Эффективность таблетированной (кишечнорастворимой) формы циклоферона в терапии герпетической инфекции
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
Эффективность таблетированной (кишечнорастворимой) формы циклоферона в терапии герпетической инфекции С. А. Сельков, доктор медицинских наук, профессор, О. В. Павлов, кандидат биологических наук, А. Л. Коваленко, кандидат химических наук НТФФ Полисан, Санкт-Петербург Среди лекарственных препаратов, применяемых для лечения герпетической инфекции, наибольшее распространение в клинической практике приобрели синтетические аналоги пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов, ингибирующих ключевые ферменты репликации вируса: — ацикловир (вролекс, зовиракс, ациклогуанозин), а также валцикловир (валтрекс), фамцикловир (пенцикловир), фоскарнет, видарабин и их всевозможные комбинации, а также препараты ненуклеозидной природы — интерфероны, ДС-РНК, ингибиторы протеолиза и др. Однако опыт длительного применения этих средств, особенно ацикловира, показал существенное снижение клинического эффекта во времени, что обусловлено образованием резистентных штаммов вируса герпеса. Вследствие этого в настоящее время наибольшее внимание уделяется разработке комбинированных методов лечения с применением аналогов нуклеозидов, ингибиторов ферментов, цитокинов и индукторов интерферона. В настоящее время наиболее изученным из разрешенных к клиническому применению индукторов интерферона является препарат циклоферон, выпускаемый в виде раствора для инъекций и хорошо себя зарекомендовавший для лечения широкого спектра вирусных и бактериальных инфекций, в том числе герпетической. Исследования показали, что препарат in vitro полностью подавляет репликацию вируса герпеса первого типа и цитомегаловируса в культуре клеток, и проявляет высокую эффективность in vivo на моделях герпетического поражения (герпетический конъюнктивит и герпетический энцефалит) у экспериментальных животных (кроликов). Учитывая эпидемиологию герпетической инфекции и необходимость амбулаторного применения препарата, представляется целесообразным внедрение в клиническую практику более удобной оральной формы циклоферона. Целью настоящей работы явилось проведение рандомизированного клинико- лабораторного исследования эффективности оральной лекарственной формы циклоферона у 90 пациентов для лечения герпетической инфекции двойным слепым методом. Исследуемый препарат: циклоферон (Cycloferonum) N-метил-N-(1-дезокси-d-глуцитол-1- ил) аммоний-10-карбоксиметиленакридон в виде таблеток коричневого цвета с кишечнорастворимой оболочкой по 0,15 г. Вводился орально один раз в сутки в дозе 0,3- 0,6 г (две-четыре таблетки).
Препарат сравнения: ацикловир (Acyclovirum, производства AZT, Россия) в виде таблеток
по 0,2 г. Принимается орально пять раз в сутки в суточной дозе 80-100 мг/кг.
В клиническое исследование были включены больные герпетической инфекцией,
удовлетворяющие следующим условиям: возраст 14-60 лет; отсутствие тяжелых
сопутствующих заболеваний.
Диагноз герпетической инфекции ставился на основе клинико-эпидемиологических
данных и подтверждался лабораторными методами (ПЦР, ИФА).
Всего было обследовано 125 пациентов, из них 42 мужчины и 83 женщины. Возраст — от
18 до 60 лет, в среднем 33,9±10,3 лет. Диагноз H.labialis был поставлен 23 пациентам,
H.henitalis — у 94, сочетанная форма — у 8.
Длительность заболевания колебалась от 0,5 лет до 16 лет, составляя в среднем 4,1±0,8
лет.
35 пациентов ранее использовали ацикловир или его аналоги в лечении герпетической
инфекции.
Было сформировано три группы больных.
Первая группа (группа I) из 38 пациентов получала циклоферон по одной таблетке
орально два раза в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29-й день лечения. Курс
лечения один месяц. Всего на курс лечения 24 таблеток циклоферона.
Вторая группа (группа II) из 36 человек получала ацикловир ежедневно по две таблетки
по 0,2 г пять раз в день в течение 8—10 дней. Всего на курс лечения 40—50 таблеток
ацикловира.
Третья группа (группа III) из 51 пациентов принимала циклоферон по одной таблетке на
прием два раза в сутки на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29-й день лечения и
дополнительно ацикловир ежедневно по одной таблетке пять раз в день в течение 8—10
дней.
Рандомизация больных осуществлялась по очередности поступления (первый в группу I,
второй в группу II и т. д.).
