Гидроксихлорохин против COVID-19: Быстрый систематический обзор и метаанализ
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
Гидроксихлорохин против COVID-19:
Быстрый систематический обзор и метаанализ
Amir Shamshirian1,2, Amirhossein Hessami3 , Keyvan Heydari2,3 , Reza Alizadeh-Navaei2 ,
Mohammad Ali Ebrahimzadeh4 , Roya Ghasemian5 , Elham Aboufazeli6 , Hananeh Baradaran7,
Keyvan Karimifar8 , Aida Eftekhari8 , Danial Shamshirian9*
1. Department of Medical Laboratory Sciences, Student Research Committee, School of Allied
Medical Science, Mazandaran University of Medical Sciences, Sari, Iran.
2. Gastrointestinal Cancer Research Center, Mazandaran University of Medical Sciences, Sari,
Iran.
3. Student Research Committee, School of Medicine, Mazandaran University of Medical
Sciences, Sari, Iran.
4. Pharmaceutical Sciences Research Center, Department of Medicinal Chemistry, School of
Pharmacy, Mazandaran University of Medical Science, Sari, Iran.
5. Antimicrobial Resistance Research Center, Department of Infectious Diseases, Mazandaran
University of Medical Sciences, Sari, Iran.
6. Department of Research and Development, IRAN NAJO Pharmaceutical Company, Tehran,
Iran.
7. Clinical Pharmacy Department, Faculty of Pharmacy, Tehran University of Medical Sciences,
Tehran, Iran.
8. Student Research Committee, School of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences,
Sari, Iran.
9. Chronic Respiratory Diseases Research Center, National Research Institute of Tuberculosis
and Lung Diseases (NRITLD), Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran.
Ведущие авторы: 1. Danial Shamshirian, Chronic Respiratory Diseases Research Center,
National Research Institute of Tuberculosis and Lung Diseases (NRITLD), Shahid Beheshti
University of Medical Sciences, Tehran, Iran. E-Mail: shamshirian@sbmu.ac.ir Tel: +98 912 640
6146
2. Reza Alizadeh-Navaei; Gastrointestinal Cancer Research Center, Mazandaran University of
Medical Sciences, Sari, Iran. E-Mail: reza_nava@yahoo.com Tel: +98 911 114 7563
Перевод к.б.н. Есюнина Д.М., es_dar@inbox.ru
doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.14.20065276
Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава
и может быть использован ТОЛЬКО для ознакомительного чтения
Гидроксихлорохин против COVID-19:
Быстрый систематический обзор и метаанализ
Аннотация
Предыстория:
Коронавирусная инфекция 2019 года (COVID-19) стала основной глобальной проблемой с
ростом числа инфицированных и смертности в последние месяцы. Среди предложенных
терапевтических подходов были выдвинуты аргументы об эффективности
гидроксихлорохина в лечении COVID-19. Нашей целью является преодоление
противоречий относительно эффективности гидроксихлорохина в лечении COVID-19 с
использованием систематического обзора и метаанализа.
Методы:
Систематический поиск был выполнен в PubMed, Scopus, Embase, Cochrane Library, Web
of Science, Google Scholar и базе препринтов medRxiv с использованием всех доступных
терминов медицинских предметных рубрик для COVID-19 и гидроксихлорохина. Два
автора отобрали и оценили качество исследований независимо друг от друга, используя
соответствующие контрольные списки вопросов. Данные были получены из включенных
исследований и проанализированы с использованием CMA v. 2.2.064; гетерогенность
также оценивали с использованием критерия I-квадрата.
