Обзор наиболее часто встречающихся патологий желудка у лабораторных животных в доклинических исследованиях лекарственных препаратов - Лабораторные ...
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ
2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2
https://doi.org/10.29296/2618723X-2020-02-02
Обзор наиболее часто встречающихся патологий желудка
у лабораторных животных в доклинических исследованиях
лекарственных препаратов
Ж.Ю. Устенко, врач-патоморфолог отдела гистологии и патоморфологии, ORCID 0000-0003-1299-0200
Я.А. Гущин, руководитель отдела гистологии и патоморфологии, ORCID 0000-0002-7656-991Х
НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ»
188663, Россия, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, к. 245
Е-mail: ustenko.ju@doclinika.ru
Резюме. Патоморфологический анализ является неотъемлемой частью доклинических исследований. Он позволяет
оценить патологические изменения, возникающие в органах лабораторных животных на макроскопическом и микроско-
пическом уровнях. Патологии желудка могут развиваться из-за местно-раздражающего действия исследуемого вещества
при пероральном и внутрижелудочном пути введения, как спонтанная или фоновая патология, из-за различных механизмов
при других способах введения (внутримышечном, накожном, внутрибрюшинном и др.). Классификация и морфологические
критерии патологий желудка у лабораторных животных наиболее полно разработаны группой INHAD для крыс и мышей.
Однако для других видов животных четкие рекомендации пока не даны. Ориентация токсических патологов на единую
классификацию позволит избежать путаницы в формулировках, обеспечит воспроизводимость результатов, позволит срав-
нивать результаты различных исследователей. В статье представлена возможная классификация патологий желудка у ла-
бораторных животных в доклинических исследованиях, основанная на анализе источников литературы. Описаны врожден-
ные патологии: плоскоклеточные кисты и эктопические ткани. Рассмотрены атрофические и гипертрофические изменения
слизистой оболочки; метапластические изменения; дистрофические изменения, такие как вакуолизация; эозинофильные
глобулы, минерализация, амилоидоз; сформированные железистые кисты и дивертикулы эпителия желудка. Описано при-
менение дополнительных методик микроскопического исследования: иммуногистохимическая окраска на TFF2, CDX1 и
CDX2 для дифференциации метапластических сдвигов; окраска Конго красным для верификации диагноза амилоидоза.
Также подробно описан апоптоз и некроз эпителия желудка. Поскольку при оценке рутинных срезов, окрашенных гема-
токсилином и эозином, эти процессы на начальных этапах развития патологии неотличимы, перечислены дополнительные
методики (просвечивающая электронная микроскопия, DNA-laddering, TUNEL, иммуногистохимический анализ для выяв-
ления каспазы, в частности, каспазы-3), позволяющие точно их дифференцировать. Описаны воспалительные изменения:
воспалительный инфильтрат и собственно воспаление. Также рассмотрены расширение желудка, заворот, обнаруженные
трихобезоары в просвете желудка. Для каждой патологии приведены иллюстрация, краткая макроскопическая и микро-
скопическая характеристика. Описаны возможные причины возникновения патологий желудка у лабораторных животных,
используемых в доклинических исследованиях: крыс, мышей, хомяков, песчанок, хорьков, кроликов и карликовых свиней.
Ключевые слова: патологии желудка, лабораторные животные,патоморфология в доклинических исследованиях.
Для цитирования: Устенко Ж.Ю., Гущин Я.А. Обзор наиболее часто встречающихся патологий желудка у лабораторных
животных в доклинических исследованиях лекарственных препаратов . Лабораторные животные для научных исследова-
ний. 2020; 2: 11–28. https://doi.org/10.29296/2618723X-2020-02-02
A review of the most common pathologies of the stomach
in laboratory animals in preclinical studies of drugs
J.U. Ustenko, Pathomorphologist, Department of Histology and Pathomorphology, ORCID 0000-0003-1299-0200
Y.A. Gushchin, Head of the Department of Histology and Pathomorphology, ORCID 0000-0002-7656-991X
Research and manufacturing company «Home оf Pharmacy»,
188663, Russia, Leningradskiy region, Vsevolozhskiy district, Kuzmolovskiy t.s., Zavodskaya st. 3–245
Е-mail: ustenko.ju@doclinika.ru
Summary. Pathomorphological analysis is an integral part of preclinical studies. It allows evaluating the pathological changes
that occur in the organs of laboratory animals at macroscopic and microscopic levels. Gastric pathology can develop due to the local
irritating effect of the test articles during peroral and intragastric administration, as a spontaneous or background pathology, due to
various mechanisms with other routes of administration (intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal and others). The classification
and morphological criteria of gastric pathology in laboratory animals are most fully developed by the INHAD group for rats and mice.
Clear recommendations have not been developed for other animal species yet. Orientation of toxic pathologists to a unified classification
will be avoiding confusion in interpretations, will be ensuring reproducibility of results, and will allow comparing of the results of various
researchers. А possible classification of gastric pathologies in laboratory animals in preclinical studies is presented in the article. It is
based on an analysis of literary sources. Congenital pathologies such as squamous cysts and ectopic tissues are described.
2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2 11
ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ
2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2
Atrophic and hypertrophic changes in the mucous membrane; metaplastic changes; dystrophic changes, such as vacuolization;
detection of eosinophilic globules, mineralization, amyloidosis; the formation of glandular cysts and diverticulum in the epithelium
of the stomach are considered. Аpplication of additional microscopic examination techniques described: immunohistochemical
staining for TFF2, CDX1 and CDX2 for differentiation of metaplastic shifts; Congo red stained to verify the diagnosis of amyloidosis.
Apoptosis and necrosis of а stomach epithelium are also described in detail. Since these processes are indistinguishable during the
evaluating routine sections stained with hematoxylin-eosin, additional methods (transmission electron microscopy, DNA-laddering,
TUNEL, immunohistochemistry for caspases, (in particular, caspase-3) are listed. They allow to accurately differentiate apoptosis and
necrosis. Inflammatory changes are described: inflammatory infiltrate and inflammation. А gastric dilatation, volvulus, detection of
trichobesoars in the lumen of the stomach also are considered. For each pathology, an illustration, a brief macroscopic and microscopic
characteristic is given. Possible causes of stomach pathologies in rats, mice, hamsters, gerbils, ferrets, rabbits, dwarf pigs in preclinical
studies are described.
Key words: pathology of the stomach, laboratory animals, pathomorphology in preclinical studies.
For citation: Ustenko J.U., Gushchin Y.A. A review of the most common pathologies of the stomach
in laboratory animals in preclinical studies of drugs. Laboratory Animals for Science. 2020; 2: 11–28.
https://doi.org/10.29296/2618723X-2020-02-02
Введение ских исследованиях. Дана краткая характеристика
В доклинических исследованиях лекар- патологий на макроскопическом и микроскопиче-
ственных средств наиболее часто встречается пе- ском уровнях, а также рассмотрены вопросы ча-
роральный или внутрижелудочный путь введения стоты встречаемости конкретной патологии
[1]. При таких способах введения важно в даль- у разных видов лабораторных животных и при-
нейшем правильно интерпретировать изменения, чины возникновения.
обнаруженные при патоморфологическом исследо-
вании желудка. Нередко данные изменения будут Анатомические особенности
связаны непосредственно с местно-раздража- Желудок некоторых лабораторных жи-
ющим действием препарата и могут проявляться вотных (мыши, крысы, морские свинки, хо-
в виде дегенерации, некроза, воспалительного от- мяки) имеет две морфологически и функцио-
вета и пролиферации. Также в желудке лабора- нально разные части. После впадения пищевода
торных животных могут наблюдаться изменения, в желудок начинается безжелезистая часть, вы-
связанные с другими путями введения (внутри- стланная многослойным плоским эпителием.
мышечным, накожным, внутрибрюшинным и др.), За ней следует железистая часть, выстланная од-
тогда механизм повреждения слизистой оболочки нослойным призматическим железистым эпи-
желудка стоит определять в каждом конкретном телием и содержащая желудочные железы. Две
случае. Не стоит забывать о возможности обнару- эти зоны четко разделены ограничивающим
жения фоновых и спонтанных патологий, а также гребнем [2, 3].
