РУКОВОДСТВО ПО ЛЕЧЕНИЮ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА - Е.А. Демина - Национальный ...
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
РУ КО ВОДСТВ О П О Л Е ЧЕ НИ Ю Л И МФО МЫ ХОДЖ КИН А
Е.А. Демина
ХОДЖКИНА
РУКОВОДСТВО
ПО ЛЕЧЕНИЮ ЛИМФОМЫ
Е.А. Демина
РУКОВОДСТВО
ПО ЛЕЧЕНИЮ ЛИМФОМЫ
ХОДЖКИНА
Москва
2018
ISBN 978-5-906499-43-1
УДК 616-006.441-085.277.3
ББК 55.6-20
Авт. знак Д30
Руководство по лечению лимфомы Ходжкина
Демина Е.А. – М.: ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ», 2018. – 72 с.: ил.
Демина Е.А. – д.м.н., профессор, профессор кафедры гематологии и клеточной терапии Института
усовершенствования врачей ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова»
Минздрава России (заведующий кафедрой д.м.н., профессор В.Я. Мельниченко).
Подписан в печать 31 октября 2018 г.
Тираж 2 000 экз.
© Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена
в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав.
© ООО «ГРУППА РЕМЕДИУМ», 2018
978-5-906499-43-1
СОДЕРЖАНИЕ
Введение ...................................................................................................................................................................5
Определение ...........................................................................................................................................................5
Эпидемиология ......................................................................................................................................................6
Иммуноморфологическая характеристика ..............................................................................................6
Патогенез ..................................................................................................................................................................9
Клиническая картина ....................................................................................................................................... 12
Диагностика, стадирование, оценка риска и эффективности лечения .................................... 13
Прогностические группы ............................................................................................................................... 22
Лечение ................................................................................................................................................................. 27
Приложения
Схемы лекарственного лечения .................................................................................................................. 61
Схемы лечения пожилых больных лимфомой Ходжкина ................................................................ 62
Схемы второй линии (кандидаты для ВДХТ с аутоТСКК) .........................................................................63
Литература ............................................................................................................................................................ 67
//3
Дорогие коллеги!
Современная онкология и онкогематология стремительно развиваются в послед-
ние годы. Успехи в области фундаментальной медицины позволили нам глубже
понять природу злокачественных опухолей, проникнуть в глубины патогенеза
неоплазий и лимфомагенеза, в частности.
Наиболее значимые достижения в терапии В-клеточных опухолей отмечены при
лимфоме Ходжкина. Благодаря современной терапевтической стратегии это забо-
левание стало практически излечимым. Лимфома Ходжкина является примером
использования на практике адекватной уточненной диагностики и разработки
лечебной тактики с учетом прогноза болезни. Многие современные инновации
хорошо изучены и стали активно использоваться при лимфоме Ходжкина: напри-
мер, внедрение ПЭТ-адаптированной терапии и др. Высокоэффективное лечение
позволило считать в настоящее время основной задачей при этой патологии
достижение для большинства больных такой же длительности и такого же каче-
ства жизни, как у здоровых сверстников. Реализация этого возможна только при
правильном ведении больного с первого обращения к врачу. В этой связи особое
значение приобретает издание «Руководства по лечению лимфомы Ходжкина»
для врачей-онкологов, врачей-гематологов, а также для образовательных учреж-
дений системы высшего и дополнительного медицинского образования.
Автор руководства д.м.н., проф. Е.А. Демина – опытный клиницист, пытливый
ученый, последовательница российских основоположников изучения лимфомы
Ходжкина профессора Ю.И. Лорие и М.М. Каверзневой. Результатами ее многолет-
него труда стали успешное внедрение в отечественную практику новейших тера-
певтических подходов, разработка оригинальных схем лекарственной терапии и
алгоритма мониторинга пациентов для обеспечения высокого качества жизни.
Академик И.В. Поддубная
//Руководство по лечению лимфомы Ходжкина
Публикация этого руководства – долг памяти моим учителям –
проф. Юрию Ивановичу Лорие и Марии Михайловне Каверзневой, заложившим в
начале 1970-х годов основы современной терапии лимфомы Ходжкина в России
ВВЕДЕНИЕ а введение в лечебную практику комбиниро-
Лимфома Ходжкина (ЛХ) – это злокачествен- ванного химиолучевого лечения и принципа
ное опухолевое заболевание лимфатиче- «объем лечения должен соответствовать объ-
ской системы. Впервые как самостоятельное ему поражения» позволили к началу текуще-
заболевание, а не как сочетание отдельных го столетия увеличить 5-летнюю общую выжи-
признаков было описано в 1832 г. Томасом ваемость (ОВ) больных при любых стадиях
Ходжкиным (Thomas Hodgkin). Социальную заболевания до 90% и предоставить шанс на
значимость проблемы определяют молодой излечение 80–90% пациентов (рис. 1).
возраст (заболевают ЛХ преимущественно в
возрасте 18–35 лет, т. е. в наиболее социаль- ОПРЕДЕЛЕНИЕ
но активном и репродуктивном возрасте) и ЛХ – злокачественная опухоль, возникаю-
возможность излечения большинства боль- щая при нарушении нормального лимфопо-
ных. ЛХ – первое онкологическое заболева- эза В-лимфоцитов в герминальном центре
ние, которое было признано потенциально лимфатического узла и распространяюща-
излечимым уже в середине прошлого века, яся преимущественно путем лимфогенного
Рисунок 1. Выживаемость больных лимфомой Ходжкина по данным Германской группы по изучению
лимфомы Ходжкина (German Hodgkin Study Group (GHSG)), протоколы HD9, HD8 и HD7
Ранние стадии, благоприятный прогноз 2 AVBD + ЛТ
100
90% Ранние стадии,
80 Распространенные стадии неблагоприятный прогноз
8 BEACOPPesc ± ЛТ 4 AVBD + ЛТ
60
40
Общая выживаемость!
20
p=0.28
0
0 12 24 36 48 60 72 Месяцы
//5
метастазирования, на первых этапах – в близ- incidence ratios (SIRs)) у родственников первой
лежащие лимфатические коллекторы, а при степени составляет 5,3.
генерализации процесса – в органы и ткани.
Название «лимфома Ходжкина» отражает Нодулярная лимфома Ходжкина
патогенез заболевания и введено ВОЗ в с лимфоидным преобладанием
2001 г. (устаревшие названия: «лимфогра-
нулематоз», «болезнь Ходжкина»). НЛХЛП не является вариантом кЛХ. Это
В 4-м издании Классификации опухолей гемо- самостоятельная редкая (заболеваемость –
поэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. 1,5 на 1 млн) лимфома с иным, чем у кЛХ,
в главе 15 рассматриваются два различных патогенезом и иммунофенотипом (табл. 1),
заболевания: классическая ЛХ (кЛХ), на долю иной клинической картиной, отличающейся
которой приходится 95% всех случаев ЛХ, и индолентным течением.
нодулярная с лимфоидным преобладанием Болеют НЛХЛП в любом возрасте, но пик
ЛХ (НЛПЛХ), которая составляет лишь 5%. заболеваемости смещен на возрастной
интервал 35–50 лет, среди заболевших
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ преобладают мужчины, SIRs у родствен-
Классическая лимфома Ходжкина ников первой степени достигает 19 и
наиболее высок у родственниц молодых
Заболеваемость кЛХ в России в 2016 г. соста- пациентов.