Эффективность проводимой терапии оценивалась по клиническим и лабораторным
критериям оценки протекания герпетической инфекции.
Для этого использовали следующие клинические показатели:
- частота обострений;
- длительность обострений;
- интенсивность обострений.
Частота обострений у пациентов с положительной динамикой показана в табл. 1.
Таблица 1. Количество обострений в год
До После Снижение частоты обострений,
Группы Терапия
лечения лечения % от исходногоI Циклоферон 8,9±4,7 2,7±1,9 68
II Ацикловир 9,6±6,5 4,4±4,0 50
Циклоферон +
III 9,7±4,2 3,9±4,5 62
ацикловир
При сравнении действия препаратов на пациентов каждой группы было выявлено, что
частота обострений в группе I снизилась на достоверно большую величину (РВирусу простого герпеса в организме хозяина противостоят различные иммунные
механизмы, включающие цитотоксические Т-лимфоциты, естественные киллеры, факторы
гуморального иммунитета, мононуклеарные фагоциты, цитокины. При таком
разнообразии факторов, участвующих в контроле герпесвирусной инфекции, важно
оценить относительный вклад каждого из них до и после лечения, благодаря чему можно
сделать вывод о том, какие звенья иммунной системы преимущественно активизируются
(или подавляются) под воздействием того или иного лекарственного препарата. С этой
целью в рамках данного исследования был проанализирован широкий спектр
иммунологических показателей, характеризующих состояние различных компонентов
клеточного и гуморального иммунитета.
Динамика изменений общего сывороточного IFN представлена в табл. 4.
Таблица 4. Содержание общего сывороточного IFN, ME/мл (норма: 0-8)
До После Повышение уровня IFN, % от
Группы Терапия
лечения лечения исходного
I Циклоферон 17,0±1,2 20,0±2,2 18
II Ацикловир 21,0±2,9 22,5±3,5 7
Циклоферон +
III 20,4±2,6 24,0±3,6 22
ацикловир
Как видно из таблицы, содержание IFN под действием ацикловира увеличивалось в
среднем на 7%, тогда как циклоферон повышал уровень IFN в крови в среднем на 18%.
Наиболее эффективным оказалось сочетание этих двух препаратов, их совместное
применение приводило к повышению содержания IFN в среднем на 22%. Различие по
этому показателю между группами II и III было статистически достоверным (РСравнение средних величин относительного приращения уровня продукции IFN-g
показало отсутствие значимых различий между группами. Таким образом, на основании
полученных результатов можно сделать вывод о том, что изучаемые препараты и их
сочетание равноценны по своему воздействию на продукцию IFN-g клетками.
Естественные цитотоксические клетки (natural killer — NK), обладающие спонтанной
цитотоксической активностью в отношении широкого спектра клеток-мишеней, в том
числе клеток, инфицированных вирусами, являются важным клеточным звеном
неспецифического иммунного ответа. Эти клетки представляют первую линию защиты от
вирусинфицированных клеток, а также продуцируют ряд цитокинов.
Средние значения активности NK-клеток у больных с положительными изменениями
представлены в табл. 6.
Таблица 6. Цитотоксическая активность NK-клеток, % (норма: 46—50)
До После Повышение активности,% от
Группы Терапия
лечения лечения исходного
I Циклоферон 34+8 41+7 24
II Ацикловир 35+4 39+2 11
Циклоферон +
III 37+5 45+5 23
ацикловир
Как видно из таблицы, активность NK-клеток в группах II и III повышается на большую
величину, чем в группе II, причем в группах I и III показатель активности после лечения
практически достигал нормы, тогда как в группе II эти значения до и после лечения
оставались ниже нормальных показателей.
Терапия циклофероном как в отдельности, так и в сочетании с ацикловиром более
эффективно повышала активность мононуклеарных фагоцитов, чем терапия ацикловиром,
средние показатели фагоцитоза после лечения в группах I и III практически
соответствовали норме, тогда как в группе II и после лечения эти величины оставались
пониженными.
Спонтанная миграция клеток увеличивалась приблизительно на треть. Статистический
анализ показал, что достоверных различий между группами по этому показателю нет.
Наибольшее среднее приращение результатов НСТ-теста наблюдалось в группе II, однако
статистический анализ свидетельствует о том, что различия между группами
недостоверны.
Определение сывороточных иммуноглобулинов является одним из основных
количественных тестов, позволяющих оценить состояние гуморального звена иммунитета.