о необходимости дифференцировать выявленные У крыс, мышей и хомяков безжелезистая
патологии от механических артефактов в про- часть желудка занимает около 2/3 общего объема
цессе введения препарата, отбора и обработки ма- [2–4]. У карликовых свиней безжелезистым эпи-
териала. телием выстлана небольшая зона, прилегающая
Для получения воспроизводимых результатов к кардии. Желудок человека наряду с желудком
исследований необходимо придерживаться едино- кролика и хорька в отличие от перечисленных
образия в формулировке обнаруженных пато- выше видов не имеет безжелезистой части.
логий и критериев их оценки. В настоящее время Следует учесть, что безжелезистая часть же-
наиболее полно разработана классификация пора- лудка у грызунов служит местом относительно
жений желудка у крыс и мышей [2]. Четких реко- длительного хранения пищевого кома, и продол-
мендаций по другим видам лабораторных жи- жительность контакта ксенобиотиков со слизи-
вотных на данный момент пока не разработано. стой оболочкой может удлиняться по сравнению
При выявлении токсикологических патологий ис- с таким же процессом у других видов животных
следователи вынуждены ориентироваться на клас- и человека. Считается, что эпителий этой части
сификацию патологии у грызунов, а также на желудка может реагировать на исследуемые ве-
данные клинической литературы. щества аналогично пищеводу человека [2, 4], но
Цель статьи — ознакомить читателя с основ- обнаруженные в этой области изменения следует
ными изменениями в желудке лабораторных жи- с осторожностью интерпретировать в каждом
вотных, которые могут встретиться в доклиниче- конкретном случае.
12 2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2
ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ
2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2
Рис. 2. Эктопическая ткань поджелудочной железы
в подслизистом слое безжелезистой части желудка
у мыши (10)
Рис. 1. Плоскоклеточная киста в подслизистом слое
безжелезистой части желудка у крысы, ×20 (9)
Особенности анатомии желудка у разных
видов животных необходимо учитывать при
оценке патологических изменений, а также при
попытке экстраполировать данные, зарегистриро-
ванные у лабораторных животных, на людей [2].
Патология
Среди аномалий развития у лабораторных жи-
вотных наиболее часто выделяют плоскокле-
точные кисты (рис. 1) и наличие эктопических
тканей в стенке желудка [1, 2].
Плоскоклеточные кисты в основном отмечают
Рис. 3. Эктопия по типу гепатоцитов в подслизистом
в безжелезистой части желудка грызунов, наи- слое желудка вблизи ограничивающего гребня
более часто вблизи ограничивающего гребня, у крысы (10)
а также у карликовых свиней [5]. Они представ-
ляют собой полости, выстланные многослойным
плоским ороговевающим эпителием, могут содер- зующуюся его истончением и уменьшением числа
жать кератинизированный материал или минера- клеток. Атрофия в железистом эпителии желудка
лизованные участки. Помимо врожденного проис- у грызунов может затрагивать как отдельные кле-
хождения, плоскоклеточные кисты могут образо- точные линии, так и все клеточные типы одновре-
вываться в ответ на воспаление или травму [2]. менно (рис. 4). Отмечают уменьшение числа и раз-
Среди эктопических тканей отмечают присут- мера подверженных атрофии типов клеток, истон-
ствие в слизистой оболочке клеток поджелудочной чение слизистой оболочки [2, 11]. Истончение
железы (рис. 2) и печени (рис. 3). Это редкая и, как может быть не выражено в случае развития ком-
правило, случайная находка. При этом клетки под- пенсаторной гипертрофии других клеток слизи-
желудочной железы могут формировать ацинусы стой оболочки. Необходимо отличать атрофиче-
или островки Лангерганса, а гепатоциты распола- ские изменения от артефактов, связанных с пере-
гаться в виде тяжей или гнездных скоплений. растяжением желудка во время отбора и фик-
Эктопическая дифференциация по типу поджелу- сации.
дочной железы отмечалась как часть гипертрофи- Атрофия, затрагивающая все клеточные типы
ческой гастропатии некоторых линий крыс [6], слизистой оболочки желудка, может быть вызвана
а также у некоторых линий мышей [7]. Эктопия по голоданием, антрэктомией или делецией гена га-
типу гепатоцитов описана как спонтанная на- стрина, которая устраняет трофическую стиму-
ходка у некоторых линий мышей [8]. ляцию гастрина [4], введением препаратов, блоки-
рующих секрецию гастрина [12], инфицированием
Helicobacter (Н.) pylori [13]. Напротив, хроническое
У грызунов в безжелезистой части можно на- воспаление и некоторые ксенобиотики могут про-
блюдать атрофию плоского эпителия, характери- воцировать потерю специфических клеточных
2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2 13
ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ
2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2
сано несколько случаев атрофии в качестве спон-
танной патологии [5].
Под данным термином подразумевают пато-
логию, при которой клетки эпителия желудка
уменьшены за счет малого содержания в них
слизи. Клетки при этом имеют базофильную цито-
плазму, уменьшены в размере, но не изменяются
в количестве [2] (рис.5).
Слизистое истощение часто носит вторичный
характер по отношению к воспалению [4], возник-
шему на фоне некоторых препаратов, таких как
аспирин, противовоспалительные препараты
Рис. 4. Атрофия эпителия железистой части желудка
и кортикостероиды [4, 20]. Эти вещества могут
у дегу. Заметно истончение слизистой оболочки за счет также изменять фосфолипиды, представленные
эпителиальных клеток. Также отмечается отек подсли- в слое слизи, снижая таким образом защитные
зистого слоя эпителия. Окраска гематоксилином и эо- свойства гидрофобного барьера и вызывая потерю
зином, ×100 функциональной целостности. При введении анта-
гонистов H2-гистаминовых рецепторов и ингиби-
торов протонной помпы, которые снижают се-
крецию желудочного сока, также было продемон-
стрировано снижение общих и суммарных глико-
протеинов наряду с уменьшением количества
слизи [21].
Гиперплазия может наблюдаться у всех видов
лабораторных животных и проявляться увеличе-
нием числа клеток, формирующих слизистую обо-
лочку. У грызунов и карликовых свиней гипер-
плазии может подвергаться как железистая, так
и безжелезистая часть желудка.
Макроскопически гиперплазия эпителия без-
железистой части визуализируется как светлые,
очаговые или диффузные возвышающиеся над по-
верхностью слизистой оболочки участки (рис. 6).
В некоторых случаях гиперплазированный эпи-
телий может иметь темную окраску [22].
Гиперплазия плоского эпителия безжелезистой
Рис. 5. Слизистое истощение у крысы. Заметно умень-
шение размеров слизистых клеток без изменения их части желудка грызунов проявляется в первую
количества (2) очередь за счет увеличения числа клеток шипова-
того слоя без признаков атипии, часто в сочетании
с гипер- или паракератозом (рис. 7, 8). Патология
может иметь экзофитный и эндофитный пат-
типов [4, 14]. Также диффузная атрофия была опи- терны роста [2]. При экзофитном паттерне поверх-
сана у стареющих крыс [15]. Атрофия исключи- ность эпителия может приобретать волнистый
тельно париетальных клеток была отмечена вид, а при эндофитном в подлежащих слоях эпи-
у крыс на фоне перорального приема ингибитора телия могут наблюдаться кисты, выстланные хо-
сфингозин-1-фосфата [11]. При поражениях, ассоци- рошо дифференцированным эпителием. Не реко-
ированных с заражением Н. spp. у мышей, отме- мендуется использовать термин «акантоз» для ги-
чено, что потеря главных клеток происходит перед перплазии эпителия безжелезистой части же-
потерей париетальных клеток [16–18]. Очаговая лудка, так как он более применим для поражений
или диффузная атрофия слизистой оболочки кожи [2].
