И ИММУННАЯ ЗАЩИТА МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА - Biocodex Microbiota Institute
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ ЗАЩИТА
Микробиота кишечника, которую в научной
литературе нередко называют «новым
органом», может также влиять на иммунитет.
Роль этой неожиданной функции в нормальной
и патологической физиологии человеческого
организма может быть значительной: сахарный
диабет 1-го типа, хронические воспалительные
заболевания кишечника, реакция «хозяин против
трансплантата» и даже профилактика некоторых
инфекций… Может ли микробиота кишечника стать
«новым иммунным органом»?
2 • МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ ЗАЩИТА
СОДЕРЖАНИЕ
1 2 3
— — —
РОЛЬ МИКРОБИОТЫ АСПЕКТЫ КАКОВА
КИШЕЧНИКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ
В ФОРМИРОВАНИИ И ПАТОЛОГИИ РОЛЬ МОДУЛЯЦИИ
ИММУННОЙ СИСТЕМЫ МИКРОБИОТЫ?
Сахарный диабет 1-го типа
Микробиота кишечника – Стр. 8 Профилактика риска
первый бастион на пути отторжения
агрессоров Хронические трансплантата
Стр. 5 воспалительные Стр. 12
заболевания кишечника
Роль микробиоты кишечника Стр. 9 Стимуляция
в иммунной регуляции врожденного
Стр. 6 Пересадка стволовых и адаптивного
клеток и отторжение иммунного ответа
трансплантата Стр. 13
Стр. 10
Респираторные инфекции
Стр. 11
ИНТЕРВЬЮ ЭКСПЕРТА
Проф. Патрис Дебре Стр. 14
МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ ЗАЩИТА • 3
1
РОЛЬ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА
В ФОРМИРОВАНИИ ИММУННОЙ
СИСТЕМЫ
Как известно, иммунная система в раннем возрасте является «необученной» и постоянно
развивается, реагируя на последующие контакты с антигенами. Теперь мы узнали, что ее
структурному становлению помогает кишечная микробиота, которая присутствует с самого
начала ее развития и никогда не исчезает.
Этот баланс основан на сложных взаимодействиях. Он развивается на раннем этапе и
позволяет сосуществовать всем участникам.
Просвет кишечника
4 • МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ ЗАЩИТА
Микробиота кишечника – первый Активация бактериями Toll-подобных
рецепторов (TLR) на уровне мембран
бастион на пути агрессоров эпителиальных и лимфоидных клеток
запускает привлечение фагоцитов,
Эпителиальный барьер – это место контакта между иммунной лимфоцитов и дендритных клеток (игроков
системой и кишечной микробиотой и ключевой участок, врожденного иммунитета), находящихся в
субэпителиальном слое. Эта активация
где происходит подлинный диалог между иммунитетом хозяина происходит по сигнальному пути ядерного
и бактериями. фактора «каппа-би» (NF-kB), который
регулируется короткоцепочечными
жирными кислотами (КЦЖК),
производимыми некоторыми
бактериальными штаммами, и выработкой
хемокинов и цитокинов3. Таким образом,
достигается баланс между целостностью
слизистой оболочки кишечника,
бактериальной активацией иммунной
защиты и регуляцией ответов самой
микробиоты. Повреждение хотя бы одного
из этих звеньев цепи приводит к
хроническим воспалительным процессам.
СПОСОБ РОДОРАЗРЕШЕНИЯ
И КОРМЛЕНИЕ РЕБЕНКА –
ДВА КЛЮЧЕВЫХ ФАКТОРА
У детей, появившихся на свет с помощью
кесарева сечения, содержание
В-лимфоцитов выше, чем у тех, кто
родился через родовые пути, что является
признаком более активного иммунитета уже
в неонатальный период4. Материнское
молоко также способствует формированию
естественной защиты и созреванию
кишечника благодаря своему составу и
является источником лизоцима,
иммуноглобулинов A (антител на
поверхности слизистой оболочки
кишечника), каппа-казеина (продукты
распада которого могут конкурировать с
патогенами за рецепторы эпителиальных
Содержащая 1014 микроорганизмов МНОГОФАКТОРНЫЙ клеток кишечника у детей, находящихся на
кишечная микробиота могла бы быстро БАЛАНС грудном вскармливании), лактоферрина,
захватить организм хозяина, если бы в Постоянный обмен между хозяином и продукт распада которого, лактоферрицин,
процессе эволюции человека не было микробиотой представляется ключевым является противомикробным пептидом,
установлено мирное сосуществование. фактором физиологического баланса обладающим бактериостатическим и
Кишечный барьер является основным кишечного иммунитета. В ворсинках и бактерицидным действием.