вила 2,13 на 100 тыс. населения в год (3129
впервые диагностированных больных), ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ
смертность – 0,6. Болеют ЛХ люди любого воз- ХАРАКТЕРИСТИКА
раста. Пик заболеваемости кЛХ приходится Классическая лимфома Ходжкина
на возраст 20–35 лет (рис. 2). Мужчины забо-
левают несколько чаще, чем женщины. Среди Опухолевым субстратом кЛХ является
молодых больных преобладают женщины, а гигантская двух- или многоядерная клетка
среди больных старших возрастных групп – Березовского – Рид – Штернберга (Б-Р-Ш)
мужчины. Заболеваемость ЛХ за несколько (синонимы: клетка Березовского – Штернберга
последних десятилетий почти не изменилась, или Штернберга – Рид) (рис. 3а). Кроме того,
а смертность снизилась с 2,7 до 0,6–0,7. к опухолевой популяции кЛХ относят также
Случаи кЛХ в одной семье редки – стандарти- клетки Ходжкина, лакунарные, мумифициро-
зированный показатель частоты (standardized ванные и LP-клетки.
Таблица 1. Морфологическая классификация лимфомы Ходжкина (ВОЗ, 2017)
Лимфома Ходжкина Варианты Иммунофенотип опухолевого субстрата
Классическая • с нодулярным склерозом, типы I и II; CD30+, CD15+, CD20-/+ (экспрессия
•смешанно-клеточный; в 20–40% случаев), CD45-, PAX-5+
•богатый лимфоцитами; (слабо), BоB.1-, Oct-2- (или окраши-
•с лимфоидным истощением вание в части клеток)
Нодулярная с лимфоидным CD20+, CD45+, CD30- (экспрессиро-
преобладанием ван в единичных случаях),
CD15-, Oct-2+ (очень ярко), BoB.1+,
BCL-6+, J-chain+
6//
//Руководство по лечению лимфомы Ходжкина
Рисунок 2. Заболеваемость лимфомой Ходжкина в России (адаптировано из [72])
416
420 398
336
281
269
251
252 220
208 202
184 175
175
168
80 83
84 60
42 39
23 23
0
0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-
При гистологическом исследовании в опухо- эозинофильными и нейтрофильными гра-
левом субстрате опухолевые клетки Б-Р-Ш нулоцитами. Это разнообразное клеточное
располагаются одиночно среди выраженно- окружение отражает неэффективный иммун-
го реактивного микроокружения и составля- ный ответ при кЛХ.
ют лишь около 10% всей опухолевой массы Морфологически при кЛХ выделяют 4 гисто-
(рис. 3б). Основная масса опухоли представ- логических варианта, которые характери-
лена многочисленными и разнообразными зуются единым иммунофенотипом (табл. 1).
неопухолевыми клетками микроокружения: Особенностью опухолевых клеток Б-Р-Ш
Т-лимфоцитами, макрофагами, NK-клетками, является потеря классического В-клеточного
Рисунок 3. Классическая лимфома Ходжкина
А Б
//7
иммунофенотипа. Клетки Б-Р-Ш экспресси- вид «вздувшихся», что послужило поводом
руют CD30 и CD15, только в 20–40% случаев – назвать LP-клетки «popcorn»-клетками –
CD20, не экспрессируют CD45 и BоB.1, PAX5 – клетками типа «воздушной кукурузы» (рис. 4).
слабая ядерная экспрессия, Oct-2 не экспрес- Рисунок строения лимфатического узла стерт
сируется или окрашивается в части клеток. тотально или частично за счет многочислен-
При отсутствии экспрессии CD30 диагноз кЛХ ных крупных нодулей, которые образованы
сомнителен и требует расширенного иммуно- мелкими лимфоидными клетками, более
гистохимического исследования. компактно расположенными по перифе-
Вариант кЛХ с нодулярным склерозом пре- рии нодулей (рис. 5а), что отличает НЛХЛП
обладает у молодых больных в возрастном от варианта с нодулярным склерозом кЛХ,
интервале 16–35 лет, а смешанно-клеточ- при котором нодули окружены коллаге-
ный – у детей и больных старшей возрастной новыми волокнами (рис. 5б). Так же как и
группы. Варианты с лимфоидным истощением клетки Б-Р-Ш при кЛХ, LP-клетки дискрет-
и с нодулярным склерозом II типа прогности- но и довольно равномерно располагают-
чески менее благоприятны, однако они встре- ся в пределах нодулей среди реактивного
чаются редко – не более чем в 10% случаев. В-клеточного микроокружения и составляют
около 1% всех клеток опухоли.
Нодулярная лимфома Ходжкина НЛХЛП может содержать участки трансфор-
с лимфоидным преобладанием мации по типу В-клеточной крупноклеточной
лимфомы, богатой Т-клетками / гистиоцита-
В отличие от кЛХ опухолевые клетки при ми (ТHRLBCL), которая может выявляться
НЛХЛП одинаково интенсивно экспрессиру- при любой стадии заболевания.
ют CD20, Pax5 и другие В-клеточные антиге- Диагноз ЛХ устанавливается только при
ны, при этом CD30 и CD15 отсутствуют. патологоанатомическом (гистологиче-
Опухолевый субстрат при НЛХЛП представ- ском, иммуногистохимическом) исследо-
лен популяцией злокачественных клеток, вании по биопсированному лимфатическому
классифицированных как LP (lymphocyte узлу и считается доказанным только в том
predominant, классификация ВОЗ 2008 г.). случае, если при гистологическом исследо-
Ядра LP-клеток светлые с мелкодисперсным вании найдены опухолевые клетки (Б-Р-Ш,
хроматином, часто многодольчатые и имеют Ходжкина, лакунарные или близкие к ним).
Иммуногистохимическое исследование для
подтверждения диагноза ЛХ сегодня явля-
Рисунок 4. Нодулярная лимфома Ходжкина
ется обязательным, т. к. только оно позво-
с лимфоидным преобладанием
ляет решить вопрос о назначении адекватной
терапии, в первую очередь иммунотерапии.
При современных требованиях к верифика-
ции диагноза ЛХ COR-биопсия в большин-
стве случаев оказывается недостаточной,
т. к. не позволяет изучить структуру лимфо-
узла и ограничивает возможности проведе-
ния иммунофенотипирования из-за малого
количества биопсийного материала и его
деформации. Цитологическое исследование
8//
//Руководство по лечению лимфомы Ходжкина
является очень ценной диагностической про- клональной селекции зрелых В-лимфоцитов.