может возникать у стареющих крыс, там, где про- Некоторые авторы [2] отмечают уместность тер-
исходит частичная замена желез фиброзной соеди- мина «реактивная гиперплазия», в случае если есть
нительной тканью [19]. У карликовых свиней опи- ассоциация с первичным повреждающим фактором
14 2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2
ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ
2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2
Рис. 6. Макрокартина гиперплазии эпителия безжеле- Рис. 7.Гиперкератоз в эпителии безжелезистой части
зистой части желудка у крысы. Заметно утощение желудка на фоне инфекции H. spp. у мыши. Заметно
стенки желудка. Видны также маленькие желтоватые утолщение рогового слоя. Окраска гематоксилином
западающие области неправильной формы — эрозив- и эозином, ×100
но-язвенные порвреждения
(воспаление, эрозия, язва, вводимое исследуемое ве-
щество, инородные тела). Это особенно актуально
применительно к токсикологическим исследова-
ниям для указания на местно-раздражающее дей-
ствие вещества. Иногда гиперплазия шиповатого
слоя может наблюдаться одновременно с базаль-
но-клеточной гиперплазией, которая характеризу-
ется увеличением числа клеток базального слоя эпи-
телия, а иногда — в совокупности с увеличением
митотической активности [29]. Это может прояв-
ляться при введении ряда веществ (например, бути-
лированного гидроксианизола), хронической недо-
статочности витамина А [2], а также как спонтанная
патология [4]. Также отмечается гиперплазия у крыс
Рис. 8. Гиперплазия плоского эпителия в безжелези-
на фоне диабета [23]. В этом случае она обычно ассо-
стой части желудка у крысы. Заметно утолщение эпи-
циирована с воспалением, колонизацией Candida телия, преимущественно за счет шиповатого слоя.
albicans и больше выражена вдоль большой кри- Окраска гематоксилином и эозином, ×100
визны желудка, особенно вблизи ограничивающего
гребня. Также у крыс гиперплазию в безжелезистой
части связывают с сахаринатом натрия [24] и про- В безжелезистой части желудка можно наблю-
стагландинами [20, 25–27]. Ампицилин может стать дать гипер- и паракератоз, но они могут быть ин-
причиной гиперплазии и гиперкератоза у мышей, терпретированы как компонент гиперплазии пло-
но не у крыс [28]. ского эпителия, например у крыс на фоне вве-
Гиперплазию плоского эпителия безжелезистой дения ацетоминафена [22]. Как отдельная пато-
части желудка с признаками атипии можно рассма- логия гиперкератоз может встречаться при
тривать как предраковое состояние, но в каждом голодании у грызунов (как следствие отсутствия
конкретном случае это должно быть обосновано [2]. механического трения) [2], а также как местно-раз-
Кроме того, следует с осторожностью экстраполиро- дражающая реакция на исследуемый образец, вво-
вать наблюдаемые атипичные гиперплазии и возни- димый перорально или внутрижелудочно [20].
кающие из них опухолевые образования на другие Как спонтанную патологию у минипигов до 2
виды животных и людей. Для некоторых веществ, мес обнаруживали гиперплазированные желези-
например для бутилированного гидроксианизола, стые фокусы в безжелезистых областях желудка
аналогичные желудку изменения в пищеводе под- [7]. Слабовыраженные макроскопические при-
тверждены не были [4, 30]. знаки гиперплазии отмечались у свиней на фоне
2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2 15
ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ
2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2
Рис. 9. Кишечная метаплазия в железистой части же- Рис. 10. Вакуолизация в безжелезистой части желудка
лудка, ассоциированная с хроническим гастритом, у мыши. Видны крупные вакуоли в эпителиальных
у крысы. Окраска гематоксилином и эозином с докра- клетках. Окраска гематоксилином и эозином, ×400
ской альциановым синим, ×200
приема корма, контаминированного микотокси- в этом случае может быть очаговым — агрегаты из
нами [31]. нейроэндокринных клеток толщиной не более 3
Гиперплазия в железистом эпителии желудка желез или диффузным — увеличенное число от-
может проявляться очагово или диффузно и проис- дельно лежащих нейроэндокринных клеток или
ходить за счет поверхностных эпителиальных собранных в маленькие кластеры и рассеянных по
клеток и/или специфических типов клеток и сопро- слизистой оболочке. Такое может наблюдаться
вождаться формированием кист и дивертикулов. при антисекреторном лечении омепразолом или
Очаговые или многоочаговые изменения циметидином, при облучении [1].
обычно обусловлены подлежащим дефектом, на-
пример язвой и воспалением, и могут наблюдаться
одновременно с ними. У некоторых линий мышей Оценка срезов, окрашенных гематоксилином
иногда наблюдаются очаговые внутриэпители- и эозином, ограничивает характеристику изме-
альные базально-клеточные пролиферации, мор- нений, связанных с увеличением клеток и/или
фологически наминающие инвазивную аденокар- слизистой оболочки до гипертрофии, гиперплазии
циному, называемые желудочной интраэпители- и/или вакуолизации [2]. Гистохимические окраски
альной неоплазией (GIN) [2]. и иммунохимические маркеры способствуют даль-
Диффузная гиперплазия железистого эпителия нейшей дифференцировке изменений метапла-
встречается у стареющих мышей, часто сопровожда- стического сдвига в фенотипе секретируемой
ется дегенеративными изменениями, такими как клетками слизи. У лабораторных животных опи-
железистые кисты или дивертикулы [2], а также от- саны несколько типов метаплазии.
мечается у мышей с иммунодефицитом [32]. Псевдопилорическая метаплазия (метаплазия
Гиперпластическая реакция слизистой обо- с экспрессией спазмолитического пептида), когда
лочки с выраженным макроскопически утолще- железы в области тела желудка напоминают ан-
нием выявляется у хорьков на фоне инфициро- тральные морфологически и гистохимически,
вания H. spp. Изменения наблюдаются преимуще- встречается у некоторых линий мышей [35].
ственно в антральном отделе [33]. Клетки в этом случае экспрессируют TFF2 (Trefoil
Мультифокальную гиперплазию железистой factor 2, Фактор трилистника 2). Этот тип относи-
слизистой оболочки желудка у кроликов отмечали т е л ьно час та я на ход ка у г ры з у нов.
на фоне избыточного поступления с кормом фтора Псевдопилорическая метаплазия выявляется в же-
[34]. Макроскопически выявляли множественные лудке грызунов как изменение, ассоциированное
очаги утолщения слизистой, в тяжелых случаях с некоторыми экспериментально индуцирован-
формирующие пуговидные выступы. ными опухолями (например, на фоне введения по-
Гиперплазия может затрагивать и изолиро- лихлорированных дефинилов), с локализованным
ванно нейроэндокринные клетки. Поражение ионизирующим излучением, инъекцией ксеноге-
16 2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2
ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ
2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2
нетических желудочных антигенов, йодацетамида
[2], а также на фоне инфекционных моделей
у мышей, таких как H. Felis и H. pуlori [36, 37].
Истинная кишечная метаплазия (рис. 9) встреча-
ется на фоне инфекции H. spp. [35, 36]. При этом
в слизистой оболочке отмечают появление структур,
напоминающих кишечные крипты [35]. Данный
тип определяется реже и лучше всего подтвержда-
ется иммуногистохимической окраской на кишеч-
но-специфический ядерный протеин CDX-1 и CDX-2
(Homeobox protein/сaudal type homeobox 1 и 2/гомео-
боксные белки CDX-1 и CDX-2).
Описана редко встречающаяся плоскокле-
точная метаплазия у стареющих крыс [37].
Рис. 11. Вакуолизация эпителия в железистой части же-
лудка у дегу. Видны мелкие множественные вакуоли
Вакуолизация эпителия характеризуется на
в эпителиальных клетках. Окраска гематоксилином
начальных этапах бледной окраской клеток, с те-
и эозином, ×400
чением времени и прогрессированием процесса
отмечают наличие вакуолей в цитоплазме. Процесс
может сопровождаться отеком подслизистого слоя
и распространяться до мышечного слоя желудка
[2]. Вакуолизация плоского эпителия наблюдается
у грызунов (рис. 10) и карликовых свиней [5] как
спонтанная патология или как предшественник
некроза и эрозивно-язвенных поражений при вве-
дении некоторых веществ, например этилакри-
лата [38, 39]. Может быть отмечена также вакуоли-
зация в клетках мышечной оболочки [38].