компонентом, обеспечивающим это криптах тонкой кишки связывание бактерий Кроме того, оно содержит около
сосуществование: эпителиальные клетки с некоторыми рецепторами (NOD21) клеток 109 бактерий/л, а также фруктан, пребиотик,
кишечника выделяют густую слизь, из Панета2 приводит к выработке способствующий размножению
которой бактерии в просвете кишечника противомикробных пептидов, таких как бифидобактерий и лактобацилл. Что
получают питательные ресурсы, не имея лизоцим. касается детских смесей, они способствуют
возможности пересечь этот барьер в более активному размножению
условиях отсутствия патологии. энтерококков и энтеробактерий5.
1 Нуклеотидсвязывающий домен олигомеризации 2
2 Эпителиальные клетки, расположенные на дне крипт тонкой кишки и задействованные в иммунной защите желудочно-кишечного тракта.
3 Gaboriau-Routhiau V et al. Microbiote intestinal et développement du système immunitaire. Médecine/Science. 2016
4 Clemente JC, Ursell LK, Parfrey LW, Knight R. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view. Cell (2012) 148(6): 1258–70. doi:10.1016/j.cell.2012.01.035
Cited in Lazar V et al. Aspects of gut microbiota and immune system interactions in infectious diseases, immunopathology, and cancer. Frontiers in Immunology. 15 August 2018
5 Lazar V et al. Aspects of gut microbiota and immune system interactions in infectious diseases, immunopathology, and cancer. Frontiers in Immunology. 15 August 2018
МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ ЗАЩИТА • 5
1 _ РОЛЬ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА В ФОРМИРОВАНИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Участвуя в регуляции врожденных Роль микробиоты кишечника
и адаптивных иммунных ответов,
микробиота кишечника становится
в иммунной регуляции3, 5
одним из столпов защитных
механизмов, особенно благодаря
наличию специфических Врожденные лимфоидные клетки (ВЛК) Активно проводящиеся в настоящее время
бактерий, называемых представляют собой тип специализированных исследования микробиоты и ВЛК также
«сегментированные филаментные врожденных иммунных клеток. Они относятся к показывают, что микробиота, очевидно,
(нитчатые) бактерии» (СФБ)3. группе лимфоцитов, не имеющих необходима для формирования и
антигенспецифических рецепторов,6 и были функционирования ВЛК, особенно 3-й группы ВЛК.
Микробиота способна недавно выделены и распределены на три группы ВЛК 3-й группы являются основным кишечным
воздействовать на иммунитет, в зависимости от типа секретируемых цитокинов: источником ИЛ-22, цитокина, который играет
а сама иммунная система в свою ВЛК1, которые продуцируют интерферон-гамма ключевую роль в выработке противомикробных
(ИФН-γ) и являются аналогами T-хелперов 1 белков6.
очередь может регулировать (Th1); ВЛК2, являющиеся аналогами Th2 (ИЛ-5,
состав и разнообразие ИЛ-6, ИЛ-13); и ВЛК3 – аналоги Th17 (ИЛ-17,
микробиоты. ИЛ-22).
РИС. 1: ДИАЛОГ МЕЖДУ МИКРОБИОТОЙ
КИШЕЧНИКА И ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ6 Комменсальные бактерии
СФБ
Слизь
СФБ – сегментированные филаментные бактерии
КЦЖК – короткоцепочечные жирные кислоты
КПС A – капсульный полисахарид А бактерии Clostridiales
АПМП – противомикробный пептид
PIgR – рецептор полимерного иммуноглобулина
Ig – иммуноглобулин PlgR
TGF – трансформирующий фактор роста
РК – ретиноевая кислота
ИЛ – интерлейкин IgA
TGF-β КЦЖК (бутират)
ДК – дендритная клетка РК
Th – T-хелперная клетка
ИФН – интерферон
ВЛК – врожденная лимфоидная клетка NF-кB B. fragilis (КПС А)
КЦЖК
NF-κB – ядерный фактор «каппа-би»
Плазмоцит (бутират)
Reg III – регенерирующие островковые гены III
Reg III
Treg – регуляторная T-клетка
ДК ИЛ-10
ИЛ-17 ИЛ-12
TLR2 ПМП
ИЛ-10
Treg ИЛ-22
Th17 TGF-β ИЛ-17 Энтероцит
ИЛ-4, ИЛ-13
Бокаловидная
Th1 клетка
ИНФ-ɣ
клетка Панета
Th2 ВЛК3 ИНФ-ɣ Стволовая клетка
ВЛК1 ИЛ-5, ИЛ-13
ВЛК2
6
Marteau P, Dore J. Le microbiote intestinal, un organe à part entière, chapitre “microbiote intestinal et système immunitaire”. John Libbey Eurotext. 2017
6 • МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ ЗАЩИТА
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
СЕГМЕНТИРОВАННЫЕ
ФИЛАМЕНТНЫЕ БАКТЕРИИ (СФБ)
Комменсальные бактерии
(отряд Clostridiales), ранее выделенные у
позвоночных животных и обнаруженные у
людей благодаря молекулярным
исследованиям.
