672. 20. Kreissl M., Tiemann M., Haenscheid H. et al. Comparison of the
5. Marine D. The pathogenesis and prevention of simple or endemic effectiveness of two different dosages of levothyroxine-iodide
goiter. JAMA 1935; 104: 2334. combinations for the therapy of euthyroid diffuse goiter. Dtsch
Med Wochenschr 2001; 126: 227—231.
6. Bray G.A. Increased sensitivity of the thyroid in iodine-depleted
rats to the goitrogenic effects of thyrotropin. J Clin Inv 1968; 47: 21. Hotze L.A., Wegscheider K. Comparative study with 2 L-thyrox-
1640—1647. ine-iodide combinations. Iodine deficient goiter can be decreased
also with less thyroxine. MMW Fortschr Med 2002; 144: 53.
7. Gutekunst R., Smolarek H., Hasenpusch U. et al. Goitre epidemi-
ology: thyroid volume, iodine excretion, thyroglobulin and thy- 22. Klemenz B., Foerster G., Wieler H. et al. Combination therapy of
rotropin in Germany and Sweden. Acta Endocrinol 1986; 112: endemic goiter with two different thyroxine/iodine combinations.
494—501. Nuklearmedizin 1998; 37: 101—106.
8. Hintze G., Emrich D., Köbberling J. Treatment of endemic goitre 23. Foerster G., Hansen C., Mairsch F. et al. Bioequivalence of a com-
due to iodine deficiency with iodine, levothyroxine or both: results bination of levothyroxine and iodine in comparison with levothy-
of a multicentre trial. Eur J Clin Inv 1989; 19: 527–534. roxine only. A controlled double-blind study of bioavailability.
Med Klin (Munich) 1998; 15: 401—406.
9. Hofbauer L.C., Rafferzeder M., Janssen O.E., Gärtner R. Insulin-
like growth factor I messenger ribonucleic acid expression in por- 24. Schumm-Draeger P.M. Drug therapy of goiter. Iodine, thyroid
cine thyroid follicles is regulated by thyrotropin and iodine. Eur J hormones or combined therapy. Inn Med 1993; 48: 592—598.
Endocrinol 1995; 132: 605—610. 25. Fritsche H. Die resezierte Struma: Diagnose, Rezidivprophylaxe,
10. Gärtner R., Greil W., Demharter R., Horn K. Involvement of cyclic Therapie. Acta Med Austr 1986; 13: Suppl 34: 2—38.
AMP, iodide and metabolites of arachidonic acid in the regulation 26. Kologlu S., Baskal N., Kologlu L.B. The value of thyroxine in the
of cell proliferation of isolated porcine thyroid follicles. Mol Cell suppressive therapy of euthyroid nodules and in the prevention of
Endocrinol 1985; 42: 145—155. post-thyroidectomy recurrences. Rom J Med 1988; 26: 89—98.
11. Maciel R.M., Moses A.C., Villone G. et al. Demonstration of the pro- 27. Carella C., Mazziotti G., Rotondi M. et al. Iodized salt improves
duction and physiological role of insulin-like growth factor II in rat the effectiveness of L-thyroxine therapy after surgery for nontoxic
thyroid follicular cells in culture. J Clin Inv 1988; 82: 1546—1553. goitre: a prospective and randomized study. Clin Endocrinol (Oxf)
12. Laurberg P., Nyhr S.B., Pedersen K.M. et al. Thyroid disorders in 2002; 57: 507—513.
mild iodine deficiency. Thyroid 2000; 10: 951—963. 28. Feldkamp J., Seppel T., Becker A. et al. Iodide or L-thyroxine to
13. Einenkel D., Bauch K.H., Benker G. Treatment of juvenile goitre prevent recurrent goiter in an iodine-deficient area: prospective
with levothyroxine, iodide or a combination of both: the value of sonographic study. World J Surg 1997; 21: 10—14.
ultrasound grey-scale analysis. Acta Endocrinol (Copenh) 1992; 29. Rotondi M., Amato G., Del Buono A. et al. Postintervention serum
127: 301—306. TSH levels may be useful to differentiate patients who should un-
14. Hintze G., Koebberling J. Treatment of iodine deficiency goiter dergo levothyroxine suppressive therapy after thyroid surgery for
with iodine, levothyroxine or a combination of both. Thyroidol- multinodular goiter in a region with moderate iodine deficiency.
ogy 1992; 4: 37—40. Thyroid 2000; 10: 1081—1085.
15. Foerster G., Krummenauer F., Hansen C. et al. Individually dosed le- 30. Schumm-Draeger P.M., Encke A., Usadel K.H. Optimal recurrence
vothyroxine with 150 micrograms iodide versus 100 micrograms le- prevention of iodine deficiency related goiter after thyroid gland
vothyroxine combined with 100 micrograms iodide. A randomized operation. A prospective clinical study. Internist (Berl) 2003; 44:
double-blind trial. Dtsch Med Wochenschr 1998; 29: 685—689. 420—426, 429—432.
16. Röher H.D., Horster F.A. Therapie einer Funktionsstörung nach 31. Feldkamp J., Röher H.D., Scherbaum W.A. Rezidivprophylaxe
Schilddrüsenoperation. Dtsch Med Wochenschr 1986; 111: 674— und medikamentöse Therapiestrategien nach Operationen an der
676. Schilddrüse. Deutsches Ärzteblatt 1998; 95: Heft 38: A2324—
A2328.
17. Saller B., Hoermann R., Ritter M.M. et al. Course of thyroid iodine
concentration during treatment of endemic goitre with iodine and
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2012 51Вы также можете почитать