Вакуолизация эпителия в железистой части
желудка (рис. 11) с отсутствием или минималь- Рис. 12. Дилатация желез в железистой части желудка
ными признаками потери клеток может быть вы- у мыши. Заметно расширение просвета желез. А: отме-
звана агентами, ингибирующими секрецию желу- чается слабовыраженное расширение просвета,
дочного сока [40]. Вдобавок вакуольная дегене- большая часть клеток призматической формы с сохра-
нённой полярностью. Б: умеренно выраженно расши-
рация наблюдается на фоне противоопухолевых
рение, клетки в нижней части снимка теряют поляр-
цитотоксичных агентов, агентов, вызывающих об- ность, приобретают кубическую и уплощённую форму.
разование язв и снижающих кровоснабжение [4, Окраска гематоксилином и эозином, ×100
20, 41]. В зависимости от природы и тяжести по-
вреждения за вакуолизацией могут следовать не-
кроз, эрозивно-язвенное поражение эпителия, вос-
паление и/или кровоизлияние.
В случае выраженного растяжения желез, за-
полнения их слизистым содержимым и приобре-
Дилатация желез (рис.12) в железистой части тения эпителиальной выстилкой плоского вида
желудка грызунов характеризуется расширением говорят о железистых кистах слизистой оболочки
просвета желез, часто с накоплением слизи. (рис. 13). Железистые кисты могут содержать мине-
Эпителиальная выстилка при этом призматиче- рализованное содержимое, сопровождаться воспа-
ской или кубической формы, без признаков лительной инфильтрацией и изредка демонстри-
атипии. Дилатация желез может быть частью атро- ровать признаки плоскоклеточной метаплазии [2].
фических изменений железистой слизистой обо- Кисты могут являться приобретенной фоновой па-
лочки. Эта патология часто спонтанно отмечается тологией. Частота их встречаемости возрастает
у грызунов и обычно не регистрируется патологом, с возрастом у крыс и мышей [7, 42]. У карликовых
если не демонстрирует других признаков выра- свиней образование спонтанных кист было отме-
женной связи с исследуемым объектом [2]. чено в кардиальной зоне [5].
2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2 17
ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ
2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2
Дивертикулы железистого эпителия опи-
саны у крыс и мышей как чрезмерное распро-
странение желез желудка в подслизистый слой
и глубже (рис. 14). Дивертикулы могут быть вы-
стланы одним слоем кубических или призмати-
ческих клеток или полноценно сформиро-
ванной слизистой оболочкой желудка. Эпителий
может демонстрировать признаки регенерации
(повышение базофилии и увеличение ядер-
но-цитоплазматического соотношения эпи-
телия), а также минимальные признаки атипии.
Железистые дивертикулы желудка часто наблю-
Рис. 13. Железистая киста, выстланная уплощенным даются у мышей (особенно у генно-модифици-
эпителием вблизи ограничивающего гребня, у мыши
рованных с хронической экспериментальной
(10)
желудочной инфекцией), могут быть связаны
с очаговыми дефектами слизистой оболочки
(например, постъязвенная репарация) [2]. Не ре-
комендуют регистрировать дивертикул как от-
дельную патологию, в случае если он сопрово-
ждает другие изменения, например гипер-
плазию или аденому.
Эозинофильные глобулы представляют
собой ярко-розовые капли или кристаллы, обна-
руживаемые в цитоплазме эпителиальных
клеток (рис. 15). Реже они наблюдаются в меж-
клеточном пространстве, после разрыва пора-
Рис. 14. Дивертикулы железистого эпителия у мыши. женной клетки. Включения состоят из хитина-
Хорошо дифференцированный железистый эпителий зоподобного белка, который может вырабаты-
распространяется в мышечный и серозный слои же-
ваться в ответ на повреждение слизистой обо-
лудка (2)
лочки [16, 43]. Как правило, поражению
подвергаются шеечные клетки, наиболее часто
в области желудка, прилегающей к ограничива-
ющему гребню [2].
Следует, по возможности, избегать использо-
вание для данной патологии термина «гиа-
линоз», так как он применяется для характери-
стики другой патологии (гиалиноз — это стро-
мально-сосудистая белковая дистрофия, харак-
теризующаяся отложением в тканях однородных
полупрозрачных плотных масс белка гиалина)
и использование его может привести к пута-
нице [2].
У грызунов данная патология встречается
как спонтанная, связанная с другими измене-
ниями, например воспалением (особенно эози-
нофильным) или лимфомой [44]. Формирование
таких включений в клетках также связывают
Рис. 15. Эозинофильные глобулы у мыши. Некоторые с введением в желудок антисекреторных
клетки содержат мелкие выраженно-эозинофильные агентов [45]. Имеются сообщения о выявлении
капли, другие полностью заполнены эозинофильным
этих глобул в желудке как части патологии ды-
материалом. В просвете желез заметны аналогично
окрашенные кристаллы (10) хательной системы — ацидофильной макрофа-
гальной пневмонии [32].
18 2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2
ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ
2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2
вскрытии желудка заметено уплотнение стенки или
крепитация [1]. Различают дистрофическую минера-
лизацию на фоне некроза, воспалительных и дис-
трофических изменений и метастатическую (си-
стемную) минерализацию на фоне гиперкальци-
емии. В первом случае отложение кристаллов солей
происходит в измененных областях, во втором —
преимущественно в мышечной ткани стенки ор-
гана. Встречаются мнения, что минерализация
у мышей по своей природе всегда дистрофична, так
как нет данных о повышении уровня кальция в сы-
воротке крови пораженных животных [32].
Многоочаговая или диффузная минерализация
происходит вторично по отношению к хрониче-
ской почечной недостаточности у грызунов [52]
Рис. 16. Минерализация эпителия железистой части и в ситуациях, когда нарушен баланс сывороточ-
желудка у крысы. Видны базофильно-окрашенные ного кальция и/или фосфатов, например, после
глыбки и кристаллы (10)
внутривенного введения солей редкоземельных
металлов, таких как гадолиния хлорид [53].
Спонтанная минерализация в стенке желудка
может наблюдаться у мышей некоторых линий,
например DBA [32]. Минерализацию мышечной
Амилоид визуализируется в виде светлого стенки желудка у крыс выявляли на фоне ингиби-
аморфного эозинофильного материала, располо- торов MEK (ферменты митогенактивируемых про-
женного внеклеточно в соединительной ткани теинкиназ MEK1 и MEK2) [54]. Отложение кристал-
и стенке сосудов. Преимущественно отложения на- лических структур отмечали в слизистой обо-
блюдают вокруг капилляров и в подслизистом лочке желудка мышей, получавших меламин и ци-
слое. Стенка желудка не является областью, пред- ануровую кислоту [55].
расположенной к отложению амилоида при си- Часто регистрируют метастатическую минера-
стемных заболеваниях, но иногда отложения лизацию, в том числе стенки желудка, у морских
в ней встречаются. В случае необходимости под- свинок старше одного года [32]. Это связывают
тверждения диагноза, а также при возникновении в первую очередь с кормовыми факторами: низким
трудностей в дифференциации от гиалиноза уровнем магния на фоне высоких уровней кальция
можно использовать гистохимическую окраску и фосфора. Однако не исключают возрастные
Конго красным. У крыс и некоторых штаммов и конституционные особенности, которые на
мышей условия содержания, возраст, стресс, гор- данный момент изучены недостаточно полно.
мональный и микробиологический статус могут
влиять на возникновение амилоидоза [46, 47].