Они необходимы для созревания
кишечного и легочного иммунного барьера и
стимулируют выработку иммуноглобулина A
и активацию провоспалительных и
регуляторных Т-клеток.
Они оказывают защитное действие против
сахарного диабета 1-го типа (мышиная
модель с диабетом без ожирения [NOD]),
пневмонии, вызванной метициллин-
резистентным золотистым стафилококком
(МРЗС), а также некоторых бактериальных
(Citrobacter rodentium) и паразитарных
(Entamoaba histolytica) инфекций.
Они могут оказывать неблагоприятное
воздействие, способствуя развитию
аутоиммунных заболеваний в моделях
аутоиммунного энцефалита и артрита.
Т-клетка
АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ
Микробиота кишечника также является Что касается B-клеток, микробиота
основой для активации адаптивного ответа. кишечника посредством ИЛ-17
На уровне Т-клеток она индуцирует обеспечивает проникновение
созревание наивных Т-клеток и их продуцируемого B-клетками секреторного
преобразование в клетки, продуцирующие иммуноглобулина A через слизистую
ИЛ-17 (Th17), которые стимулируют оболочку кишечника в его просвет для
выработку противомикробных пептидов нейтрализации вредных токсинов и
эпителием кишечника. Также она бактерий. Сочетание мощного ответа
способствует синтезу некоторых CD4+ иммуноглобулина A с провоспалительным
регуляторных Т-клеток (Treg), которые (Th17) и противовоспалительным (Treg)
оказывают противовоспалительное ответом T-клеток создает состояние
действие. Наконец, она способствует физиологического воспаления,
формированию вторичных лимфоидных регулируемого микробиотой кишечника3, 5.
тканей в кишечнике, где находится «депо»
Т-клеток.
МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ ЗАЩИТА • 7
2
АСПЕКТЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
И ПАТОЛОГИИ
Микробиота кишечника находится в центре иммунного механизма и становится основным
показателем развития заболеваний с выраженным иммунным и воспалительным компонентами.
Это относится, например, к сахарному диабету 1-го типа, хроническим воспалительным
заболеваниям кишечника (ХВЗК) и реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у пациентов
после пересадки гемопоэтических стволовых клеток. Эти патологии, судя по всему, имеют общие
механизмы: повышенную проницаемость кишечника и нарушенный гомеостаз между здоровой
стимуляцией со стороны комменсальных бактерий и умеренным ответом иммунных клеток.
Как только этот баланс нарушается, запускается воспалительный процесс.
Все это – потенциальные направления исследований с целью улучшения
или коррекции некоторых моделей в питании и терапии.
Сахарный диабет 1-го типа5
Хотя давно известно, что разрушение бета-клеток поджелудочной Исследования на людях пока не помогли
железы связано с аутоиммунными реакциями, участие кишечной нам понять причинно-следственную связь
микробиоты в этом процессе выявили лишь недавно. между микробиотой и иммунной системой.
Это может стать поворотным моментом в плане применения Тем не менее некоторые исследования
показали, что по разнообразию и составу
инсулиновой терапии, которая в настоящее время является микробиота кишечника отличается у
стандартом лечения сахарного диабета 1-го типа. здоровых людей и у больных сахарным
диабетом 1-го типа (СД1) или находящихся
в группе риска. Согласно одной из
выдвинутых гипотез, усиливается
проницаемость кишечника, и в результате в
крови повышается содержание
макромолекул, поступающих из пищи, и
ЛПС (липополисахаридов, фрагментов
клеточных стенок грамотрицательных
бактерий). Из-за нарушения слизистого
барьера эти бактериальные фрагменты,
очевидно, приводят к высвобождению
провоспалительных цитокинов и
разрушению бета-клеток поджелудочной
железы5.