Полученные результаты:
В данную работу вошли семь исследований, включая четыре клинических испытания и
три обсервационных исследования. Результаты метаанализа клинических испытаний
показали, что не было различий между пациентами, которые получали стандартное
лечение с ГХ (гидроксихлорохином) и которые получали стандартное лечение без ГХ (ОР:
1,44, 95% ДИ, 0,80-2,59). Результаты КТ улучшились у 59% (95% ДИ 0,15-0,92), а мазок из
носоглотки методом ОТ-ПЦР дал отрицательный результат на вирус у 76% (95% ДИ 0,56-
0,89) пациентов, получавших ГХ. Метаанализ обсервационных исследований показал, что
75% (95% ДИ, 0,54-0,88) пациентов были выписаны из больницы, 34% (95% ДИ, 0,07-
0,14) поступили в отделение интенсивной терапии и 1,5% (95% ДИ, 0.03-0.83) скончались.
Заключение:
Это исследование показало отсутствие клинических преимуществ в отношении ГХ для
лечения пациентов с COVID-19. Тем не менее, дальнейшие масштабные клинические
испытания должны быть приняты во внимание для достижения более надежного
результата.
Ключевые слова: пандемия, 2019-nCoV, вспышка коронавируса, SARS-CoV-2.
Введение
Новый коронавирус, появившийся городе Ухань, Китай, в декабре 2019 года, получил
название коронавирусный респираторный синдром 2 (SARS-CoV-2) и объявлен
Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) пандемией 11 марта 2020 года (1).
Согласно статистике Worldometer, новый вирус ответственен за приблизительно 1 955 648
случаев заболеваний и 123 436 смертельных случаев во всем мире на 14 апреля 2020 г.
Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава и может быть использован ТОЛЬКО для ознакомительного чтения
Несмотря на то, что прошло несколько месяцев с момента появления нового заболевания, все еще нет конкретного профилактического и терапевтического подхода в его лечении. Таким образом, соблюдение карантинных мер, личная гигиена и социальное дистанцирование являются основными мерами защиты от коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) в соответствии с рекомендациями ВОЗ для населения (2). Кроме того, в соответствии с большим объемом текущих исследований, касающихся пандемии, много споров ежедневно возникает между различными областями науки – «пандемия» столкнулась с «инфодемией». Примеры: «Выживет ли коронавирус в воздухе?» «Передается ли COVID-19 во время беременности от матери к плоду?» «Должны ли все носить маски?» «Как долго может вирус выжить на поверхности?» «Можно ли заразиться COVID-19 во второй раз?» И так далее. В связи с этим одним из самых острых противоречий является эффективность гидроксихлорохина (ГХ) для лечения пациентов с COVID-19. В то время как в нескольких исследованиях говорится об обнадеживающих эффектах ГХ против SARS-CoV-2 как для профилактики, так и для лечения (3-5), другие пытаются привести нейтральные или даже негативные эффекты этого препарата для пациентов (6). Неизбежно, что все эти противоречия значительно влияют на исход для пациентов. Мы провели данный быстрый систематический обзор и метаанализ, чтобы преодолеть противоречия относительно эффективности ГХ против COVID-19. Метод: Стратегия поиска Руководство по предпочтительным сообщаемым случаям для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) было использовано для плана исследования, протокола поиска, скрининга и отчета. Систематический поиск осуществлялся через базы данных PubMed, Scopus, Embase, Кокрановской библиотеки, Web of Science и Google Scholar (intitle), а также препринтов из базы данных medRxiv, вышедших на момент 5 апреля 2020 года. Более того, для большего количества доступных данных в этой связи были рассмотрены также малоизвестные литературные данные и ссылки на подходящие статьи. Стратегия поиска включала в себя все термины MeSH и ключевые слова, найденные для COVID-19, SARS-CoV-2 и гидроксихлорохин. В этом поиске не было ограничений по времени и местоположению. Критерии выбора исследования Два исследователя (A.H и K.H) просмотрели и отобрали статьи независимо друг от друга и обсудили детали, чтобы решить разногласия с третьей стороной. Исследования, включенные в метаанализ, соответствовали следующим критериям в: 1) они являлись клиническими испытаниями или обсервационными исследованиями; и 2) исследования содержали результаты применения ГХ у пациентов с COVID-19. Исследования были исключены, если они относились к следующим группам: 1) исследования на животных, обзоры, истории болезни и исследования in vitro; 2) дубликаты публикаций; и 3) содержали недостаточно сведений для расчета желаемых параметров. Извлечение данных и оценка качества Два исследователя (A.Sh и A.H.) независимо произвели оценку качества исследований и извлекли данные из выбранных работ. Руководитель (D.Sh.) разрешал любые разногласия Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава и может быть использован ТОЛЬКО для ознакомительного чтения
на этом шаге. Контрольный список извлеченных данных включал имя первого автора, год
публикации, регион исследования, количество пациентов, количество контролей, средний
возраст, выбор лечения, дозировка лечения, продолжительность лечения, побочные
эффекты, рентгенологические результаты, статус анализов и смертность.