цедурой, но не достаточной для выбора про- После антигенной стимуляции во время каж-
граммы лечения. дого деления лимфоидной клетки в гене
иммуноглобулина (Ig) возникают перестрой-
ПАТОГЕНЕЗ ки («соматическая гипермутация»), кото-
Классическая лимфома Ходжкина рые немедленно отражаются в изменении
структуры иммуноглобулинового рецептора
Для успешного лечения кЛХ необходимо на поверхности клетки. Способность мем-
понимать патогенез заболевания. В насто- бранных рецепторов-иммуноглобулинов
ящее время большинством исследователей взаимодействовать с антигенами тестируется
принята гипотеза патогенеза ЛХ, выдвинутая в присутствии Т-лимфоцитов. Таким обра-
группой немецких ученых во главе с профес- зом, фактически путем случайного подбора
сором V. Diehl в 1997 г. Современные взгляды достигается определенная конфигурация
на патогенез кЛХ основываются на том, что гена, способная обеспечить синтез антитела
в большинстве случаев клетки Ходжкина с высокой специфичностью и аффинностью к
(крупные одноядерные клетки) и Б-Р-Ш антигену, который запустил процесс иммун-
являются результатом моноклональной про- ного ответа. В дальнейшем происходит пере-
лиферации зрелых В-клеток, происходящей ключение гена иммуноглобулина с продукции
в зародышевом центре фолликула лимфати- IgM на продукцию IgG (рис. 6). Очевидно, что
ческого узла. в ходе соматических мутаций могут возни-
В зародышевом центре фолликула лимфа- кать ошибки. Около 50% пролиферирующих
тического узла в норме происходит про- В-лимфоцитов выбраковываются, поскольку
цесс антиген-зависимой пролиферации и в результате так называемых запрещенных
Рисунок 5. Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием (а) и классическая
лимфома Ходжкина, вариант с нодулярным склерозом (б)
А Б
//9Рисунок 6. Патогенез классической лимфомы Ходжкина
Классическая лимфома Ходжкина Плазматическая клетка
Герминальный центр лимфоузла
Клональная экспансия – Дифференцировка
соматические гипермутации
Селекция ДК
T В-клетка памяти
Антиген- Высокоспецифичные мутации
зависимый Дефектные мутации:
В-лимфоцит Низкая специфичность
Бессмысленные мутации
Потеря рамки считывания
Апоптоз
Клетки Б-Р-Ш
Первое онкогенное
событие
БЕГСТВО
EBV+ вариант ОТ АПОПТОЗА
50–70 % – смешанно-клеточный Дополнительное
10–45 % – нодулярный склероз онкогенное
событие EBV?
мутаций они теряют свою В-клеточную про- В-клеточную программу и не в состоянии
грамму и не могут закончить процесс диффе- продуцировать высокоспецифичный Ig.
ренцировки, чтобы, превратившись в плаз- Предполагают, что в ряде случаев участни-
матическую клетку, продуцировать высоко- ком одного из онкогенных событий является
специфичный IgG. Такие клетки в процессе вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ). Существует
селекции получают сигнал к апоптозу (запро- зависимость между инфицированно-
граммированной клеточной смерти). Однако стью ВЭБ и частотой возникновения кЛХ.
одно или несколько последовательных онко- Положительная серологическая реакция
генных событий позволяют некоторым из них на ВЭБ достоверно чаще встречается среди
избежать апоптоза, получить возможность больных со смешанно-клеточным вариантом
неконтролируемой пролиферации и стать заболевания (50–70%) и реже – среди боль-
опухолевыми клетками (Б-Р-Ш и др.) (рис. 6). ных, имеющих вариант с нодулярным скле-
События, которые происходят в зародыше- розом (10–42%). Интересно, что прямая связь
вом центре фолликула лимфатического узла, между наличием серологических признаков
играют решающую роль в патогенезе кЛХ, а инфекции и обнаружением компонентов ВЭБ
первичным событием, которое лежит в основе в опухолевых клетках отсутствует.
формирования опухолевого клона, является Особенностью клеток Б-Р-Ш являются
блок апоптоза. дополнительные генетические нарушения,
Таким образом, опухолевые клетки Б-Р-Ш которые приводят к амплификации (увеличе-
при кЛХ – это В-клетки, которые потеряли нию числа копий) локуса 9р24.1 (рис. 7). Этот
10////Руководство по лечению лимфомы Ходжкина
участок хромосомы определяет экспрессию Патогенез нодулярной лимфомы
лигандов (PD-L1 и PD-L2) для молекулы PD-1 Ходжкина с лимфоидным
на поверхности клеток Б-Р-Ш. Молекула преобладанием
PD-1 (PD – programmed death) является
важным регулятором активности Т-клеток (и В отличие от кЛХ, при которой опухолевые
эффекторов, и регуляторов). Лиганды PD-L1 клетки Б-Р-Ш теряют свою В-клеточную про-
и PD-L2, связываясь с PD-1 рецепторами на грамму и возможность продуцировать Ig, при
поверхности Т-клеток, блокируют механизм НЛХЛП В-клеточная программа, как прави-
распознавания и эффекторную активность ло, сохраняется, хотя и может быть частичная
Т-клеток в отношении опухоли. Поэтому потеря/деформация фенотипа. Это происхо-
Т-клетки перестают распознавать и уби- дит потому, что событие, приводящее к онко-
вать опухолевые клетки. Этим механизмом генной трансформации, происходит на дру-
во многом объясняется неэффективность гом (более позднем) этапе дифференцировки
иммунного ответа, столь распространенная В-клеток в фолликулах лимфатического узла.
при кЛХ. Блокада взаимодействия PD-1 и Эти клетки успешно прошли этап селекции
PD-L1/2 успешно используется в иммуноте- и сохраняют В-клеточную программу, в т. ч.
рапии заболевания. возможность продукции Ig (рис. 8).
Рисунок 7. Амплификация хромосомы 9р24.1 при лимфоме Ходжкина (адаптировано из [93])
100 kb
Гиперэкспрессия PD-L1/L2 при ЛХ
chr9:5,270,000 PD-L1 PD-L2 chr9:5,700,000
5% 56% 36%
Disomy Polysomy Copy Gain Amplification
PD-L1/PAX5
PD-L2/pSTAT3
//11Рисунок 8. Патогенез нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием
Нодулярная лимфома Ходжкина с лимфоидным преобладанием
Дифференцировка
LP-клетка
Онкогенное событие
Клональная экспансия –
соматические гипермутации Ig G
Селекция ДК
T
Антиген- Высокоспецифичные мутации В-клетка памяти
зависимый Дефектные мутации:
В-лимфоцит Низкая специфичность
Бессмысленные мутации
Потеря рамки считывания
Апоптоз
Ig M
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА средостении отмечается редко, так же как и
Классическая лимфома Ходжкина тромбозы крупных сосудов. При смешанно-
клеточном варианте чаще поражаются лим-
При всем многообразии клинической карти- фатические узлы по обе стороны диафрагмы,
ны ЛХ наиболее характерным является уве- большие конгломераты образуются редко.
личение лимфатических узлов. Поражаются Метастазирование в органы и ткани проис-
лимфатические узлы всех групп, чаще всего ходит преимущественно лимфогенно, в т. ч. в
шейно-надключичные и медиастинальные, легкие, ЦНС – по лимфатическим сосудам из
реже – аксиллярные, забрюшинные, внутри- региональных лимфатических узлов. Чаще
брюшные, паховые и селезенка. Поражение всего поражаются легкие (около 10–15%
кольца Вальдейера, так же как и лимфа- случаев), значительно реже (менее 10%) –
тических узлов других групп, встречается печень, кости, костный мозг, плевра. Крайне
очень редко и всегда требует морфологи- редко поражается ЦНС, преимущественно
ческого подтверждения для исключения это сдавление спинного мозга при распро-
других лимфом. Для варианта «нодулярный странении по лимфатическим сосудам из
склероз» в группе молодых больных более близлежащих пораженных лимфатических
характерны поражение лимфатических узлов. Имеются единичные описания пора-
коллекторов выше диафрагмы и тенден- жения головного мозга, почек, молочных
ция к образованию больших конгломера- желез, яичников, других органов. При круп-
тов, однако синдром сдавления верхней ных конгломератах возможно прорастание в
полой вены при массивных конгломератах в близлежащие ткани и органы: кожу, плевру,
12////Руководство по лечению лимфомы Ходжкина
перикард, щитовидную железу, желудок. за много лет до установления диагноза.