8 • МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ ЗАЩИТА
ВЛИЯНИЕ ГОРМОНОВ ВЛИЯНИЕ Кроме того, потребление микроэлементов
Гормоны и микробиота кишечника могут ПИТАНИЯ также может играть роль в этом
быть связаны с аутоиммунными процессе: ретиноевая кислота, производная
Некоторые корреляции между питанием и
заболеваниями и влиять на иммунный витамина А, по-видимому, оказывает
СД1 также могут быть обусловлены
ответ. Микробиота кишечника также может защитное действие против данного
микробиотой8. Например, лишение мышей
быть источником защитного эффекта заболевания. Ингибируя дифференцировку
глютена приводит среди прочего к
тестостерона, который наблюдается у провоспалительных Th17 под влиянием
повышению уровня Treg и бактерий
самцов NOD-мышей7 (самки NOD-мышей ИЛ-6 и стимулируя дифференцировку
Akkermansia, которые обычно полезны для
заболевают диабетом чаще, чем самцы). противовоспалительных регуляторных
метаболизма. Возможно, безглютеновая
В результате у молодых самок NOD-мышей T-клеток, она может помочь снизить
диета играет определенную роль в
после трансплантации микробиоты от заболеваемость. Как и при сахарном
опосредовании функций бета-клеток
взрослого самца снижается риск развития диабете 2-го типа, у мышей, получающих
поджелудочной железы за счет изменения
СД1. Половые гормоны и некоторые корм с высоким содержанием жиров,
кишечной микробиоты: это может влиять на
штаммы бактерий могут действовать наблюдается провоспалительное
заболеваемость СД1.
сообща посредством цитокинов (ИФН-γ и состояние9.
ИЛ-1β), которые оказывают регулирующее
действие на иммунитет, сдерживая тем
самым исчезновение бета-клеток
поджелудочной железы8.
Хронические воспалительные
заболевания кишечника
Недавние исследования взаимодействия иммунитета с микробиотой
пролили новый свет на сложную этиологию хронических воспалительных
заболеваний кишечника. Благодаря животным моделям было описано
несколько механизмов и определены варианты генетической
предрасположенности. Но многие факторы остаются неизвестными,
особенно те, которые провоцируют данные заболевания.
В настоящее время доказано, что дисбиоз и НЕКОТОРЫЕ
ХВЗК идут рука об руку. Более тонкая или
ВОЗМОЖНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
нарушенная слизистая оболочка кишечника
Базовые взаимодействия между
благоприятствует проникновению
иммунитетом и кишечной микробиотой
патогенных бактерий в эпителий,
описаны на мышиных моделях: присутствие
мобилизации врожденных иммунных клеток
бактерий из семейства Lachnospiraceae,
(макрофагов и моноцитов) и выработке
очевидно, способствует инфильтрации
ФНО-α, что вызывает хроническое
эпителия провоспалительными моноцитами
воспалительное состояние. Толерантность
и макрофагами, а введение ванкомицина
к комменсальным бактериям нарушается,
улучшает ситуацию. Кроме того, бактерии в
что приводит к поддержанию или даже
толстой кишке, продуцирующие перекись
усугублению дисбиоза и, как следствие, к
водорода, могут вызывать окислительный
устойчивости воспалительных процессов.
стресс, негативно влияющий на слизистую
Доказательством служит тот факт, что у
оболочку кишечника.
безбактериальных животных моделей ХВЗК
это заболевание не развивается спонтанно.
7 С диабетом без ожирения (не относится к нуклеотидсвязывающему домену олигомеризации 2). Часто используемая модель при СД1, рожденная от линии мышей, выведенной в Японии в 1980 году, у молодых
особей которой спонтанно развиваются симптомы, имитирующие СД1 человека (глюкозурия, потеря массы…).
http://www.animalresearch.info/fr/avancees-medicales/maladies-et-recherche/le-diabete/
8 Han H et al. Gut Microbiota and Type 1 Diabetes. Int J Mol Sci. 2018 Mar 27
9 72 % кукурузного масла, полиненасыщенные и мононенасыщенные жиры, бекон, насыщенные жиры, 28 % белков и отсутствие углеводов
МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ ЗАЩИТА • 92 _ АСПЕКТЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ПАТОЛОГИИ
У мышиной модели язвенного колита ЗНАЧЕНИЕ ГЕНЕТИКИ Однако дезактивации только лишь гена
заселение кишечника микробиотой Варианты генетической NOD2 недостаточно для спонтанного
человека с низким содержанием Firmicutes предрасположенности, включая начала заболевания у грызунов.