Для оценки выбранных рандомизированных клинических испытаний,
нерандомизированных клинических испытаний и обсервационных исследований
использовались чеклисты шкалы Джадада, инструмент ROBINS-I и шкала Ньюкасла-
Оттавы (NOS) соответственно в отношении различных аспектов методологии и процесса
изучения. Графики с оценкой риска систематической ошибки был созданы с помощью
онлайн-инструмента robvis (7).
Анализ данных
Статистический анализ был выполнен с использованием программного обеспечения CMA
v. 2.2.064. Чтобы оценить гетерогенность, мы использовали тест I-квадрат (I2). В
соответствии с гетерогенностью исследований мы объединили результаты, используя
модель случайных эффектов. Для оценки систематической ошибки публикации были
проведены тесты Эггера и Бегга.
Полученные результаты
Процесс выбора исследований
В результате поиска по базам данных были найдены 54 статьи. Одиннадцать
дублирующихся документов были исключены и после первого этапа проверки, пять
статей были оценены с точки зрения приемлемости. Наконец, пять публикаций были
включены в качественный синтез, из них три исследования вошли в метаанализ
(количественный синтез). Блок-схема PRISMA процесса выбора исследований
представлена на рисунке 1.
Рисунок 1. Блок-схема PRISMA для процесса выбора исследований
Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава и может быть использован ТОЛЬКО для ознакомительного чтенияХарактеристики исследования
Из шести исследований, использованных в метаанализе, три исследования были
клиническими и три обсервационными; группы ГХ клинических испытаний были
объединены с обсервационными исследованиями для метаанализа размера эффекта.
Объем выборки исследований варьировался от 11 до 62, включая 139 участников.
Характеристики исследований, введенных в метаанализ, представлены в таблице 1.
Таблица 1. Характеристика исследований, введенных в метаанализ
Исследование Страна Оценка кол-во опыт контроль схемы продолжи- средний ГХ контроль
качества/риск пациентов лечения тельность возраст побочные побочные
систематической (дни) (±ср.откл) эффекты эффекты
ошибки
Chen et al. 2020 Китай 5/8* 62 31 31 ГХ 5 44.7 2 0
(8) 400мг/день (±15.3)
Jun et al. 2020 Китай 5/8* 30 15 15 ГХ 5 – 4 3
(9) 400мг/день
Gautret (B) et al. Франция средняя** 36 20 16 ГХ 6 45.1 (±22) - -
2020 (10) 600мг/день
Molina et al. Франция средняя** 11 - - ГХ 6 58.7 (± - -
2020 (11) 600мг/день 14.3)
Gautret (A) et al. Франция 8/9*** 80 80 - ГХ 10 52.1 (± - -
2020 (12) 400мг/день + 14.8)
азитромицин
Million et al. Франция 8/9*** 1061 1061 - ГХ + 3< 43.6 - -
2020 (13) азитромицин
* Качество оценивается с помощью Jadad Checklist
** Риск систематической ошибки оценивается с помощью инструмента ROBINS I
*** Качество оценивается с помощью контрольного перечня шкалы Ньюкасла-Оттавы
Оценка качества
Согласно оценке качества с использованием чеклистов Jadad, ROBINS и NOS, все
исследования получили минимальный необходимый балл правомерности и были введены
в метаанализ. Резюме риска систематической ошибки Представлено на рисунке 2.