Поражение плевры и перикарда сопрово- Преобладают ранние стадии заболевания –
ждается экссудативным плевритом, перикар- более 70%. Распространенные стадии, так
дитом, опухолевые клетки в котором обнару- же как и симптомы интоксикации, бывают
живаются крайне редко. редко. В отличие от кЛХ, при НЛХЛП реже
У трети больных заболевание сопровожда- бывают массивное поражение средостения,
ется симптомами интоксикации: лихорадкой, вовлечение большого числа зон лимфатиче-
ночными проливными потами, значительной ских коллекторов, превышение нормальных
потерей веса. Лихорадка носит либо волно- показателей ЛДГ и ускорение СОЭ. Крайне
образный характер, либо повторяется через редко отмечается экстранодальное пораже-
различные промежутки, обусловлена повы- ние, еще реже – поражение костного мозга.
шением активности простагландина Е-2 и
хорошо купируется его ингибиторами – несте- ДИАГНОСТИКА,
роидными противовоспалительными препа- СТАДИРОВАНИЕ, ОЦЕНКА
ратами (бутадион, индометацин, вольтарен РИСКА И ЭФФЕКТИВНОСТИ
и др.). Проливные поты могут сопровождать ЛЕЧЕНИЯ
лихорадку или возникать самостоятельно. Как и при других лимфопролиферативных
Нередко к этим симптомам присоединяется заболеваниях, диагноз пациента с ЛХ при
прогрессирующее похудание. У части больных первичном обследовании должен:
возникает мучительный, до расчесов, кожный • состоять из сформулированного в соответ-
зуд, который почти не купируется симпто- ствии с действующей классификацией ВОЗ
матическими средствами. Очень редкий, но диагноза опухоли;
характерный симптом – боли в увеличенных • отражать распространенность процесса –
лимфатических узлах при приеме алкоголя. стадию, установленную в соответствии с
Последние два симптома могут сопровождать принятыми классификационными система-
течение заболевания, но не относятся к сим- ми, наличие симптомов интоксикации;
птомам интоксикации. • содержать характеристику общего состоя-
Характерных изменений в анализах перифе- ния больного, оцененную по международ-
рической крови не существует. У части боль- ным критериям.
ных отмечается ускорение СОЭ, иногда встре-
чается тенденция к нейтрофильному лейко- Стадирование – определение распро-
цитозу или лимфоцитопения. Тромбоцитоз страненности процесса
может указывать на поражение костного Определение стадии у больных ЛХ осущест-
мозга. Из биохимических проб обращает на вляется на основании классификации Ann
себя внимание повышение уровня фибри- Arbor в модификации Cotswold (табл. 2).
ногена, альфа-2 глобулина, гаптоглобина, При установлении стадии лимфомы по кри-
церулоплазмина, которые, как и СОЭ, отра- териям классификации Ann Arbor и при фор-
жают активность процесса и не являются мировании полей для проведения лучевой
специфическими. Повышение уровня ЛДГ терапии (ЛТ) используется понятие «зона»
встречается редко, так же как и повышение (zone) (рис. 9).
уровня щелочной фосфатазы. Перед началом лечения больной ЛХ должен
НЛХЛП имеет индолентное течение – уме- быть полностью обследован в соответствии
ренная лимфаденопатия нередко выявляется со стандартным планом.
//13Таблица 2. Система стадирования лимфом по Ann Arbor (модификация Cotswold)
Поражение одной лимфатической зоны
Стадия I (рис. 1) или структуры 1
• Поражение двух или более2 лимфатических
зон по одну сторону диафрагмы*
• Локализованное в пределах одного сегмен-
та поражение одного экстралимфатического
Стадия II органа или ткани и его регионарных лимфа-
тических узлов с или без поражения других
лимфатических областей по ту же сторону
диафрагмы
• Поражение лимфатических узлов или струк-
тур по обе стороны диафрагмы3
• Локализованное в пределах одного сегмен-
Стадия III та поражение одного экстралимфатического
органа или ткани и его регионарных лимфа-
тических узлов с поражением других лимфа-
тических областей по обе стороны диафрагмы
• Диссеминированное (многофокусное) пора-
жение одного или нескольких экстралимфати-
ческих органов с или без поражения лимфати-
ческих узлов
Стадия IV • Изолированное поражение экстралимфати-
ческого органа с поражением отдаленных (не
регионарных) лимфатических узлов
•Поражение печени и/или костного мозга
ДЛЯ ВСЕХ СТАДИЙ
А Отсутствие признаков В-стадии
Один или более из следующих симптомов:
• Лихорадка выше 38 °С не менее 3 дней под-
ряд без признаков воспаления
В4 • Ночные профузные поты
• Похудание на 10% массы тела за последние
6 месяцев
• Локализованное экстранодальное пораже-
ние (при I–II стадиях):
• Локализованное поражение одного экстра-
лимфатического органа или ткани в пределах
E** одного сегмента без поражения лимфатиче-
ских узлов
• Стадия I или II с ограниченным экстранодаль-
ным вовлечением прилежащего органа или
ткани
14////Руководство по лечению лимфомы Ходжкина
Таблица 2 (окончание). Система стадирования лимфом по Ann Arbor (модификация Cotswold)
S Поражение селезенки (при I–III стадиях)
Массивное (bulky) опухолевое поражение –
очаг более 10 см по максимальному диаметру
Х** или медиастинально-торакальный индекс5
более 1/3
1
К лимфатическим структурам относят лимфатические узлы, селезенку, вилочковую железу, кольцо Вальдейера, червеобразный
отросток, пейеровы бляшки.
2
При лимфоме Ходжкина для второй стадии необходимо дополнительно арабской цифрой указывать количество пораженных лимфа-
тических зон (рис. 1) (например, стадия II4).
3
Рекомендуется различать стадию III1 – с поражением верхних абдоминальных лимфатических узлов (ворота печени, селезенки, чрев-
ные лимфатические узлы) и стадию III2 – с поражением забрюшинных лимфатических узлов.
4
Кожный зуд исключен из симптомов интоксикации.
5
Медиастинально-торакальный индекс – отношение ширины срединной тени в самом широком месте к диаметру грудной клетки в
самом широком ее месте – на уровне Th5-6 на стандартных прямых рентгенограммах.
* Бронхопульмональные лимфатические узлы – отдельные лимфатические зоны (уточнение в модификации Cotswold).
** Выделение массивных конгломератов (Х) и локализованного экстранодального поражения (Е) имеет значение только для локализо-
ванных I и II стадий, т. к. определяет выбор более интенсивной терапии.
План обследования больного ЛХ включает: количества ретикулоцитов и определени-
• Клиническое обследование: ем количества тромбоцитов и СОЭ;
- сбор анамнеза, включая наличие В-симп- - общий анализ мочи;
томов, слабости, зуда и боли, вызываемой - биохимический анализ крови (ЛДГ, моче-
алкоголем, сведений о семейном онкологи- вая кислота, мочевина, креатинин, общий
ческом анамнезе; белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ,
- физикальный осмотр, в т. ч. пальпация щелочная фосфатаза);
всех доступных пальпации групп перифе- - коагулограмма;
рических лимфатических узлов, печени, - определение группы крови, резус-фактора;
селезенки, осмотр миндалин и полости - определение маркеров вирусных гепати-
рта; тов В и С, ВИЧ;
- определение наличия В-симптомов; - у женщин детородного возраста – тест на
- определение статуса по ECOG (табл. 3). беременность.