привело к выработке провоспалительных дисфункцию врожденного ответа, также Это говорит о том, что комменсальные
клеток Th17. Аналогичные результаты описаны. Например, мутации генов, бактерии играют совместную роль. Влияние
были получены при болезни Крона: связанных с аутофагией или этой мутации в животных моделях
у мышей, которым подселили микробиоту идентификацией грибов дендритными отличается: в модели химически
больного, наблюдалась активация клетками, очевидно, создают индуцированного колита мутация белка
провоспалительных ответов в отличие от предрасположенность к болезни Крона. NOD2 играет защитную роль. Итак,
мышей, которым подселили микробиоту от При этой патологии мутация гена, остается неизменный вопрос: является ли
других здоровых мышей/доноров. кодирующего белок NOD2, открывает еще воспаление причиной или следствием
Наконец, у испытуемых с ХВЗК одно направление для исследований: этот дисбиоза? Исследователи пока не пришли к
численность Faecalibacterium prausnitzii внутриклеточный рецептор кишечных однозначному выводу.
сокращается5. Этот многочисленный вид врожденных иммунных клеток способен
фекальной микробиоты у здоровых людей связывать многие бактериальные
(от 5 до 20 %) продуцирует бутират, компоненты (пептидогликан, флагеллин...) и
обладает противовоспалительными активировать воспалительный иммунный
свойствами благодаря части своей каскад.
микробной противовоспалительной
молекулы (МПМ) и необходим для
хорошего функционирования клеток
кишечника10.
Пересадка стволовых клеток Антибиотикопрофилактика перед
трансплантацией аллогенных
и отторжение трансплантата гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)
является обычной практикой в
Было бы желательно пересмотреть антибиотикопрофилактику онкогематологии. Ее целью является
при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, предупреждение бактериальных инфекций,
связанных с лучевой и химиотерапией,
поскольку такое лечение приводит к дисбиозу кишечника, которые серьезно вредят эпителию
усиливая негативное влияние реакции «трансплантат против кишечника. Тем не менее эта практика, как
хозяина». полагают, повышает уровень осложнений и
смертности в связи с реакцией
«трансплантат против хозяина» (РТПХ), при
которой Т-клетки донора оборачиваются
против эпителиальных клеток реципиента –
главным образом клеток кожи, печени и
желудочно-кишечного тракта. Убивая
комменсальные бактерии, антибиотики
снижают устойчивость кишечника
реципиента к колонизации. Кроме того,
считается, что они способствуют появлению
устойчивых к антибиотикам бактерий12, 13.
10 Marteau P, Doré J, Seksik P. Microbiote et MICI. POST’U (2018)
11Goethel A et al. The interplay between microbes and the immune response in inflammatory bowel disease. J Physiol. 2018 Sep
12 Noor F et al. The Gut Microbiota and Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Challenges and Potentials. J Innate Immun. 2018 Oct
13 Laterza L et al. The Gut Microbiota and Immune System Relationship in Human Graft-versus-Host Disease. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2016 May 1
10 • МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ ЗАЩИТАПАГУБНОЕ СОКРАЩЕНИЕ распространения патогенов в различные Составление бактериального профиля
РАЗНООБРАЗИЯ БАКТЕРИЙ органы, подверженные РТПХ13. также может оказаться полезным на этапе
Применение антибиотиков также приводит к последующего наблюдения с точки зрения
дисбиозу кишечника с сокращением ДВИЖЕНИЕ профилактики риска обострения, особенно
бактериального разнообразия, К ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ это относится к анализу на наличие
характеризующегося в некоторых случаях МИКРОБИОТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ? Enterobacteriaceae в стуле (Escherichia coli,
пролиферацией одного таксона, например Составление микробного профиля в Klebsiella spp., Enterobacter spp.) для
Enterococcus, который может стать реальном времени позволит снизить предупреждения бактериемии, вызванной
преобладающим в ущерб другим потенциальное пагубное влияние Enterobacter. Необходимо также учитывать
бактериям, включая Faecalibacterium spp. и антибиотикопрофилактики. Возможность состояние микробиоты кишечника донора,
Ruminococcus spp. (оба вида принадлежат к определения снижения количества поскольку при низком содержании
отряду Clostridiales)13. Это оказывает бактерий Clostridiales или сокращения Bacteroides и Parabacteroides, как правило,
негативное влияние, поскольку данные разнообразия микробиоты кишечника бывает низкая концентрация КЦЖК.
виды производят бутират, соединение, реципиента поможет выявлять пациентов с Все это – перспективные направления,
способное вызывать размножение и высоким риском и адаптировать лечение которые могут помочь улучшить прогноз
дифференцировку регуляторных T-клеток, (применять антибиотики более узкого для пациентов при аллогенной ТГСК12.
которые могут уменьшать воспаление, спектра, про- или пребиотики или даже
обусловленное Т-клетками донора. непосредственно добавки КЦЖК,
Как следствие, сокращение численности фекальную трансплантацию и т. п.).
этих видов может провоцировать
воспаление.