Было описано спонтанное отложение ами- Морфологически апоптоз проявляется сжа-
лоида в стенке желудка у карликовых свиней тием клеток с гиперэозинофилией цитоплазмы,
старше 9 лет и у некоторых линий мышей [48, 49]. последовательно развивающимся кариопикнозом,
У сирийских хомяков отмечают амилоидоз в воз- рексисом и лизисом, формированием апоптотиче-
расте 13-18 месяцев и старше, описаны также ских телец и их последующим фагоцитозом бли-
редкие случаи спонтанного амилоидоза у молодых жайшими макрофагами и отсутствием воспали-
хомяков. У хомяков и мышей описан эксперимен- тельной реакции. Апоптоз затрагивает отдельные
тальный амилоидоз на фоне инъекций казеина клетки или небольшие их группы [2].
[50, 51]. Экспериментальный амилоидоз у кро- Апоптоз и некроз в желудке лабораторных жи-
ликов выявлен после инъекций сапонина [49]. вотных также могут возникать на фоне большого
количества этиологических факторов. Так как при
рутинной микроскопии они имеют некоторые
Минерализация визуализируется как выра- морфологические сходства, то не всегда представ-
женные базофильные глыбки или кристаллы, рас- ляется возможным четко дифференцировать эти
положенные внеклеточно (рис. 16). Макроскопически процессы на ранних стадиях [56]. При этом некроз,
минерализация часто остается незаметной, за ис- как правило, затрагивает группу клеток и характе-
ключением ярко выраженных случаев, когда при ризуется их набуханием, слабоэозинофильной
2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2 19
ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ
2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2
Рис. 17. Некроз эпителиальных клеток в железистой Рис. 18. Множественные эрозивно-язвенные поражения
части желудка на фоне обширного кровоизлияния желудка у кролика. Заметны множественные, непра-
у крысы. Заметны изменения в ядрах эпителиальных вильной формы очаги с западающей неровной поверх-
клеток: кариопикноз, кариорексис, кариолизис, ностью темно-коричневого цвета. Также заметна
Окраска гематоксилином и эозином, ×200 анемия стенки желудка
окраской цитоплазмы, кариопикнозом, рексисом вания язвенных дефектов. Некроз сопровождался
и лизисом, десквамацией эпителиальных клеток. кровоизлияниями, отеком, выраженной инфиль-
Кроме того, некроз часто сопровождается воспали- трацией дегенеративных нейтрофилов и макро-
тельной инфильтрацией различной степени выра- фагов. Авторы в этом случае использовали термин
женности [2]. «некротический гастрит» [58].
Некроз эпителия желудка (рис. 17) обычно яв- У кроликов некротические изменения опи-
ляется предшественником эрозивно-язвенных по- саны на модели ишемического повреждения же-
ражений. Рекомендуется отдельно регистрировать лудка [59]. При этом у кроликов отмечали геморра-
его в случаях, когда архитектоника слизистой обо- гический некроз слизистой оболочки, распростра-
лочки еще сохранена и нет потери слоев эпителия няющийся иногда до мышечного слоя стенки же-
[2, 56]. лудка, а наибольшие поражения обнаруживали
В случае трудностей в дифференциации не- в области дна и тела желудка.
кроза и апоптоза и отсутствия практической необ- Эрозивно-язвенные поражения могут присут-
ходимости в этом некоторые авторы рекомендуют ствовать у всех лабораторных животных. При тя-
использовать комбинированный термин «апоптоз/ желом поражении макроскопически можно об-
некроз» [2]. В некоторых исследованиях может по- наружить перфорацию язвы с соответствую-
требоваться их точная дифференцировка. При щими признаками перитонита и/или кровоте-
таких вариантах рекомендуется использовать до- чений. В этом случае необходимо проводить
полнительные методики. Просвечивающая элек- дифференциацию от травматических повреж-
тронная микроскопия считается золотым стан- дений, например, при введении исследуемого об-
дартом для подтверждения апоптоза [56]. Другие разца через зонд. Макроскопически эрозив-
используемые техники включают DNA-laddering но-язвенные поражения выглядят как ма-
(электрофоретическая картина расщепления ДНК/ ленькие, западающие по отношению к остальной
эффект «лестницы»; удобен для выполнения, но слизистой оболочке, тёмные участки (рис. 18–20).
нечувствительный), TUNEL-анализ (терминальное Они могут быть окружены валикообразными
дезоксиуридиновое мечение концов ДНК; ложно- краями — гиперплазированным эпителием (см.
положителен для некротических клеток) или им- рис. 19). Микроскопически отмечают потерю
муногистохимический анализ для определения слоев клеток эпителия. Поражение до базальной
каспазы, в частности каспазы-3 [57]. мембраны классифицируют как эрозию (рис. 21,
Некрозы слизистой оболочки в области дна же- 22), более глубокое — как язву (рис. 23, 24). Язвы
лудка описаны у поросят на фоне перорального могут содержать кровоизлияния на поверхности
п риема б и с г л и ц и н а т -х е л а т а же леза. и часто ассоциированы с воспалительной кле-
Гистологически отмечали различную степень по- точной инфильтрацией в подлежащих слоях.
ражения слизистой оболочки вплоть до образо- В краях язвы можно обнаружить пигмент гемо-
20 2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ 2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2 Рис. 19. Эрозивно-язвенные поражения в безжелези- Рис. 20. Эрозивно-язвенные поражения в железистой стой части желудка у крысы. Видны западающие окру- части у мыши. Заметны очаги черного цвета, непра- глые темно-коричневые очаги с неровной поверхно- вильной формы с шероховатой поверхностью. Также стью. У некоторых очагов заметно утолщение краев — гиперплазия эпителия по краям эрозивно-язвенного видны кровоизлияния дефекта Рис. 21. Эрозия в железистой части желудка у крысы. Рис. 22. Эрозия в железистой части желудка у крысы. Заметны потеря слоев эпителия и кровоизлияние на по- Заметна потеря поверхностных слоев эпителия. верхности эрозивного дефекта. Окраска гематокси- Окраска гематоксилином и эозином, ×100 лином и эозином, ×20 сидерин [4]. Макроскопическая дифференциация Язвы и эрозии у грызунов могут являться фо- эрозии и язвы иногда затруднена, особенно у не- новой патологией, связанной со старением, диетой, крупных грызунов. Микроскопическая их диф- режимом кормления, стрессом, голоданием [4]. Как ференциация также представляет трудности, так фоновая патология они регистрировались у карли- как область с более глубоким поражением может ковых свиней [20, 31, 60], но частота встречаемости не попасть в плоскость среза. В случае затруд- этих поражений или в связи со стрессом или дру- нений рекомендуется использовать комбиниро- гими факторами, не связанными с введением иссле- ванный термин «эрозивно-язвенные поражения» дуемого вещества, меньше, чем у грызунов [61]. [2]. Микроскопически важно дифференцировать Эрозии в железистой части желудка у грызунов патологию от технологических артефактов изго- связывают со стрессом, желчным рефлюксом, ги- товления препарата, при которых будут отсут- поксией, изменениями в секреции кислоты [4]. ствовать воспалительная реакция и кровоизли- Также они могут ассоциироваться с воздействием яния, а также от аутолитических изменений. НПВС [62], этилового спирта, солевых растворов глю- 2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2 21
ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ
2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2
Рис. 23. Язва в железистой части желудка у крысы. Рис. 24. Край язвенного поражения в железистой части
Видна потеря всех слоев эпителия. Окраска гематокси- желудка у крысы. Видны потеря всех слоев эпителия,
лином и эозином, х100 кровоизлияние на поверхности дефекта. Окраска гема-
токсилином и эозином, ×100
Рис. 25. Воспалительная инфильтрация у крысы. Рис. 26. Острый гастрит у крысы. Заметны отек и вос-
Заметно скопление лимфоцитов в отсутствие других палительная инфильтрация (преимущественно нейтро-
признаков воспаления (отека, кровоизлияний, фибро- фильная). Окраска гематоксилином и эозином, ×100
плазии) (10)
козы, с введением гиперосмолярных растворов, В случае введения 30% и более растворов декстрозы
аспирина и индометацина [63]. Основными причи- повреждение затрагивало также мышечный слой
нами изъязвления у песчанок считаются НПВС и H. и после отсроченного наблюдения регистрировали
pylori [13, 64]. язвенные поражения [66].