• Лабораторные методы исследования: • Методы лучевой диагностики:
- развернутый клинический анализ крови - компьютерная томография (КТ) шеи, груд-
с подсчетом лейкоцитарной формулы, ной клетки, органов брюшной полости и
//15малого таза с контрастированием настоя-
тельно рекомендуется; Рисунок 9. Лимфатические зоны
- рентгенография органов грудной клет-
ки в двух проекциях (только при невоз- Кольцо Вальдейера – Пирогова
(лимфоэпителиальное кольцо)
можности выполнения КТ или позитронно- Подключичные
эмиссионной томографии, совмещенной с Шейные, надключичные,
затылочные
КТ (ПЭТ/КТ)); и передние ушные
- УЗИ периферических лимфатических, Подмышечные
Внутригрудные
внутрибрюшных и забрюшинных узлов и и грудные
(медиастенальные)
органов брюшной полости может исполь- Бронхопуль-
мональные
зоваться для контроля за лечением, но не
Локтевые Селезеночные
является стандартом при установлении
стадии заболевания и оценке эффектив- Парааортальные
Брыжеечные
ности лечения; Подвздошные
- ПЭТ/КТ всего тела с 18F-фтордезоксиглю-
Паховые и бедренные
козой (ФДГ) (при наличии возможности).
ПЭТ/КТ является факультативным методом
диагностики, высокоинформативным, но не
обязательным, т. к. возможность выполнения Подколенные
ПЭТ-исследования имеется не во всех реги-
онах России. На этапе первичного обследо-
вания результаты ПЭТ, как положительные,
так и отрицательные, имеют высокую (около
95%) точность. ПЭТ/КТ, выполненная до
Таблица 3. Определение общего состояния боль- начала лечения, позволяет уточнить локали-
ного по ECOG зацию очагов поражения в 20–30% случаев,
Статус Определение что имеет значение для уточнения стадии,
0 Полностью активен, способен переносить может существенно повлиять на выбор про-
нагрузки в том же объеме, что и до начала граммы лечения и повысить качество пла-
заболевания нирования последующей ЛТ с целью мини-
1 Ограничен в выполнении интенсивных мизации облучения здоровых тканей. При
физических нагрузок, но свободно пере- наличии возможности выполнения ПЭТ/КТ
двигается и может выполнять легкую или
она может быть применена в соответствии
сидячую работу – легкую работу по дому,
работу в офисе с пересмотренными критериями оценки
ответа, в первую очередь у больных с мини-
2 Свободно передвигается и в состоянии
себя обслуживать, но не может выполнять мальным объемом опухоли и возможной
какую-либо работу. Проводит в постели коррекцией лечения. При необходимости
меньше половины светлого времени суток выполнения ПЭТ после инвазивных проце-
3 Возможность себя обслуживать ограни- дур следует выдержать интервал 10–14 дней
ченна. Проводит в постели большую часть для стихания постманипуляционных воспа-
светлого времени суток лительных процессов (в т. ч. в регионарных
4 Не в состоянии себя обслуживать. лимфатических узлах при биопсии очагов
Прикован к постели или креслу экстранодального поражения).
16////Руководство по лечению лимфомы Ходжкина
• Трепанобиопсия костного мозга – гистоло- - КТ или МРТ головного мозга;
гическое исследование костного мозга1. - МРТ всего тела (при выявлении заболева-
• ЭКГ и Эхо-КГ – больным, которым плани- ния во время беременности).
руется лечение с использованием противо-
опухолевых антибиотиков доксорубицина Так как многие схемы химиотерапии (ХТ)
и блеомицина (в схемах ABVD и BEACOPP), и облучение области таза могут привести
помимо стандартного обследования сер- к необратимой стерильности пациента, со
дечно-сосудистой и дыхательной систем, всеми больными детородного возраста обоих
обязательно исследование фракции сер- полов целесообразно обсуждать вопрос о
дечного выброса и функции внешнего возможности криоконсервации спермы или
дыхания до лечения, а при сниженной ткани яичника перед началом терапии.
фракции выброса – дополнительно 1–3 раза С женщинами детородного возраста следует
в процессе лечения и после его окончания. обсуждать вопрос о необходимости гормо-
• Эндоскопическое исследование желудка нальной защиты от беременности, а также о
при планировании терапии с использова- методах возможной гормональной защиты
нием стероидных гормонов. яичников при проведении интенсивных про-
грамм лечения.
План обследования при рецидиве или про-
грессировании заболевания. Так как при Определение эффективности лечения
рецидиве или прогрессировании заболева- Оценку эффективности лечения следует про-
ния рекомендуется устанавливать стадию водить первый раз после 2–3-го цикла ХТ,
рецидива, обследование больного прово- затем по окончании индукционного курса
дится в том же объеме, что и при первичном лечения и после завершения всей програм-
обращении. Повторная биопсия настоятель- мы лечения (ХТ или химиолучевой терапии)2.
но рекомендуется при рецидивах или появ- Обследование пациента должно обязатель-
лении симптомов и проявлений болезни, не но включать тщательный осмотр, клиниче-
характерных для ЛХ. ские анализы, полное исследование метода-
ми лучевой диагностики, применявшимися
При наличии показаний также могут до начала лечения.
применяться:
• Лабораторные методы исследования: Критерии оценки эффективности лече-
- исследование β-2 микроглобулина; ния без использования ПЭТ
- прямая проба Кумбса. Полная ремиссия (ПР):
• Методы лучевой диагностики: 1. Полное исчезновение всех проявлений
- рентгенография костей скелета, сцинти- заболевания, в т. ч. выявляемых при
графия костей скелета; помощи лабораторных и лучевых мето-
дов диагностики, а также клинических
1
Допустимо не выполнять трепанобиопсию у больных кЛХ,
подтвержденной иммуногистохимически, с I–II стадиями выше симптомов, если они имели место до
диафрагмы по данным ПЭТ/КТ и отсутствием очагового поражения начала лечения.
костного мозга по результатам ПЭТ (ПЭТ/КТ), т. к. вероятность выявить
поражение костного мозга в этой группе больных при выполнении
трепанобиопсии из подвздошной кости составляет 0,4%. Выполнение
2
трепанобиопсии у больных кЛХ при I–II стадиях выше диафрагмы Дополнительное обследование в процессе индукционного курса
и негативных результатах ПЭТ рекомендуется только в случае для оценки эффекта терапии проводится при наличии показаний –
выявления изменений в клиническом анализе крови – при наличии подозрении на недостаточную эффективность или при выраженном
цитопении или тромбоцитоза. эффекте – в случаях возможного сокращения объемов лечения.
//172. Размеры лимфатических узлов: экстранодального поражения) не менее
- ≤1,5 см по наибольшему диаметру, если чем на 50%. Если размеры пораженных
до начала лечения размеры лимфатических очагов менее 3 см по наибольшему диаме-
узлов были >1,5 см; тру, то 2 наибольших очага должны умень-
- ≤1,0 см по наибольшему диаметру, если шиться не менее чем на 50% по наиболь-
до начала лечения размеры лимфатических шему диаметру. При наличии более чем
узлов были 1,5–1,1 см. 6 очагов поражения более 3 см достаточна
3. Печень, селезенка, если были увеличены оценка 6 наибольших очагов, доступных
до начала лечения, не пальпируются, по четкому измерению в двух перпендику-
данным лучевых методов объемные обра- лярных направлениях. При наличии меди-
зования в них не выявляются. астинальных и/или ретроперитонеальных
4. Костный м озг без признаков опухоле- очагов поражения они обязательно долж-
вого поражения. Если результат мор- ны учитываться при измерении.
фологического исследования костного 2. Отсутствие новых очагов поражения,
мозга неоднозначный, наличие или отсут- признаков увеличения какого-либо
ствие поражения должно определяться из ранее диагностированных очагов
иммуногистохимически. поражения.