Точно так же присутствие Blautia
(Clostridiales), как представляется,
ассоциируется с более низкой смертностью
от РТПХ. В сочетании с
иммунодепрессантами и цитотоксическими
лекарственными препаратами антибиотики
могут повышать риск бактериальной
транслокации и, следовательно,
Респираторные инфекции
Микробиота влияет на устойчивость к респираторным инфекциям,
однако этот механизм пока слабо изучен. Недавнее исследование
показало, что у мышей-гнотобиотов14 микробиоты кишечника
и органов дыхания задействованы в иммунном ответе при борьбе
с вирусными и бактериальными инфекциями верхних дыхательных
путей (в данном случае вызванными Streptococcus pneumoniae
или Klebsiella pneumoniae).
NOD-подобные рецепторы врожденных ЗНАЧЕНИЕ ГМ-КСФ Причина, по которой задействуется этот
иммунных клеток активируются Затем ИЛ-17A воздействует на специфический путь передачи сигнала
комменсальными бактериями микробиоты, легкие, активируя гранулоцитарно- ГМ-КСФ-ERK, остается неясной15.
в том числе Staphylococcus aureus и макрофагальный колониестимулирующий
S. epidermidis в верхних дыхательных путях, фактор (ГМ-КСФ), который в свою очередь
а также Lactobacillus reuteri, L. crispatus, активирует альвеолярные макрофаги
Enterococcus faecalis и Clostridium посредством сигнального пути ERK (киназы,
orbiscindens в желудочно-кишечном тракте. регулируемой внеклеточными сигналами),
Это приводит к выработке ИЛ-17A, что позволяет нейтрализовать возбудителя
вероятно, посредством активации клеток за счет выработки активных форм
TH17 в кишечнике и лимфоцитов, кислорода (АФК).
естественных клеток-киллеров и
альвеолярных макрофагов в верхних
дыхательных путях, что определяет
устойчивость к легочным инфекциям за
счет специфического механизма15.
14 Модели с упрощенной микробиотой (или даже носители одной бактерии (моноассоциированные животные)) либо носители частично инактивированных бактерий
15 Brown RL et al. The microbiota protects against respiratory infection via GM-CSF signaling. Nat Commun. 2017 Nov 15
МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ ЗАЩИТА • 113
КАКОВА ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ РОЛЬ
МОДУЛЯЦИИ МИКРОБИОТЫ?
Вновь приобретенные знания о взаимодействии микробиоты и иммунитета открыли возможности
для новых терапевтических подходов, основанных на питании и коррекции популяций
комменсальных кишечных бактерий. Первичные испытания дали обнадеживающие результаты.
Профилактика риска Микробиота пациентов, получавших
антибиотики, которым проводили
отторжения трансплантата трансплантацию аутологичной фекальной
микробиоты, восстанавливалась по
Хотя применение пребиотиков или пробиотиков и трансплантации прошествии чуть более 100 дней с момента
фекальной микробиоты (ТФМ) имеет ограничения у больных с ТГСК16. В связи с этим некоторые ученые
ослабленным иммунитетом из-за повышенного инфекционного риска, предлагают выполнять ТФМ перед ТГСК у
пациентов-носителей резистентных к
оно может приносить значительную пользу больным, перенесшим ТГСК.
C. difficile штаммов.
Вместе с новыми методами анализа, определения характеристик и
мониторинга микробиоты кишечника их применение может серьезно
изменить профилактику инфекций и отторжения трансплантата.
ПИТАНИЕ
И ПРОБИОТИКИ
В исследовании с участием 30 детей Короткоцепочечные жирные кислоты, такие
и подростков применение пробиотиков, как бутират, показали положительный
особенно Lactobacillus plantarum, на эффект в отношении РТПХ. Они служат
этапе антибиотикопрофилактики или источником энергии, а также препятствуют
наблюдения после ТГСК позволило апоптозу энтероцитов и обладают
предупредить начало РТПХ в 70 % случаев, противовоспалительным действием,
при этом без последующей бактериемии, способствуя синтезу регуляторных T-клеток.
ассоциированной с L. Plantarum13. Наблюдалось благоприятное воздействие
Продолжаются и другие исследования на слизистую оболочку кишечника других
снижения частоты отторжения компонентов, метаболизируемых
трансплантата на фоне терапии желудочно-кишечной микробиотой:
L. rhamnosus GG. производных индола, образующихся при
Что касается ТФМ, ее безопасность и ферментативном расщеплении
положительный эффект против инфекции крестоцветных (капуста, брокколи…),
C. difficile были недавно доказаны на триптофана (молочные продукты,
небольших группах пациентов, перенесших бананы17…), желчных кислот. Сочетание
ТГСК13: в одном исследовании фекальная пищевых волокон, глютамина и
трансплантация привела к ремиссии в 3 из олигосахаридов снизило уровень
4 случаев, а в другом исследовании – к осложнений и смертности среди
ослаблению симптомов РТПХ после 44 пациентов после трансплантации.
