Иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого в первой линии - 20 сентября 2018
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
Иммунотерапия
немелкоклеточного
рака легкого в первой линии
20 сентября 2018
«Информация предоставлена в качестве информационной и образовательной поддержки врачей. Мнения, высказанные на слайдах и в выступлении, отражают точку зрения докладчиков, которая не обязательно отражает точку зрения компании MSD (Merck & Co., Inc., Уайтхауз Стейшн, Нью-Джерси, США). MSD не рекомендует применять свои препараты способами, отличными от описываемых в инструкции по применению. В связи с различиями в требованиях регулирующих инстанций в разных странах, зарегистрированные показания и способы применения препаратов, упоминающихся в данной презентации, могут различаться. Перед назначением любых препаратов, пожалуйста, ознакомьтесь с локальными инструкциями по медицинскому применению, предоставляемыми компаниями- производителями. Полные инструкции по медицинскому применению доступны по запросу». Информация о раскрытии финансовой заинтересованности. Настоящим лектор подтверждает, что он(а) получает гонорары за консультационные услуги в области научной и педагогической деятельности (образовательные услуги, научные статьи, участие в экспертных советах, участие в исследованиях и др.) от следующих компаний. Данная презентация поддерживается компанией MSD.
Т-клетки играют важную роль в обнаружении
и уничтожении опухолевых клеток иммунной
системой 1
1. Антигены экспрессируются на
поверхности опухолевых клеток и и
захватываются дендритными
клеткамиетками Дендритная клетка
Наивная Т-клетка
2. Дендритные клетки
представляют
антигены наивным Т-
лц и активируют их в
Л/У
Активированная
4. Т-лц разрушают опухолевые
клетки посредством T-клетка
высвобождения литических
ферментов или индукции
3. Активированные Т-клетки мигрируют
апоптоза назад в опухоль
1. May KF Jr et al. In: Prendergast GC et al. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101–113.
Блокада иммунных контрольных точек CTLA-4 и PD-1/PD-L1 в
терапии онкологических больных
Фаза праймирования Эффекторная фаза
(лимфоузел) (ткань опухоли)
T-cell
миграция
Dendritic Cancer
T-cell T-cell
cell cell
MHC TCR TCR MHC
PD-1 mAbs:
Пембролизумаб
Ниволумаб
CTLA-4 mAbs: Dendritic
CD2
T-cell PD-1
8 T-cell Cancer
Ипилимумаб cell PD-L1 cell PD-L1 mAbs:
B7
Тримелимумуб CTLA-4 Атезолизумаб
Авелумаб
Дурвалумаб
Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519. clinicaloptions.com
Функция checkpoint (PDL1) Proteinatlas.org
КИТРУДА® (пембролизумаб) активирует
противоопухолевый иммунный ответ
Antigen
P Antigen
TCR MHC TCR
MH
Inactivate C Китруда
T PD-L1 PD-1
D-1 PD-L1
PD-L2
PD-L2
d
Инактивированный Опухолевая/АПК Activated Опухолевая/АПК
Активированный
cel
cytotoxic T
cytotoxic
цитотоксический Т-лимфоцит цитотоксический Т-лимфоцит
l cell
КИТРУДА – гуманизированное моноклональное антитело,
блокирующее взаимодействие PD- 1 с его лигандами - PD-L1 и PD- L2
КИТРУДА позволяет разблокировать иммунные ответы,
ослабленные, в частности, воздействием сигнального пути PD- 1,
способствуя противоопухолевым иммунным ответам
MHC = major histocompatibility complex; PD-1 = programmed death receptor-1; PD-L1 = programmed death ligand 1; PD-L2 = programmed death ligand
2; TCR = T-cell receptor.
1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.