Для кЛХ ПР считается подтвержденной, если 3. В случае исходного поражения костного
достигнутый эффект сохраняется не менее мозга статус костного мозга для опреде-
4 мес. после окончания всей программы ления ЧР не значим. Однако при сохра-
лечения или при первом контрольном обсле- нении поражения костного мозга в про-
довании через 3–4 мес. констатируется даль- цессе и/или после завершения лечения
нейшее улучшение. обязательно уточнение характеристики
Неуверенная полная ремиссия (ПРн) кон- опухолевых клеток. Больные с исходным
статируется только у больных кЛХ, поражением костного мозга, у которых
которым не выполнялась ПЭТ/КТ для оцен- после завершения лечения клинически
ки эффекта: диагностируется ПР, но при этом сохраня-
1. Остаточные изменения, выявляемые толь- ется поражение костного мозга или кост-
ко при помощи лучевых методов исследо- ный мозг не может быть оценен, относятся
вания (особенно это касается остаточных к ЧР.
объемных образований в месте массивного
опухолевого поражения, чаще всего в сре- Стабилизация (Ст)
достении), в случае сокращения опухоли Показатели опухоли не соответствуют
более чем на 75% от исходных размеров по ни критериям ПР или ЧР, ни критериям
сумме двух наибольших ее диаметров. Эти прогрессирования.
остаточные изменения не должны увеличи-
ваться в течение более чем 3 мес. Рецидив (после ПР) или прогрессирование
2. По другим показателям – соответствие (после ЧР или Ст):
критериям ПР. 1. Появление новых очагов (увеличение
лимфатических узлов или объемных обра-
Частичная ремиссия (ЧР): зований экстранодальных локализаций)
1. Уменьшение суммы диаметров всех изме- более 1,5 см в наибольшем измерении в
ряемых очагов (лимфоузлов и/или очагов процессе или после завершения лечения,
18////Руководство по лечению лимфомы Ходжкина
вне зависимости от изменения размеров
других очагов поражения. Рисунок 10. Выживаемость без прогрессиро-
вания больных с распространенными стадиями
2. Увеличение как минимум одного уже
кЛХ согласно результатам ПЭТ после 2-го цикла
известного очага более чем на 25% от полихимиотерапии и IPS (адаптировано из [59])
минимального. Для очагов менее 1 см в
наибольшем измерении – увеличение до 1,0
Выживаемость без прогрессирования
1,5 см и более.
0,8
ПЭТ/КТ для оценки 0,6
эффективности терапии 0,4
Ранняя оценка эффективности терапии. У 0,2
больных лимфомами ПЭТ является наиболее
0
точным методом ранней оценки эффективно- 10 20 30 40 50 60
сти лечения и прогноза. ПЭТ-исследование Время, мес.
регистрирует метаболические изменения,
IPS 0-2, ПЭТ-2-отрицательная
наступающие в опухоли под воздействием IPS 0-2, ПЭТ-2-положительная
ХТ, существенно раньше, чем УЗИ, КТ или IPS 3-7, ПЭТ-2-отрицательная
IPS 3-7, ПЭТ-2-положительная
МРТ констатируют структурные изменения.
Высокое прогностическое значение раннего
подавления метаболической активности на не только с эффективностью лечения, но и с
фоне проводимой терапии было показано в техническими аспектами проведения иссле-
работе A. Gallamini et al. В группе больных с дования и индивидуальными особенностями
полным метаболическим ответом после 2-х метаболизма глюкозы у больного, что дела-
циклов ХТ (ПЭТ-отрицательный результат) ет результаты ПЭТ, основанные на SUVmax,
3-летняя выживаемость без прогрессирова- несопоставимыми.
ния (ВБП) составила 95%, а в группе больных Совмещение ПЭТ и КТ в одном исследовании
с сохраняющейся метаболической активно- существенно повысило диагностические воз-
стью (ПЭТ-положительный результат) – 28% можности метода. При выполнении ПЭТ/КТ
(рис. 9). Метод оказался значительно более проводится изолированная оценка резуль-
чувствительным, чем использовавшийся татов КТ-части исследования по общеприня-
ранее международный прогностический тым критериям КТ-диагностики и ПЭТ-части
индекс (International Prognostic Score (IPS)) с последующим сопоставлением выявленных
(рис. 10). структурных и метаболических изменений.
Широкое использование ПЭТ для оценки Для стандартизации, воспроизводимости и
эффективности лечения вызвало необходи- возможности сравнения результатов ПЭТ/
мость в стандартизации критериев оценки КТ, полученных в различных медицинских
данных ПЭТ. Для больных лимфомами наи- учреждениях, при оценке эффективности
более достоверной оказалась визуальная лечения у больных лимфомами используется
оценка результатов ПЭТ, в отличие от полуко- визуальный анализ ПЭТ-данных по 5-балль-
личественной оценки с расчетом показателя ной шкале (Deauville, 2009). При этом интен-
SUVmax. Показатель SUVmax очень сильно сивность накопления 18F-ФДГ в патологиче-
зависит от различных факторов, связанных ском очаге сравнивается с интенсивностью
//19Таблица 4. 5-балльная шкала (Deauville, 2009) наличии данных исходного (стадирующе-
Баллы Определение го) ПЭТ/КТ исследования. При ЛХ критерии
1 Отсутствие накопления препарата в опре- оценки раннего ответа на лечение по резуль-
деляемом ранее патологическом очаге татам ПЭТ-2 более жесткие. Только резуль-
2 Накопление препарата в патологическом таты ПЭТ, соответствующие 1 и 2 баллам,
очаге не превышает по интенсивности соответствуют полному метаболическому
накопление препарата в неизмененных ответу и свидетельствуют о хорошем про-
отделах средостения гнозе. Такой порог обеспечивает высокий
3 Накопление препарата в патологическом уровень (>95%) прогностического значения
очаге выше, чем в средостении, но не отрицательных результатов ПЭТ. Результаты
превышает уровня накопления пре- ПЭТ, соответствующие 3 баллам, характе-
парата в правой доле печени
ризуют скорее частичный метаболический
4 Накопление препарата в патологическом ответ. Результаты ПЭТ, соответствующие
очаге несколько выше, чем в печени
4 и 5 баллам (без появления новых очагов),
5 Накопление препарата в патологическом
со снижением в процессе ХТ интенсивности
очаге значительно выше, чем в печени,
накопления препарата в патологических
или определяется появление новых
патологических очагов, связанных с очагах по сравнению с исходными данными
заболеванием характеризуют частичный метаболический
Х Наличие очагов накопления 18F-ФДГ ответ и свидетельствуют о чувствительно-
неясного, скорее воспалительного генеза, сти опухоли к проводимой ХТ. Продолжение
связь которых с основным заболеванием лечения при таких результатах может при-
маловероятна вести к полному метаболическому ответу
после завершения всей программы лечения.
Однако результаты ПЭТ, оцененные в 4 и 5
накопления препарата в неизмененных отде- баллов, как сохраняющие или повысившие
лах средостения или в правой доле печени метаболическую активность по сравнению с
(табл. 4). исходными данными, так же как и появление
Шкала Deauville используется только для новых очагов, свидетельствуют о недостаточ-
оценки эффективности лечения и не исполь- ной эффективности проводимой терапии.