нескольких пересадок.
12 • МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ ЗАЩИТАВ настоящее время продолжаются инноваций, как направленная Благодаря новым технологиям мы можем
испытания в отношении пользы антибиотикотерапия, целью которой воссоздавать в лабораторных условиях
резистентного крахмала, пребиотика, является сдерживание разрушения взаимодействия, которые происходят в
способствующего выработке бутирата12. пищеварительного барьера и появления желудочно-кишечной микробиоте в
бактерий с множественной лекарственной естественных условиях. Что касается
ДРУГИЕ ИННОВАЦИИ устойчивостью (в настоящее время ведутся инструментов составления бактериального
испытания антибиотиков, управляемых профиля, они открывают путь к
НА СТАДИИ РАЗРАБОТКИ патоген-специфическими антителами или персонализированной медицине,
Арсенал терапевтических средств может
синтетическими бактериями, адаптированной к микробиоте каждого
также расшириться за счет таких
конкурирующими с патогенами). пациента, для выбора наиболее
подходящего протокола терапии12.
Стимуляция врожденного
и адаптивного иммунного ответа
Некоторые исследования выявили возможность использования
направленной модуляции кишечной микробиоты для профилактики
респираторных инфекций. Некоторые штаммы, возможно, способны
модулировать иммунную функцию и улучшать качество жизни.
Таким образом, употребление некоторых пробиотиков и пребиотиков
может способствовать повышению устойчивости к этому типу инфекций
и снижению заболеваемости.
В 2011 году 198 студентов из кампуса Таким образом, пробиотики улучшили У испытуемых, получавших синбиотики,
Университета штата Массачусетс приняли качество их жизни и повысили устойчивость было продемонстрировано благоприятное
участие в рандомизированном двойном к воздействию респираторных патогенов из влияние на функции кишечника и
слепом плацебо-контролируемом окружающей среды. устойчивость к респираторным инфекциям
исследовании, в котором оценивали (снижение частоты, продолжительности и
влияние пробиотиков в течение 3 недель ИССЛЕДУЕМЫЕ СИНБИОТИКИ тяжести). Лактоферрин не показал явную
при профилактике заболеваемости, В 2008 году группа итальянских пользу в сравнении с ФОС или ГОС.
связанной с инфекциями верхних ученых исследовала влияние Тем не менее комбинация из 5 штаммов
дыхательных путей18. Эти инфекции часто синбиотиков (комбинации пребиотиков и пробиотиков с ФОС или ГОС, как
возникают у молодых людей, которые могут пробиотиков) на здоровье кишечника представляется, уменьшает симптомы.
находиться в состоянии стресса, мало спят (особенно в отношении вздутия живота и ФОС, очевидно, работают в синергизме с
и проживают в многолюдных общежитиях. кишечного транзита) и устойчивость к бактериями, помогая тем заселять
В среднем добровольцы, получавшие респираторным инфекциям19. В течение слизистую оболочку кишечника и оказывать
ежедневную дозу Lactobacillus rhamnosus 90 дней свыше 230 участников, иммуномодулирующее действие.
GG и Bifidobacterium animalis spp., болели разделенных на группы, получали По мнению исследователей, эта
на 2 дня меньше (при общей средней различные комбинации пробиотиков альтернатива может быть очень полезна
шестидневной продолжительности (от 3 до 5 штаммов Lactobacillus plantarum, для долговременной профилактики данного
инфекционных заболеваний, возникавших в L. rhamnosus, Bifidobacterium lactis), типа патологии, современные методы
группе), а тяжесть симптомов у них была на пребиотиков (фруктоолигосахаридов – лечения которой сопряжены с побочными
34 % ниже. ФОС) и/или лактоферрина, и/или эффектами.
галактоолигосахаридов (ГОС).
16 Taur Y et al. Reconstitution of the gut microbiota of antibiotic-treated patients by autologous fecal microbiota transplant. Sci. Transl. Med. 10, eaap9489 (2018)
17 https://www.passeportsante.net/fr/Nutrition/PalmaresNutriments/Fiche.aspx?doc=tryptophane_nu
18 Smith TJ et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG® and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12® on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br J Nutr. 2013 Jun
19 Pregliasco F et al. A new chance of preventing winter diseases by the administration of synbiotic formulations. J Clin Gastroenterol. 2008 Sep
МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ ЗАЩИТА • 13ИНТЕРВЬЮ
ЭКСПЕРТА
ПРОФ. ПАТРИС ДЕБРЕ
Патрис Дебре – почетный профессор иммунологии в
Университете Сорбонна и член Национальной медицинской
академии Франции. Он возглавлял отделение иммунологии в
больнице Питье-Сальпетриер (система государственных
больниц Парижа) и руководил научно-исследовательскими
подразделениями в Национальном центре научных
исследований (CNRS) и в Национальном институте
здравоохранения и медицинских исследований (INSERM).