НМРЛ
KEYNOTE-024 дизайн исследования
Критерии включения Пембролизумаб
• Нелеченые пациенты IV ст. НМРЛ 200 мг ВВ Q3W
• PD-L1 TPS ≥50% (2 года)
• ECOG PS 0–1
• EGFR мутация (-) или ALK R (1:1)
транслокации (-) N = 305
• Отсутствие МТС в ЦНС Пембролизума
• Отсутствие аутоиммунных Платиносодержащая ХТa PDc б
заболеваний, требующих (4–6 cycles) 200 мг ВВ Q3W
системной терапии (2 года)
Точки оценки
• Pemetrexed + carboplatinb
Первичные: ВБП (RECIST v1.1, • Pemetrexed + cisplatinb
независимая оценка) • Paclitaxel + carboplatin
Основная вторичная: ОВ • Gemcitabine + carboplatin
• Gemcitabine + cisplatin
Вторичные: ЧОО, безопасность 142 центра, 16 стран
Дополнительные: длительность ответа
aOptional pemetrexed maintenance therapy for nonsquamous disease. bPermitted for nonsquamous disease only.
cPrior to the DMC recommendation and amendment 6, which permitted those in the chemotherapy arm to be offered pembrolizumab (based on interim analysis 2 data), patients
were eligible for crossover when PD was confirmed by blinded, independent central radiology review.
KEYNOTE-024: Выживаемость без прогрессирования
События Медиана, мес. Отношение
n риска (95% ДИ) P
Пембролизумаб 73 10,3 0,50
< 0,001
прогрессирования, % Химиотерапия 116 6,0 (0,37-0,68)
Выживаемость без
48%
15%
Медиана ВБП в группе пембролизумаба достоверно выше, чем в группе ХТ
Время,
10,3 мес vs446месяцы
мес
154 104 89 22 3 1
50% снижение
151 риска
99 прогрессирования
70 на
18 фоне терапии
9 пембролизумабом
1 0
На основе результатов централизованной «слепой» независимой оценки в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1.
Дата1.закрытия
Martinбазы
Reck доклад
данных дляна конференции
анализа: ESMO
9 мая 2016 г. 2016
2. M.Reck с соат. Pembrolizumab versus Chemotherapy fo r PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2016;
Общая выживаемость: обновленные данные
События, n HR (95% CI)
100
90 70.3% Пембролизумабa 73 0.63
(0.47–0.86)
54.8% Химиотерапия
(%)
80 96
P = 0.002b
Общая выживаемость
70
51.5%
60
34.5% Медиана (95% CI)
OS, %
50
30.0 mo (18.3 mo–NR)
40
14.2 mo (9.8 mo–19.0 mo)
30
20
10
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
T imмесяцы
e , m o n th s
N o . a t ris k
P e m b ro 154 136 121 112 106 96 89 83 52 22 5 0
Chem o 151 123 107 88 80 70 61 55 31 16 5 0
Медиана наблюдения: 25.2 мес
aEffectivecrossover rate from chemotherapy to anti-PD-L1 therapy, 62.3% (82 patients crossed over to pembrolizumab during the study and 12 received anti-PD-L1 therapy outside of
crossover). bNominal P value. НД – не достигнута.
Data cutoff: July 10, 2017.Механизм синергизма ИИКТ с ХТ или ЛТ
L. Apetoh, et al, Annals of Oncology 26: 1813–1823, 2015KEYNOTE-189: дизайн исследования (III фаза)
пембролизумаб 200 мг
Kритерии включения пембролизумаб 200 мг
N=410 1 раз в 3 нед.
+ пеметрексед 500 мг/м2
•метастатический + карбоплатин AUC 5 или
до 31 цикла
неплоскоклеточный НМРЛ цисплатин 75 мг/м2 +
•не получавшие химиотерапии 1 раз в 3 нед (4 цикла) пеметрексед 500 мг/м2
•PD-L1 любой уровень экспрессии , 1 раз в 3 нед
•ECOG PS 0-1 R (2:1)
•без мутаций EGFR
•без транслокации ALK плацебо
•стабильные мтс в ЦНС плацебо
+ пеметрексед 500 мг/м2 1 раз в 3 нед.