зуется при первичном обследовании ПЭТ, выполненная после завершения всей
больного. терапевтической программы, позволяет
Правильный выбор времени выполнения ПЭТ подтвердить полноту ремиссии, что особен-
существенно влияет на точность полученных но важно для пациентов с наличием рези-
результатов. дуальных масс после окончания лечения. В
Для ранней оценки эффективности терапии последнем случае ПЭТ позволяет идентифи-
после 2-х циклов ХТ ПЭТ (ПЭТ-2) проводится цировать остаточную опухоль в резидуаль-
накануне 3-го цикла ХТ (в ближайшие 2 дня ных массах по накоплению препарата (ПЭТ-
перед планируемым началом 3-го цикла), положительные результаты) и фиброзные
т. е. следует выдерживать максимальный резидуальные массы, когда нет накопления
временной интервал после последнего вве- препарата (ПЭТ-отрицательные результаты).
дения химиопрепаратов. Результаты ПЭТ после окончания ХТ позво-
Ранняя оценка эффективности лечения по ляют принять решение о завершении проти-
результатам ПЭТ/КТ возможна только при воопухолевого лечения или о применении
20////Руководство по лечению лимфомы Ходжкина
дополнительных терапевтических опций: ЛТ эффективности лечения. Однако если про-
или интенсификации ХТ с использованием гностическое значение ПЭТ-отрицательных
схем второй линии. результатов после завершения программно-
ПЭТ-исследование выполняется не ранее го лечения высокое — от 95 до 100%, и они с
чем через 3 нед. после завершения химиоте- высокой степенью достоверности свидетель-
рапевтического этапа, если планируется ЛТ, ствуют о хорошем прогнозе, то прогностиче-
но у больных, которым не планируется ЛТ, ское значение ПЭТ-положительных результа-
ПЭТ-исследование следует проводить через тов после завершения лечения существенно
6–8 нед. После проведения ЛТ ПЭТ выполня- ниже – от 50 до 75–80%. Высокая частота
ется через 3–4 мес., которые необходимы для ложноположительных результатов ПЭТ обу-
снижения интенсивности ЛТ. словлена большой долей воспалительных
Оценка эффективности терапии по дан- (асептических, бактериальных и грибковых)
ным ПЭТ после окончания программы процессов, возникающих при проведении
лечения лечения, а также свойствами самой терапии.
ПЭТ, выполненная после завершения всей Последние исследования свидетельствуют о
терапевтической программы, позволяет возможном накопления препарата в фиброз-
подтвердить полноту ремиссии, что особен- ных резидуальных массах у больных после
но важно для пациентов с наличием рези- иммунотерапии, которое обусловлено акти-
дуальных масс после окончания лечения. В вацией пула иммунных клеток. Одиночный
последнем случае ПЭТ по накоплению пре- ПЭТ-положительный очаг, выявленный после
парата (ПЭТ-положительные результаты) завершения противоопухолевого лечения,
позволяет дифференцировать остаточную требует осторожности, т. к. может быть обу-
опухоль от фиброзных резидуальных масс, словлен асептическим воспалением в зоне
при которых нет накопления препарата (ПЭТ- некроза, который нередко обнаруживается
отрицательные результаты). в крупных резидуальных массах. Одиночный
При выполнении ПЭТ после полного завер- очаг накопления препарата, выявленный при
шения первичного лечения (ХТ или химиолу- ПЭТ и влияющий на дальнейшую лечебную
чевой терапии) для оценки его эффективно- тактику, должен подвергаться либо биопсии
сти результаты, соответствующие 1–3 баллам, (настоятельно рекомендуется), либо оценке в
характеризуют полный метаболический ответ динамике при повторной ПЭТ через 1–1,5 мес.
и констатируют полную ремиссию, независи- В любом случае интерпретация результа-
мо от наличия или отсутствия резидуаль- тов ПЭТ по шкале Deauville проводится
ной массы. Следует отметить, что больные комплексно, с учетом клинических и исход-
после завершения химиолучевой терапии с ных ПЭТ-данных, этапа лечения, а также
результатами ПЭТ, соответствующими 3 бал- других маркеров ответа на лечение.
лам, безусловно, требуют более пристально-
го наблюдения по сравнению с теми, у кого Неопределенный ответ при использова-
достигнут полный метаболический ответ, нии иммунотерапии
соответствующий 1 и 2 баллам. Результаты В последние годы у больных лимфомами все
ПЭТ, соответствующие 4 и 5 баллам после шире применяются иммунотерапия моно-
завершения лечения (ХТ или химиолуче- клональными антителами, ингибиторами
вой терапии), свидетельствуют о сохраняю- контрольных точек иммунного ответа, адап-
щейся активности опухоли и недостаточной тивная клеточная терапия.
//21Использование этих препаратов подразуме- лечения. Для подтверждения или исключе- вает появление ответа на лечение в более ния истинного прогрессирования рекомен- поздние по сравнению с классической ХТ дуется либо выполнение биопсии наиболее сроки. В процессе иммунотерапии могут воз- подозрительных очагов, либо проведение никать реакции – как местные, так и общие, повторного ПЭТ/КТ-исследования примерно связанные с активацией иммунной системы. через 12 нед. после выявления неопределен- Эти реакции не отражают настоящего ответа ного ответа. Для оценки эффективности лече- опухоли на лечение, но имитируют прогрес- ния лимфом с использованием КТ или ПЭТ/ сирование заболевания. КТ в условиях применения иммунотерапии в Так называемый «эффект индуцированной 2016 г. введено понятие «неопределенный иммунной вспышки» (или псевдопрогрес- ответ», отражающее иммунную реакцию на сирование) характеризуется увеличением проводимую иммунохимиотерапию, и пред- размеров опухолевых узлов, появлением ложены критерии оценки LYRIC (табл. 5). новых очагов, а также общими симптомами (увеличение селезенки, лихорадка, сыпь, ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ГРУППЫ лейкоцитоз, боли в костях и т. д.). Для изу- Классическая лимфома Ходжкина чения эффекта псевдопрогрессирования введено понятие «неопределенный ответ на После завершения стадирования больной лечение». кЛХ должен быть отнесен к одной из про- В настоящее время четких критериев гностических групп: «ранние стадии с бла- феномена псевдопрогрессирования нет. гоприятным прогнозом», «ранние стадии с Неопределенный ответ может наблюдаться неблагоприятным прогнозом» и «распро- как в первые 12 нед. лечения, так и в более страненные стадии» (табл. 6, рис. 12). В поздние сроки, считается, что в большинстве группе больных с распространенными ста- случаев он не сопровождается ухудшением диями для выбора терапии может использо- клинического состояния. ваться также международный прогностиче- На ПЭТ/КТ, помимо увеличения размеров, а ский индекс (МПИ) (International Prognostic также метаболической активности (от мини- Score – IPS). мальной до значительной) известных опухо- При определении прогностической группы левых очагов и появления новых, неопре- используется понятие «область поражения» деленный ответ может проявляться в виде (area), которое может включать несколько увеличения размеров и метаболической зон (рис. 10, 11). активности гипофиза, лимфоидной ткани В России наибольшее распространение носоглотки и кишечника, щитовидной желе- получила система определения прогности- зы, тимуса, лимфатических узлов, селезенки, ческих групп GHSG (табл.6, рис. 13). раздражения костного мозга. Считается, МПИ для ЛХ, основанный на клинических что выраженная генерализованная реакция и лабораторных признаках, был создан на со стороны лимфоидных органов наиболее основании анализа эффективности лечения характерна для псевдопрогрессирования, по схемам ABVD и MOPP больных с распро- а ее интенсивность предполагает хороший страненными стадиями (табл. 7). Целью соз- ответ на лечение. дания МПИ было выделение группы боль- Важно, что наличие неопределенного отве- ных, нуждающихся в более интенсивной та подразумевает продолжение начатого терапии. 22//
//Руководство по лечению лимфомы Ходжкина
Иллюстрацией прогностического значения Введение в практику ПЭТ-исследования и
МПИ является исследование HD2000 Gruppo интенсивных программ лечения значитель-
Italiano per lo Studio dei Linfomi: интенсифи- но снизило значение МПИ (рис. 10), но этот
кация терапии не оказала влияния на ВБП критерий по-прежнему играет роль при
у больных кЛХ с МПИ 0–2, но существенно выборе терапии для больных с распростра-
улучшила результаты в группе с МПИ 3–7 ненными стадиями кЛХ, если планируется
(рис. 14). «золотой стандарт» – схема ABVD, а также
Таблица 5. Критерии ответа на иммунотерапию для злокачественных лимфом
(LYmphoma Response to Immunomodulatory therapy Criteria (LYRIC))
Неопределенный
Полный ответ Частичный ответ Стабилизация Прогрессирование ответ (НО)
ПЭТ/КТ: уровень ПЭТ/КТ: уровень ПЭТ/КТ: 3*, 4 или 5 ПЭТ/КТ: 4 или 5 НО 1: >50% увели-
метаболической метаболической баллов по шкале баллов по шкале чение SPD в первые
активности 1, 2 или активности 3*, 4 Deauville без зна- Deauville с уве- 12 нед. терапии
3* балла по шкале или 5 баллов по чимого изменения личением SUV по НО 2:
Deauville с или без шкале Deauville SUV по сравнению с сравнению с исход- а. 50% увеличе-
лимфоузлов не ным значением, емых узлов и/или КТ: увеличение ние PPD очага или
превышает 1,5 см сохранение оста- экстранодальных размеров целе- нескольких очагов.