генерация случайной последовательности
сокрытие распределения
привязка участников и персонала
привязка оценки результатов
неполные данные о результатах
выборочная отчетность
другой источник систематической ошибки
в целом
Рисунок 2. Сводка риска систематической ошибки
Систематическая ошибка, связанная с предпочтительной публикацией
положительных результатов исследования (публикационное смещение)
Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава и может быть использован ТОЛЬКО для ознакомительного чтенияТесты Бегга (p = 0,29627) и Эггера (p = 0,115) не продемонстрировали публикационного
смещения между клиническими испытаниями. Воронкообразная диаграмма рассеивания
для оценки публикационного смещения клинических испытаний представлена на
рисунке 3.
Воронкообразная диаграмма стандартной ошибки в зависимости от
логарифма отношения рисков
Стандарт-
ная
ошибка
логарифм отношения рисков
Рисунок 3. Асимметрия воронкообразной диаграммы публикационного смещения между клиническими
испытаниями
Результаты метаанализа для клинических испытаний
Метаанализ отношений рисков (ОР) показал, что не было никаких существенных
различий между группами пациентов, получавших стандартное лечение по схеме с ГХ, и
контрольной группы, которая получала стандартное лечение без ГХ (ОР: 1,44, 95% ДИ,
0,80-2,59) (рисунок 4).
Рисунок 4. Форест-плот для объединения отношения рисков
Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава и может быть использован ТОЛЬКО для ознакомительного чтенияРисунок 5. Форест-плот для объединения параметров опытной и контрольной групп в клинических испытаниях Улучшение на КТ наблюдалось в 59% случаев (95% ДИ, 0,15-0,92) приема ГХ и в 52% в контрольной группе (95% ДИ, 0,37-0,66). ОТ-ПЦР мазка носоглотки дал отрицательный результат у 76% группы ГХ (95% ДИ, 0,56-0,89) и 57% в контрольной группе (95% ДИ, 0,01-0,99). Легкие нежелательные явления наблюдались у пациентов группы ГХ (0,14; ДИ 95%, 0,03-0,46). Форест-плот представлен на рисунке 5. Результаты метаанализа для обсервационных исследований (рис. 6) В обсервационных исследованиях метаанализ показал, что 75% (95% ДИ, 0,54-0,88) пациентов были выписаны из больницы, тогда как 3% (95% ДИ, 0,00-0,14) пациентов были приняты в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и 1% (95% ДИ, - 0,00-0,08) умерли. Мазок из носоглотки был отрицательным при ОТ-ПЦР у 61% пациентов (95% ДИ, 0,23- 0,89), а улучшение по результатам КТ наблюдалось у 59% COVID-19 (95% ДИ, 0,15-0,92). Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава и может быть использован ТОЛЬКО для ознакомительного чтения
Рисунок 6. Форест-плот для объединения параметров обсервационных исследований
Обсуждение
Недавние исследования показали, что высокая концентрация цитокинов в плазме,
называемая цитокиновым штормом, может быть связана с развитием тяжелого течения
COVID-19. В этой ситуации применение лекарств, изначально предназначенных для
лечения других заболеваний, является критической необходимостью для поиска
эффективных противовоспалительных агентов, чтобы уменьшить производство цитокинов
и провоспалительных факторов (14). С этой точки зрения ГХ известен как эффективное
противовоспалительное средство в течение длительного времени (с 1950-х годов),
особенно при аутоиммунных заболеваниях (15). Кроме того, в результатах нового
экспериментального исследования, проведенного Liu и соавторами, упоминается
следующее: «Гидроксихлорохин, менее токсичное производное хлорохина, эффективен в
ингибировании SARS-CoV-2 in vitro». Аналогичные результаты были получены in vitro в
работе Yao et al. (16).