+ карбоплатин AUC 5 +
N=206 или цисплатин 75 мг/м2 пеметрексед 500
Факторы стратификации 1 раз в 3 нед (4 цикла)
,
мг/м2
• PD-L1 экспрессия: (PS ≥1 vs 0) ) 1 раз в 3 нед
• препараты платины: цисплатин
vs карбоплатин
• курение: никогда vs ранее/в пембролизумаб
настоящее время 200 мг х 3 нед. прогрессирование
2 года
кроссовер
L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092Keynote-189: Частота уровня экспрессии в
отдельных подгруппах ( 50%)
L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092Keynote-189: Общая выживаемостьСобытия HR p
69,2%
49,4%
L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092Keynote-189: Общая выживаемость
(подгрупповой анализ)
L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092Keynote-189: Общая выживаемость в
зависимости от уровня экспрессии PD-L1
L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092Keynote-189: выживаемость без прогрессии (RECIST, v1.1, BICR)
События HR pKeynote-189: Выживаемость без прогрессии в зависимости от экспрессии PD-L1, (RECIST, v1.1, BICR)
Keynote-189: Уровень ответа/длительность
ответа в общей популяции (RECIST, v1.1, BICR)
Лучший ответ Пембро+Пем+П Плац+Пем+П
N (%) лат лат
N=410 N=206
Полный ответ 2 (0,5%) 1 (0,5%)
91% Частичный
193 (47,1%) 38 (18,4%)
ответ
Стабилизация 152 (37,1%) 106 (51,5%)
Прогрессия 36 (8,8%) 36 (17,5%)
Длительность Пембро+Пем+Пл Плац+Пем+Пла
ответа (мес.) ат т
N=195 N=39
Медиана 11,2 7,8
Диапазон 1,1+ до 18+ 2,1+ до 16,4+
L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092Keynote-189: нежелательные явления с частотой >20%
L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092Keynote-189: Иммуноопосредованные
нежелательные явления
L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092Токсичность
Что мы сегодня знаем об иммуноопосредованных НЯ? • ИОНЯ обусловлены механизмом действия анти CTLA-4, анти-PD-1/PDL препаратов • Назначается кортикостероидная терапия (топическая или системная) • Могут возникать в разные периоды - с первых недель- месяцев терапии, возможно развитие и после окончания терапии
Энцефалит, асептический менингит
Гипофизит
Увеит
Тиреоидит, гипо-, гипертиреоидизм Мукозит
Пневмонит Сыпь, витилиго
Тромбоцитопения,
анемия
Миокардит
Гепатит
Панкреатит,
Надпочечниковая аутоиммунный
недостаточность диабет
Нефрит
Васкулит Колит
Артралгии
Энтерит
Нейропатия
Postow MA, et al. N Engl J Med. 2018;378:158-168Пембролизумаб иммуно-опосредованные
нежелательные реакции
Нежелательные Пембролизумаб -2 мг/кг каждые 3 недели или
реакции 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели (N= 2799)
Все степени (%) Степень 2 (%) Степень 3-5 (%)
Пневмонит 3.4 1.3 1.3
Колит 1.7 0.4 1.1
Гепатит 0.7 0.1 0.4
Гипофизит 0.6 0.2 0.3
Гипертиреоз 3.4 0.8 0.1
Гипотиреоз 8.5 6.2 0.1
Нефрит 0.3 0.1 0.2
Сахарный диабет 1 0.3 0 0.2
типа
25КИТРУДА® (пембролизумаб):
Медиана времени до развития иммуноопосредованных
нежелательных реакций / медиана продолжительности1
• Медиана времени до развития и медиана продолжительности иммуноопосредованных нежелательных реакций
представлены на основе данных по 2799 больным НМРЛ и меланомой, которые получали лечение КИТРУДОЙ
Медиана времени до развития Медиана продолжительности
Пневмонит
Pneumonitis 3,3 (от 2 дней до 19,3 мес) Пневмонит
Pneumonitis 1,5 (от 1 дня до 17,2+ мес)
Колит
Colitis 3,5 (от 10 дней до 16,2 мес) Colitis 1,3 (от 1 дня до 8,7+ мес)
Колит
Hepatitis 1,3 (от 8 дней до 21,4 мес) Hepatitis
Гепатит 1,8 (от 8 дней до 20,9+ мес)
Гепатит
Hypophysitis 3,7 (от 1 дня до 11,9 мес) Hypophysitis 4,7 (от 8 дней до 12,7 мес)
Гипофизит Гипофизит
Hyperthyroidism 1,4 (от 1 дня до 21,9 мес) Hyperthyroidism 2,1 (от 3 дней до 15,0+ мес)
Гипертиреоз Гипертиреоз
Hypothyroidism 3,5 (от 1 дня до 18,9 мес) Hypothyroidism
Гипотиреоз Гипотиреоз НД (от 2 дней до 27,7 мес)
Nephritis 5,1 Nephritis
Нефрит 3,3
Нефрит (от 12 дней до 12,8 мес) (от 12 дней до 8,9+ мес)
0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12
Месяцы Месяцы
мес = месяцы; НД = не достигнуто; НМРЛ = немелкоклеточный рак легкого.