в наибольшем точной опухолевой очагов 0,5 см для
очагов ≤2 см, ≥1,0
см для очагов >2 см.
Появление новых
лимфоузлов >1,5 см.
Появление новых
экстранодальных
очагов >1,0 см
* – В зависимости от протокола.
SPD – сумма произведений перпендикулярных диаметров.
PPD – произведение перпендикулярных диаметров очага или нескольких очагов.
//23Таблица 6. Прогностические группы для выбора терапии при классической лимфоме Ходжкина
ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ГРУППЫ GHSG EORTC/GELA
Ранние стадии, благоприятный Стадии I–II без факторов риска Стадии I–II, поражение выше диа-
прогноз фрагмы, без факторов риска
Ранние стадии, неблагоприятный Стадии I–II с факторами риска Стадии I–II, поражение выше
прогноз С или D, но без факторов риска диафрагмы, с одним (или более)
AиB фактором риска
Распространенные стадии Стадии I–II с факторами риска A и B Стадии III–IV
Стадии III–IV
Факторы риска A – массивное cредостение* A – массивное средостение*
B – стадия Е B – возраст ≥50 лет
C – ускорение СОЭ** C – ускорение СОЭ**
D – ≥ 3 областей лимфатических D – ≥ 4 областей лимфатических
коллекторов коллекторов
GHSG (German Hodgkin’s Lymphoma Study Group) – Германская группа по изучению лимфомы Ходжкина
EORTC/GELA (European Organization for Research and Treatment of Cancer / Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adult) – Европейская организация
по изучению и лечению рака / Группа по изучению лимфом у взрослых
*Массивное средостение – максимальный диаметр опухоли более 1/3 максимального диаметра грудной клетки на прямой рентгенограмме
грудной клетки
**СОЭ > 30 мм/ч при стадии B и СОЭ > 50 мм/ч при стадии А по Панченкову (>35 или >65 по Вестергрену)
для больных со стадиями I–IIА и IВ с мас- Таблица 7. Международный прогностический
сивными конгломератами и/или стадией Е, индекс для кЛХ
если выполнение ПЭТ невозможно, но пред- Международный прогностический индекс
(каждый фактор = 1)
стоит сделать выбор между схемой ABVD
Альбумин//Руководство по лечению лимфомы Ходжкина
Рисунок 11. Области (area) лимфатических коллекторов для определения прогностической группы по
системе GHSG (адаптировано из [47])
Перечень областей:
а. правые шейные + правые над-/подключичные лимфатические узлы;
b. левые шейные + левые над-/подключичные лимфатические узлы;
c. лимфатические узлы правого/левого корня + медиастинальные;
d. правые подмышечные лимфатические узлы;
a b e. левые подмышечные лимфатические узлы;
f. верхние абдоминальные лимфатические узлы
(ворот печени, ворот селезенки, чревные);
d e g. нижние абдоминальные лимфатические узлы (парааортальные и
мезентериальные);
c h. правые подвздошные лимфатические узлы;
i. левые подвздошные лимфатические узлы;
f k. правые паховые + бедренные лимфатические узлы;
l. левые паховые + бедренные лимфатические узлы.
g
h i
k l
Рисунок 12. Соответствие областей и зон для определения прогностической группы при кЛХ
a b При определении прогно-
стической группы исполь-
зуют понятие «область
d e поражения», которое
может включать несколько
c зон.
Например: поражение
f медиастинальных лимфо-
узлов и лимфоузлов
корней легких с обеих
g сторон – три зоны, но одна
область
h i
k l
а. Области (area) для определения прогно- б. Зоны (zone) для определения стадии
стической группы лимфомы
//25Рисунок 13. Схема определения прогностической группы и выбора терапии по критериям GHSG для кЛХ
ФАКТОРЫ РИСКА Стадии (Ann Arbor)
по критериям GHSG IA, IB, IIA IIB IIIA, IIIB IVA, IVB
отсутствуют Ранние стадии, благоприятный прогноз
поражено ≥ 3 областей
(area) лимфатических Ранние стадии,
коллекторов неблагоприятный прогноз
Распространенные стадии*
Высокая СОЭ
Массивные лимфоузлы
в средостении Распространенные стадии*
Стадия Е
*I–IIA и IВ стадии с массивными лимфоузлами средостения и/или стадией Е в прогностической системе GHSG относятся к ранним стадиям с
неблагоприятным прогнозом.
Рисунок 14. Выживаемость без прогрессирования в зависимости от МПИ у больных
с распространенными стадиями кЛХ [13]
IPS 0-2 IPS 3-7
100 100
BEA
CEC
80 80 BEA
ABVD
CEC
60 60
ВБП, %
ВБП, %
ABVD
40 40
20 20
BEA vs ABVD p = 0,125 BEA vs ABVD p = 0,038
CEC vs ABVD p = 0,676 CEC vs ABVD p = 0,056
0 0
12 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 84
Время, мес. Время, мес.
ВЕАСОРР-эскалированный или ВЕАСОРР-14 данным ПЭТ пока не может быть отне-
приводит к значительному повышению сена к стандартным подходам, за исклю-
эффективности лечения – до 62–66%. чением интенсификации терапии у боль-
Целью исследований, проводимых в насто- ных, начавших лечение по схеме ABVD,
ящее время, является снижение токсич- у которых результат ПЭТ-2 оказался
ности терапии без потери ее эффективно- положительным.
сти. В частности, изучается возможность
использования данных промежуточной ПЭТ Нодулярная лимфома Ходжкина
(выполненной накануне 3-го цикла ХТ – с лимфоидным преобладанием
ПЭТ-2) для коррекции терапии в зависимо-
сти от результатов исследования, однако В связи с низкой популяционной заболевае-
стратификация взрослых больных по мостью и ограниченным числом наблюдений
26//Вы также можете почитать