Кроме того, Pagliano et al. в письме редактору журнала «Клинические
инфекционные заболевания» (CID), рекомендовал использование ГХ в качестве
профилактики до/после контакта с больными SARS-CoV-2 медицинским работникам,
которые подвержены воздействию вируса в загрязненной вирусом среде (17).
Напротив, Maurizio Guastalegname и Alfredo Vallone утверждают, что ГХ при
лечении COVID-19 бесполезен и даже вреден (6). Они считают, что пока механизм
патогенности SARS-CoV-2 полностью не изучен, необходимо соблюдать осторожность,
выбирая лечение, которое показало эффективность в базовых исследованиях in vitro. Это
поможет избежать тяжелых парадоксальных последствий, которые наблюдались при
лечении хлорохином инфекции, вызванной вирусом Чикунгунья (18). Более того, Molina и
соавторы наблюдали 11 пациентов, получавших лечение ГХ + азитромицин, и пришли к
выводу об отсутствии клинической пользы и противовирусной активности (11). Кроме
того, в препринте квазирандомизированного сравнительного исследования, проведенного
Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава и может быть использован ТОЛЬКО для ознакомительного чтенияв Детройте, штат Мичиган, указывается не только на отсутствие клинической пользы ГХ,
но даже на повышение потребности в срочной респираторной поддержке (р = 0,013)
пациентов, леченных ГХ (19).
Также H.J. Kim и соавторы в публикации для Глобального альянса ревматологов
COVID-19 указали на нехватку ГХ вследствие внезапного высокого спроса после
публикации Gautret и соавт. от 20 марта 2020 года (10). Они также упомянули, что ГХ
является ключевым средством лечения пациентов с системной красной волчанкой и
ревматоидным артритом, и в это напряженное время им бывает трудно найти ГХ (20).
Авторы рекомендуют научным сообществам быть очень осторожными и не торопиться с
решением, когда нет достаточных доказательств в данной теме, особенно в таких
критических ситуациях, которые могут привести к непоправимым последствиям. По
факту, даже если эффективность ГХ будет подтверждена, мир столкнется с новой
проблемой как для COVID-19, так и для пациентов с ревматическими нарушениями:
нехваткой гидроксихлорохина.
В связи с этим мы провели этот систематический обзор, чтобы прийти к
однозначному выводу относительно применения ГХ или отказа от его применения. В этом
исследовании, хотя коэффициент риска был выше 1, не было значительной разницы
между группой ГХ, которая получала 400–600 мг ГХ ежедневно, и группой, получавшей
стандартное лечение. Однако в группе ГХ зафиксировано больше случаев улучшения КТ
и отрицательных ПЦР-тестов мазков в сравнении с контрольной группой. Пока
результаты анализа не указывают на значительную эффективность ГХ, но из-за
небольшого количества исследований при малом размере выборки рано принимать
надежное решение. Поэтому возникает срочная потребность в крупных
рандомизированных контролируемых испытаниях с целью изучения эффективности и
безопасности применения ГХ у пациентов с COVID-19.
В связи с этим поиск в базах данных реестра клинических испытаний, таких как
Платформа регистрации международных клинических испытаний ВОЗ (ICTRP),
Clinicaltrials.gov, Center Watch, Chinese Clinical Trials Registry, International Standard
Randomised Controlled Trial Number (ISRCTN), EU Clinical Trials Register, OpenTrials и
Iranian Registry of Clinical Trials, обнаружил более 100 зарегистрированных испытаний ГХ
в части эффективности, безопасности и действенности профилактики у пациентов с
COVID-19. Следовательно, в ближайшем будущем результаты этих испытаний помогут
медицинским сообществам прийти к общему мнению относительно использования ГХ
до/после контакта, а также выбора лечения для пациентов, зараженных SARS-CoV-2.