Язвенные поражения в железистом эпителии Поверхностные эрозивные поражения в желудке
желудка с хорошо выраженным регенеративным от- карликовых свиней отмечали также на фоне приема
ветом описаны у свиней через 8 нед после бариатри- аспирина и индометацина, введения акриламида
ческой эмболизации [65]. При инъекции в подслизи- [63, 67]. При приеме аспирина поражения затраги-
стый слой оболочки желудка карликовых свиней вали только слизистую оболочку тела желудка, а ин-
гипертонических растворов NаCl и декстрозы ма- дометацина — тело и антральный отдел. Поражения,
кроскопически наблюдали очаговое покраснение вызванные акриламидом, располагались преимуще-
и образование эрозии в месте введения. В периоде ственно в теле желудка.
отсроченного наблюдения отмечали эрозии, сопро- У хорьков эрозивно-язвенные поражения могут
вождающиеся фиброзом подслизистого слоя. сопровождать гастрит, вызванный заражением H.
22 2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ
2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2
spp. [33]. Описаны также ассоциированные с препа- спонтанно у карликовых свиней [5]. Также у них
ратами поражения слизистой оболочки желудка отмеча ли лимфоплазмоцитарную инфиль-
у хорьков. Отмечают кровоизлияния и эрозив- трацию на фоне приема корма, пораженного ми-
но-язвенные поражения различной глубины, распо- котоксинами [31].
ложенные преимущественно в теле, на фоне приме- Если кроме инфильтрации присутствуют другие
нения аспирина [68], и аналогичные изменения, но гистологические признаки воспалительного про-
выявленные в основном в антральном отделе, при цесса, говорят о воспалении, по возможности, ука-
введении НПВС [69]. Встречается единичное упоми- зывая тип преобладающих в инфильтрате клеток.
нание о спонтанной эрозии в желудке у хорька [69]. Отмечается, что воспаление у грызунов наиболее
Также эрозивно-язвенные поражения можно наблю- часто сочетается с эрозивно-язвенными пораже-
дать на фоне проглатывания инородных тел или ниями [2, 62]. Описаны воспалительные инфиль-
вторично при повреждении почек с развитием азо- траты и воспаление в железистой части желудка
темии [70]. у карликовых свиней разных возрастов [76].
Обнаружение эрозивно-язвенных поражений Минимальные гистологические изменения
у кроликов связывают с более высоким у них в виде очагового хронического воспаления с преоб-
уровнем желудочной кислоты и пепсина [71]. ладанием в инфильтрате нейтрофилов и эозино-
Некоторые авторы связывают язвенные поражения филов, а также фиброз наблюдали у свиней в об-
на дне желудка без выраженной реактивности со ласти установки гастростомы [77, 78]. Изредка встре-
стрессом [72]. Это было экспериментально проде- чали гигантские клетки по типу инородных тел.
монстрированно после инъекций адреналина [73] Воспалительные изменения затрагивали преимуще-
и при гиповолемическом шоке [74]. ственно мышечный слой стенки желудка и мини-
мально распространялись на слизистую оболочку
[77]. Эти данные могут иметь значение при интер-
Рекомендуется разделять воспалительную ин- претации изменений в исследованиях, подразуме-
фильтрацию (рис. 25) и собственно воспаление (рис. вающих введение препарата через желудочную
26) [2]. Под воспалительной инфильтрацией подразу- стому. Воспалительную инфильтрацию на фоне хи-
мевают скопление лейкоцитов одного или не- рургического вмешательства описывали также
скольких видов без других признаков воспалитель- у кроликов при наложении швов на желудок при
ного процесса, таких как отек, кровоизлияния, фи- эндолюминальной гастропликации [79].
броплазия [2]. Описывая инфильтрат, по возмож- У хорьков отмечали эозинофильную инфиль-
ности, следует указывать тип преобладающих трацию при эозинофильном гастроэнтерите [70],
клеток (нейтрофильный, эозинофильный, монону- этиология которого на данный момент не до конца
клеарный, лимфоплазмоцитарный) [2, 31] или сме- ясна.
шанный тип, если присутствуют клетки нескольких У естественно зараженных H. mustelae хорьков
видов. обнаруживали признаки хронического гастрита, ко-
У крыс эозинофильную инфильтрацию от мини- торый сопровождался деструкцией желез желудка,
мальной до умеренной относительно часто выяв- лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, гиперпла-
ляли в подслизистом слое желудка [9]. Иногда она зией слизистых клеток [70, 80, 81]. Некоторые ав-
распространяется до безжелезистой части желудка торы также отмечали, что на фоне хеликобактерной
[4]. У крыс отмечали связь воспалительной инфиль- инфекции у хорьков может развиться атрофиче-
трации в безжелезистой части желудка с бутилиро- ский гастрит, эквивалентный таковому у человека
ванным гидроксианизолом [4]. При однократном [81]. Воспалительное заболевание кишечника также
введении 2% раствора этого вещества выявляли фор- отмечается у молодых хорьков и характеризуется
мирование в эпителии везикул, заполненных экссу- преимущественно лимфоплазмоцитарным харак-
датом и воспалительными клетками. У песчанок тером инфильтрата, который может распростра-
признаки гастрита регистрировали на фоне зара- няться и на желудок [70]. Его этиология пока неиз-
жения H. pylori [13]. Изменения обнаруживали преи- вестна.
мущественно в антральном отделе. Отмечали на-
личие смешанных лейкоцитарных инфильтратов
в слизистой оболочке, подслизистом и мышечном Расширение желудка хорошо выявляется при
слоях. У морских свинок и кроликов гастроэнтерит макроскопическом обследовании. Желудок при
был зарегистрирован в исследовании острой токсич- этом растянут газом иногда с примесью кормовых
ности пироксикама [75]. масс. Гистологические изменения при этой пато-
Нечасто незначительную нейтрофильную логии неспецифичны и проявляются, как правило,
или эозинофильную инфильтрацию наблюдали только диффузным истончением стенки. У многих
2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2 23ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ
2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2
лабораторных животных расширение желудка у кроликов, хорьков, морских свинок, хомяков, пес-
может быть связано с аэрофагией на фоне полной чанок, дегу описаны преимущественно в рамках ис-
или частичной назальной обструкции [82]. У мышей следований по моделированию конкретных изме-
отмечают также спонтанное заболевание, называ- нений в желудке.
емое парезом/параличом перистальтики [32], ко- В данном обзоре не рассматривались опухолевые
торое отмечается на 2-й неделе первой лактации и специфические инфекционные поражения. Объем
у мыши. Желудок при этом расширен и содержит представленной по ним информации требует от-
жидкое содержимое. Гистологические находки при дельного рассмотрения, также не указаны пато-
этом неспецифичны. логии собак и приматов. Для основных неопухо-
У морских свинок описаны редкие случаи левых патологий приведены краткая морфологиче-
острого расширения желудка на фоне заворота [32]. ская характеристика, связь с группами препаратов
Как правило, этим патологиям предшествует стаз и возможность возникновения патологии как спон-
или дискинезия [83]. танной у некоторых видов животных.
Расширение желудка у кроликов газом и жидко- Данная статья будет полезна врачам-патоморфо-
стью может быть связано с мукоидной энтеропа- логам, работающим в области доклинических иссле-
тией [32]. дований, а также специалистам по планированию
У хорьков расширение желудка отмечают на и проведению доклинических исследований на
фоне резкой смены рациона, переедания при корм- этапе подготовки к экспериментам. Использование
ления ad libitum, а также длительного голодания описанной здесь классификации поможет избежать
(более 24 ч) с последующим перееданием [84]. путаницы в терминологии врачами разных органи-
Причиной расширения у хорьков также могут быть заций. Это позволит сравнивать результаты экспери-
перекруты и завороты желудка [70]. ментов, проведенных различными исследовате-
лями. Для дифференциации некоторых изменений
могут понадобиться дополнительные методики, не
У хорьков, кроликов и морских свинок обнару- рассмотренные подробно в этой статье.