По его мнению, изучение микробиоты кишечника является
ключом к лучшему пониманию многих заболеваний,
не передающихся от человека к человеку, особенно тех,
которые связаны с иммунной системой.
ИММУННАЯ СИСТЕМА:
УЧИТЫВАЯ, ЧТО КИШЕЧНАЯ
МИКРОБИОТА ЖИЗНЕННО ВАЖНА
К ак сейчас
микробиотой?
обстоят
с исследованиями взаимосвязи
между иммунитетом и кишечной
дела
Хотя о микробиоте известно со времен Луи Пастера,
она долгое время пребывала в забвении. Однако за
последние двадцать лет удалось лучше ее изучить.
Благодаря техническим инновациям (бактериальные
«Взаимодействие между
кишечной микробиотой
и иммунитетом –
культуры, метагеномика) более подробно были
описаны характеристики бактерий желудочно- это поистине переворот
кишечного тракта, малодоступных ранее. Сейчас нам
необходимо более точно установить их в системе представлений»
взаимодействие с защитными механизмами
организма, каким образом кишечная и иные
микробиоты участвуют в становлении иммунной
системы, что в свою очередь влияет на
гетерогенность патогенов. Первостепенное значение
имеет концепция «моделирования» (или регуляции
кишечных бактерий за счет продуцирования
иммуноглобулина А в желудочно-кишечном тракте). Знаем ли мы все болезни, обусловленные этим
Этот направление исследований пока недостаточно взаимодействием?
развито, но должно стать стратегически важным в Их много. Среди заболеваний, связанных с иммунной
ближайшие годы. Взаимодействие между кишечной системой, не в порядке иерархии логично упомянуть
микробиотой и иммунитетом – это поистине аутоиммунные заболевания и аллергии, которые
переворот в системе представлений, и его характеризуются поломкой иммунологической
результатам и исследованиям еще не отведено толерантности. Онкологические заболевания
полагающееся по праву место. характеризуются воспалительными процессами и
нарушением физиологического баланса между
бактериальными популяциями (дисбиозом).
14 • МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ ЗАЩИТАМенее прямолинейно относительно роли иммунной
системы следует также упомянуть ожирение и
метаболические нарушения: выявлены
воспалительные процессы в жировой ткани,
связанные с бактериями. Возможно, затрагиваются и
психоневрологические заболевания: необходимы
дальнейшие исследования относительно выработки
в кишечнике серотонина, который транспортируется
в мозг по блуждающему нерву, хотя связь с
нарушениями иммунитета не очевидна. Также
говорят об аутизме: при том что связь с микробиотой
кишечника не является абсолютно понятной, в
нескольких исследованиях уже выдвигались такие
предположения. Для подтверждения гипотезы
должны быть определены убедительные механизмы.
Модуляция микробиоты кишечника – может ли
она вскоре стать стандартной клинической
практикой?
Одним из возможных вариантов может быть
устранение дисбиоза или коррекция кишечной
флоры с помощью пробиотиков второго поколения,
которые обладают более направленным действием в
зависимости от дисбиоза по сравнению с
Заходите также
пробиотиками первого поколения. Трансплантация
фекальной микробиоты остается трудной задачей на наш сайт
ввиду отсутствия стандартизации в отношении
протокола, сбора проб и условий хранения.
Модуляцию кишечной микробиоты следует
bmi-pro.com
рассматривать скорее как вспомогательный метод.
Например, хотя продемонстрирована связь между
отдельными бактериальными популяциями и
некоторыми формами рака, было бы немыслимо
проводить лечение без противораковой терапии.
Необходимо проводить стандартизированные тесты,
чтобы определять, какие популяции следует
наращивать, а какие уничтожать. Во второй фазе
важно подтвердить эффективность производимых
изменений и обеспечить устойчивую колонизацию.
Прежде чем делать какие-либо выводы, мы должны
дать время исследователям, чтобы увидеть
динамику.
МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ ЗАЩИТА • 15biocodexmicrobiotainstitute.com/pro Код SAP 98923 – BMI-18.39 – Январь 2019 Photos: Istock
Вы также можете почитать