В данном исследовании измеряли концентрацию иммуноглобулинов трех основных
классов — М, А и G. Для определения использовали метод радиальной иммунодиффузии
по Манчини.
Различия в величине приращения концентрации Ig М после лечения были статистически
недостоверны для всех трех групп.Циклоферон и ацикловир по отдельности вызывают сходные эффекты. Продукции Ig А и их средние значения статистически не отличаются друг от друга. Сочетанное применение этих препаратов, напротив, повышало уровень Ig А в крови. Эффект воздействия циклоферона и ацикловира на уровень IgG был одинаков. Для оценки специфического гуморального ответа, направленного против вируса герпеса, определяли IgG к вирусу простого герпеса I и II типа методом иммуноферментного анализа. Различия в эффектах препаратов между группами были статистически недостоверны. В рамках данного исследования определялось наличие или отсутствие делеции гена GSTM1. Этот анализ проводился с целью проверки предположения о том, что продукт этого гена участвует в метаболизме циклоферона в организме и тем самым способствует интерферон-индуцирующей активности этого препарата. Группы пациентов, получавших циклоферон (группы I и III), были разделены на две подгруппы: пациенты, имеющие ген (GSTM+), и пациенты с делецией гена (GSTM 0/0). В этих подгруппах анализировали результаты клинических наблюдений (частота и длительность рецидивов, интенсивность проявления обострений заболевания) и данные лабораторных исследований (интерфероновый статус и активность NK-клеток). Сравнивались изменения как в подгруппе в целом, так и отдельно у пациентов с положительными и отрицательными изменениями. Проведенный статистический анализ данных не выявил достоверных различий между подгруппами GSTM 0/0 и GSTM1+ по эффекту препаратов на частоту и длительность рецидивов, интенсивность обострений, уровень общего интерферона в сыворотке, продукцию интерферонов a, b и g in vitro, а также цитотоксическую активность NK- клеток. На основе полученных данных можно предположить, что действие циклоферона не связано с его метаболизмом, и это позволяет одинаково эффективно использовать этот препарат в генетически гетерогенных группах пациентов. Заключение При проведении исследования было использовано несколько схем терапии таблетированным препаратом циклоферон. Помимо стандартной схемы, описанной выше, наиболее эффективными, особенно с профилактической точки зрения, оказались короткие схемы приема препарата (по одной таблетке два раза в день в течение недели) с месячным перерывом. В целом результаты исследования позволяют сделать следующие выводы. 1. Таблетированная форма циклоферона хорошо переносится и не вызывает побочных эффектов при использовании вышеупомянутых схем терапии. В настоящем исследовании не было отмечено случаев индивидуальной непереносимости препарата. 2. Наиболее эффективной в терапии рецидивирующей герпетической инфекции оказалась схема лечения, сочетающая использование противовирусного препарата (в нашем исследовании ацикловир) и индуктора интерферона циклоферон.
3. Препарат циклоферон не обладает иммунотоксическими эффектами, об этом можно
судить по отсутствию подавления функциональных и количественных параметров
иммунной системы.
4. Таблетированная форма циклоферона эффективно индуцировала выработку
интерферонов a/b и в меньшей степени g -интерферона, а также цитотоксическую
активность NK-клеток, обеспечивая таким образом противовирусное действие препарата.
5. Самостоятельный курс приема таблеток циклоферона в виде монотерапии может
эффективно использоваться при лечении герпетической инфекции.
6. Отсутствие различий в эффективности терапии у генетически гетерогенных по
экспрессии гена, кодирующего глутатион-S-трансферазу, пациентов может быть важным
доказательством того, что именно неизменная молекула циклоферона является
действующим индуктором.
Полученные данные позволяют рекомендовать таблетки циклоферона в стандартных
дозах различным пациентам независимо от их способности к метаболизму ксенобиотиков.
Литература
1. Кондратьева Г. А., Екимова В. И., Иовлев В. И. Определение противовирусной
активности интерферонов человека микрометодом / Реаферон (сборник научных трудов).
Л., 1988, с. 105-109.
2. Manaseki S., Searle R. F. Natural killer (NK) cells activity of first trimester human decidua //
Cellular Immunology. 1989. Vol. 121. № 1. P. 166-173.
3. Park B. H. Infection and nitroblutetrasolium reduction by neutrophis // Lancet. 1968. Vol. 2.
P. 532-534.
Статья опубликована в журнале Лечащий Врач
1089Вы также можете почитать