живают в желудке безоары. Они могут формиро-
ваться на фоне чрезмерной линьки, стресса, нару- Вклад авторов
шения питания, а также дерматологических заболе- Ж.Ю. Устенко – работа с литературными источ-
ваний, сопровождающихся зудом, у хорьков [70]. никами, написание текста статьи, редактирование
У морских свинок и кроликов их возникновению текста статьи, подготовка фотоматериалов для
обычно предшествуют дискинезия или стаз ЖКТ, статьи.
возникающие на фоне ряда факторов: стресса, нару- Я.А. Гущин – идея исследования, редактиро-
шения кормления и поения, смены рациона и со- вание текста статьи, подготовка фотоматериалов
держания, болезни зубов, анестезии, приема антихо- для статьи.
линергических, опиоидных и антибактериальных
препаратов [83], интоксикации свинцом [85]. Часто Authors contribution
они являются случайной находкой, но при значи- Zh. Ustenko – literature analysis, writing the
тельном размере или неудачном расположении article, editing the article, providing of the photo
могут приводить к гибели животного [32]. materials.
Ya. Gushchin – idea of the research, editing the
Заключение article, providing of the photo materials.
В данной статье рассмотрены основные пато-
логии, встречающиеся в желудке лабораторных жи- Благодарности.
вотных при проведении доклинических исследо- Работа выполнена без спонсорской поддержки.
ваний. Многие из этих патологий могут выявляться
как спонтанные и фоновые: связанные с кормле- Acknowledgements.
нием, содержанием, стрессом и другими причинами The study was performed without external
у различных видов животных. Знание о встречае- funding.
мости в качестве спонтанной патологии и особенно-
стях проявления конкретных патологий у раз- Конфликт интересов
личных видов животных необходимо для адек- Авторы заявляют об отсутствии конфликта ин-
ватной оценки и интерпретации обнаруженных па- тересов.
томорфологических изменений. Спонтанные
патологии желудка наиболее полно описаны для Conflict of interest
крыс, мышей и карликовых свиней. Патологии The authors declare no conflict of interest.
24 2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ
2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2
Список литературы 13. Bleich A., Kohn I., Glage S., Beil W., Wagner S., M hler
M. Multiple in vivo passages enhance the ability of a clinical
1. McInnes E., Pathology for Toxicologists. – John Wiley &
Helicobacter pylori isolate to colonize the stomach of
Sons. 2017. 216 p.
Mongolian gerbils and to induce gastritis //Laboratory
2. Nolte, T. Brander-Weber P., Dangler C., Deschl U., Elwell Animals. 2005; 39 (2): 221-229. doi:
M. R., Greaves P., Hailey R., Leach M. W., Pandiri A. R., 10.1258/0023677053739800.
Rogers A., Shackelford C. C., Spencer A., Tanaka T., Ward J.
14. Hong F., Wu N., Zhou Y., Ji L., Chen T., Wang L. Gastric
M. Nonproliferative and Proliferative Lesions of the
toxicity involving alterations of gastritis-related protein
Gastrointestinal Tract, Pancreas and Salivary Glands of the
expression in mice following long-term exposure to nano
Rat and Mouse // Journal of Toxicologic Pathology. 2016; 29
TiO 2 // Food Research International. 2017; 95: 38–45.
(1):1-125. doi: 10.1293/tox.29.1S.
doi:10.1016/j.foodres.2017.02.013.
3. Макаров М.Н., Рыбакова А.В., Гущин Я.А., Шедько
15. Hollander D., Tarnawski A., Stachura J., Gergely, H.
В.В., Мужикян А.А., Макаров В.Г. Анатомо-
Morphologic changes in gastric mucosa of aging rats //
физиологическая характеристика пищеварительного
Digestive Diseases and Sciences. 1989; 34(11), 1692–
тракта у человека и лабораторных животных //
1700. doi:10.1007/bf01540046.
Международный вестник ветеринарии. 2016; 1: 82-104.
[Makarov M.N., Rybakova A.V., Gushchin Ya.A., Shed’ko 16. Rogers A.B., Houghton J-M. Helicobater-based models
V.V., Muzhikyan A.A., Makarov V.G. Anatomo- of digestive system carcinogenesis // Methods in molecular
fiziologicheskaya kharakteristika pishchevaritel’nogo biology– 2009; 511:267-95. doi: 10.1007/978-1-59745-447-
trakta u cheloveka i laboratornykh zhivotnykh // 6_11.
Mezhdunarodnyi vestnik veterinarii. (In Russ.)]. 17. Rogers A.B. Histologic scoring of gastritis and gastric
4. Greaves P. Histopathology of preclinical toxicity cancer in mouse models // Methods in molecular biology.
studies. Interpretation and relevance in drug safety 2012; 921: 189–203. doi: 10.1007/978-1-62703-005-2_22.
evaluation. 4th Edition. – Amsterdam. Elsevier. 2011. 892 18. Fox J.G., Rogers A.B., Whary M.T., Ge Z., Ohtani M.,
p. Jones E.K., Wang T. C. Accelerated progression of gastritis
5. Jeppesen, G., Skydsgaard, M. Spontaneous to dysplasia in the pyloric antrum of TFF2 -/- C57BL6 x
Background Pathology in G ttingen Minipigs // Toxicologic Sv129 Helicobacter pylori-infected mice // The American
P atholog y. 2014; 43(2): 257–266. Journal of Pathology. 2007; 171: 1520–1528. doi: 10.2353/
doi:10.1177/0192623314538344. ajpath.2007.070249.
6. Kuwamura M., Okajima R., Yamate J., Kotani T., 19. Brown H,R,, Hardisty J.F. Oral Cavity, Esophagus, and
Kuramoto T., Serikawa T. Pancreatic metaplasia in the Stomach. In: Pathology of the Fischer Rat: Reference and
gastro-achlorhydria in WTC-dfk rat, a potassium channel Atlas // Edited by Boorman G.A. – San Diego, Academic
Kcnq1 mutant // Veterinary Pathology. 2008; 45(4): 586– Press, 1990. 580 p.
591. doi:10.1354/vp.45-4-586. 20. Bertram T.A., Ludlow J.W., Basu J., Muthupalani S.
7. Maekawa A., Enomoto M., Hirouchi Y., Yamakawa S. Gastrointestinal Tract. In: Handbook of Toxicologic
Changes in the upper digestive tract and stomach. In: Pathology. 3rd Edition / Edited by W.M. Haschek, C.G.
Pathobiology of the Aging Mouse. V2. / Edited by U. Mohr Rousseaux, M.A. Wallig. – San Diego, Academic Press.
– Washington. ILSI Press. 1996. 505 p. 2013. 2963 p.
8. Leininger J.R., McDonald M.M., Abbott D.P. Hepatocytes 21. Yoshimura K., Delbarre S.G., Kraus E., Boland C.R The
in the mouse stomach // Toxicologic Pathology. 1990; 18(4 effects of omeprazole and famotidine on mucin and PGE2
Pt 2):678-86. release in the rat stomach // Alimentary Pharmacology &
T her apeutic s. 1996; 10: 111–117.
9. McInnes E.F. Background lesions in laboratory animals.
doi:10.1111/j.1365-2036.1996.tb00184.x.
A color atlas – 1st ed. – Edinburgh, Elsevier. 2012. 256 p.
22. McKee J.S, Gass J.H. Acetaminophen-Induced
10. Nonneoplastic Lesion Atlas [электронный ресурс]:
Forestomach Lesion in Normal Rats Following Intravenous
National Toxicology Program Nonneoplastic Lesion Atlas. –
Exposure // Toxicologic Pathology. 2011; 39: 861-866.
Режим доступа: https://ntp.niehs.nih.gov/nnl/index.htm
doi:10.1177/0192623311413789.