Насколько нам известно, это первый систематический обзор, который провел метаанализ
для исследования роли ГХ у пациентов с COVID-19. Тем не менее, после публикации
результатов текущих клинических испытаний обновленный систематический обзор и
метаанализ по данному вопросу позволили бы сделать достоверные выводы.
Заключение
Это исследование показало отсутствие клинической эффективности в отношении ГХ для
лечения COVID-19. Тем не менее, дальнейшие масштабные клинические испытания
должны быть приняты во внимание для построения более надежных выводов.
Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава и может быть использован ТОЛЬКО для ознакомительного чтенияКонфликт интересов Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов. Финансирование отсутствует Ссылки: 1. Organization WH. Coronavirus disease (COVID-2019) situation reports. Geneva: WHO; 2020. 2. Organization WH. Coronavirus disease (COVID-19) advice for the public. 2020. 3. Pourdowlat G, Panahi P, Pooransari P, Ghorbani F. Prophylactic Recommendation for Healthcare Workers in COVID-19 Pandemic. J Advanced Journal of Emergency Medicine. 2020. 4. Colson P, Rolain JM, Lagier JC, Brouqui P, Raoult D. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020:105932. 5. Zhou D, Dai SM, Tong Q. COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2020. 6. Guastalegname M, Vallone A. Could chloroquine /hydroxychloroquine be harmful in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) treatment? Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2020. 7. McGuinness LA. robvis: An R package and web application for visualising risk-of-bias assessments. 2019. 8. CHEN Jun LD, LIU Li,LIU Ping,XU Qingnian,XIA Lu,LING Yun,HUANG Dan,SONG Shuli,ZHANG Dandan,QIAN Zhiping,LI Tao,SHEN Yinzhong,LU Hongzhou. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). 2020;49(1):0-. 9. Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. 2020:2020.03.22.20040758. 10. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020:105949. 11. Molina JM, Delaugerre C, Goff JL, Mela-Lima B, Ponscarme D, Goldwirt L, et al. No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection. Médecine et Maladies Infectieuses. 2020. 12. Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang, Line Meddeb, Jacques Sevestre , et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study. IHU Méditerranée Infection. 2020;27(1). 13. al. MMe. Early treatment of 1061 COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin, Marseille, France. Bibliovid. 2020. 14. Rolain JM, Colson P, Raoult D. Recycling of chloroquine and its hydroxyl analogue to face bacterial, fungal and viral infections in the 21st century. Int J Antimicrob Agents. 2007;30(4):297-308. Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава и может быть использован ТОЛЬКО для ознакомительного чтения
15. Detert J, Klaus P, Listing J, Höhne-Zimmer V, Braun T, Wassenberg S, et al. Hydroxychloroquine in patients with inflammatory and erosive osteoarthritis of the hands (OA TREAT): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014;15:412. 16. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020. 17. Pagliano P, Piazza O, De Caro F, Ascione T, Filippelli A. Is Hydroxychloroquine a possible postexposure prophylaxis drug to limit the transmission to health care workers exposed to COVID19? Clin Infect Dis. 2020. 18. Roques P, Thiberville SD, Dupuis-Maguiraga L, Lum FM, Labadie K, Martinon F, et al. Paradoxical Effect of Chloroquine Treatment in Enhancing Chikungunya Virus Infection. Viruses. 2018;10(5). 19. Barbosa J, Kaitis D, Freedman R, Le K, Lin X. Clinical outcomes of hydroxychloroquine in hospitalized patients with COVID-19 : a quasi-randomized comparative study. Bibliovid. 2020. 20. Kim AHJ, Sparks JA, Liew JW, Putman MS, Berenbaum F, Duarte-García A, et al. A Rush to Judgment? Rapid Reporting and Dissemination of Results and Its Consequences Regarding the Use of Hydroxychloroquine for COVID-19. Annals of internal medicine. 2020. Настоящий документ не проверен экспертами на соответствие приказам Минздрава и может быть использован ТОЛЬКО для ознакомительного чтения
Вы также можете почитать