11. Radi Z.A., Vogel M.W. Gastric Parietal Cell Atrophy
23. Sano T., Ozaki K., Kodama Y., Matsuura T. Effects of
and Depletion after Administration of a Sphingosine-1-
the antifungal agent itraconazole on proliferative changes
Phosphate 1 Inhibitor // Toxicologic Pathology. 2014; 42:
of the forestomach mucosa in alloxan-induced diabetic rats
118-123. doi: 10.1177/0192623313506790.
// Toxicologic Pathology. 2009; 37: 790.
12. Dethloff L.A., Robertson D.G., Tierney B.M., Breider doi:10.1177/0192623309344204.
M.A., Bestervelt L. L. Gastric gland degeneration induced in
24. Hibino T., Hirasawa Y., Arai M. Morphologic changes
monkeys by the CCK-B/gastrin receptor antagonist CI-988 //
in the urinary bladder and stomach after long-term
Toxicologic Pathology. 1997; 25: 441–448. doi:
administration of sodium saccharin in F344 rats // Cancer
10.1177/019262339702500502.
2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2 25ЛА Б О Р АТО Р Н Ы Е ЖИВОТНЫЕ
2020 ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ №2
Letters. 1985; 29:255-63. doi:10.1016/0304- 37. Goldenring J.R., Nomura S. Differentiation of the
3835(85)90135-1. gastric mucosa III. Animal models of oxyntic atrophy and
25. Levin S. Structural changes of the gastrointestinal metaplasia // American Journal of Physiology:
mucosa induced by prostaglandins // Toxicologic Pathology. Gastrointestinal and Liver Physiology. 2006; 291(6):999-
1988; 16:237-44. doi:10.1177/019262338801600216. 1004. doi: 10.1152/ajpgi.00187.2006.
26. Kramer AW, Dougherty WJ, Belson AR, Iatropoulos MJ. 38. Ghanayem B.I., Maronpot R.R., Matthews H.B Ethyl
Morphologic changes in the gastric mucosa of rats and acrylate-induced gastric toxicity. I. Effect of single and
dogs treated with an analog of prostaglandin E1. Toxicologic repetitive dosing // Toxicology and Applied Pharmacology.
Pathology 1985; 13:26. doi:10.1177/019262338501300105 1985; 80(2):323-35. doi: 10.1016/0041-008x(85)90090-0.
27. Kotsonis F.N., Dodd D.C., Regnier B., Kohn F.E. 39. Thompson C.M., Suh M., Proctor D.M., Chappell G.,
Preclinical toxicology profile of misoprostol // Digestive Borghoff S., Ellis-Hutchings R., Wiench K., Finch L.
Diseases and Sciences. 1985; 30:142-5. doi:10.1007/ Assessment of the mode of action underlying development
BF01309401. of forestomach tumors in rodents following oral exposure to
ethyl acrylate and relevance to humans // Regulatory
28. Toxicology and carcinogenesis studies of ampicillin Toxicology and Pharmacology. 2018; 96; 178–189.
trihydrate in F344/N rats and B6C3F1 mice. In National doi:10.1016/j.yrtph.2018.05.006.
toxicology program technical report. 1987; 318:1-190.
40. Karam S.M, Alexander G. Blocking of histamine H2
29. Iverson F., Truelove J., Nera E., Wong J., Lok E., receptors enhances parietal cell degeneration in the mouse
Clayson D.B. An 85-day study of butylated hydroxyanisole stomach // Histology and Histopathology/ 2001; 16: 469–
in the cynomolgus monkey // Cancer Letters. 1985; 26:43. 480. doi: 10.14670/HH-16.469
doi: 10.1016/0304-3835(85)90171-5.
41. Ito K., Ishida K., Shishido T., Tabata H., Miura H.,
30. Feyen B., Penard L., van Heerden M., Fant P. E,. Okamiya H., Hanada T. Acute parietal and chief cell changes
Marsdenb De Jonghea S., Desmidta M., S. Maki, Graham M., induced by a lethal dose of lipopolysaccharide in mouse
Baileya P. “All pigs are equal” Does the background data stomach before thrombus formation // Toxicologic
from juvenile G ttingen minipigs support this? // P at holo g y. 20 0 0 ; 28: 30 4 –30 9.
Reproductive Toxicology. 2016; 64: 105–115. doi:10.1016/j. doi:10.1177/019262330002800210.
reprotox.2016.04.019.
42. Brown H.R., Leininger J.R. Changes in the Oral Cavity.
31. D nicke S., Beineke A., Berk A., Kersten S. In: Pathobiology of the Aging Rat / Edited by U. Mohr. –
Deoxynivalenol (DON) Contamination of Feed and Grinding Washington, ILSI Press.1994. 647 p.
Fineness: Are There Interactive Implications on Stomach
Integrity and Health of Piglets? // Toxins. 2017; 9(1): 16. 43. Ward J.M., Yoon M., Anver M.R., Haines D.C., G. Kudo,
doi:10.3390/toxins9010016. Gonzalez F. J., Kimura S. Hyalinosis and Ym1/Ym2 gene
expression in the stomach and respiratory tract of 129S4/
32. Dean H. P., Stephen W. B. Pathology of laboratory SvJae and wild-type and CYP1A2-null B6, 129 mice // The
rodents and rabbits —3rd ed. – Wiley-Blackwell. 2007. 325 American Journal of Pathology. 2001; 158: 323–332. doi:
p. 10.1016/S0002-9440(10)63972-7.
33. Yu J., Russell M., Salomon N., Murphy J. Effect of 44. Bertram T.A, Markovits J.E, Juliana M.M. Non-
Helicobacter mustelase infection on ferret gastric epithelial proliferative lesions of the alimentary canal in rats. In
cell proliferation // Carcinogenesis. 1995; 16(8): 1927– Guides for Toxicologic Pathology. – Washington. STP/ARP/
1931. doi: 10.1093/carcin/16.8.1927. AFIP.1996. 16 p.
34. Bock P., Peters M., Bago Z., Wolf P. Thiele A., 45. Betton G.R, Dormer C.S, Wells T., Pert P., Price C. A.,
Baumg rtner W. Spontaneously occurring alimentary Buckley P. Gastric ECL-cell hyperplasia and carcinoids in
osteofluorosis associated with proliferative rodents following chronic administration of H2-antagonists
gastroduodenopathy in rabbits // Veterinary Pathology. SK&F 93479 and oxmetidine and omeprazole // Toxicologic
2007; 44(5): 703–706. doi:10.1354/vp.44-5-703. P at holo g y. 198 8; 16: 28 8 –298 .
35. Kinoshita H., Hayakawa Y., Konishi M., Hata M. Tsuboi doi:10.1177/019262338801600222.
M., Hayata Y., Hikiba Y., Ihara S., Nakagawa H., Ikenoue T., 46. Majeed S.K. Survey on spontaneous systemic
Ushiku T., Fukayama M., Hirata Y., Koike K. Three types of amyloidosis in aging mice. Arzneimittel-forschung.
metaplasia models through Kras activation, Pten deletion, 1993;43(2):170-8.
or Cdh1 deletion in the gastric epithelium // The Journal of
Pathology. 2019; 247(1):35-47. doi:10.1002/path.5163. 47. Lipman R.D., Gaillard E.T., Harrison D.E., Bronson R.T.
Husbandry factors and the prevalence of age-related
36. Duckworth C. A., Burkitt M. D., Williams J. M., Parsons amyloidosis in mice // Laboratory animal science. 1993;
B. N., Tang J.M. F., Mark D. Pritchard Murine Models of 43(5):439-44.
Helicobacter(pylori or felis)-associated Gastric Cancer //
Current Protocols in Pharmacology. 2015; 69: 14.34.1– 48. Kangawa A., Nishimura T., Nishimura T., Otake M.,
14.34.35. doi: 10.1002/0471141755.ph1434s69. Enya S., Yoshida T., Shibata M. Spontaneous Age-Related
26 2020 L A B ORATORY AN I M A L S F OR S C I E N C E №2Вы также можете почитать