1. 1. Инструкция по медицинскому применению препарата КитрудаИммуно-опосредованные ИОНЯ
Сыпь, зуд
Гепатит
Степень токсичности
Колит (диарея)
Гипофизит
Время (недели)Влияние развития ИОНЯ на эффективность терапии
• 38 пациентов, НМРЛ
НЯ (+) n- 11 НЯ(-) n -27
ЧОО 63,6% 7,4%
БПВ Не достигнута 49 дн
• 97 пациентов, НМРЛ
НЯ (+) n- 39 НЯ(-) n -58
ЧОО 38,5% 8,9%
БПВ 248 дн 60 дн
ОВ 493 дн 145,5 дн
Koichi Sato, et al, Lung Cancer 115 (2018) 71–74
Aaron Lisberg, Cancer Immunol Res; 6(3) March 2018Назначение ГКС для коррекции ИОНЯ не снижает
эффективность пембролизумаба у больных НМРЛ
Назначение Без назначения
стероидов (n = 28) стероидов (n = 522)
Полный регресс, % (95% CI) 0 (0-12.3) 0.8 (0.2-2.0)
Объективный ответ,% (95% CI) 32.1 (15.9-52.4) 19.5 (16.2-23.2)
Контроль заболевания, % (95% CI) 64.3 (44.1-81.4) 49.6 (45.2-54.0)
Время до развития ответа, мес 2.0 (1.8-3.9) 2.1 (1.4-19.4)
(диапазон)
Медиана длительности ответа, NR (4.2-14.5+) 23.3 (1.0+-23.3)
мес (диапазон)
Leighl N, et al. WCLC 2015. Abstract ORAL31.02.Предшествующее длительное назначение ГКС снижает
эффективность анти PD-1/PD-L1 у больных НМРЛ
• 640 больных (данные MSKCC и Института Gustave Roussy)
– 90 больных (14%) получали преднизолон в дозе ≥ 10 мг/сутки на
момент начала терапии ингибиторами PD-1/PD-L1
• Показания: одышка (33%), слабость (21%), метастазы в ЦНС (19%)
– Прием ГКС ассоциируется с ухудшением показателей эффективности
Когорты Выживаемость без Общая ЧОО, % ЧОО, %
больных прогрессирования выживаемость (стероиды +) (стероиды -)
MSKCC HR: 1.9 P < .01 HR: 2.7 P < .01 6 19
GRCC HR: 1.6 P = .04 HR: 2.5 P < .01 8 18
Arbour KC, et al. ASCO 2018. Abstract 9003.Пембролизумаб зарегистрированные показания • Неоперабельная или метастатическая меланома • Немелкоклеточный рак легкого - в качестве монотерапии 1 линии у пациентов с распространенным НМРЛ с PD-L1 экспрессией ≥50% на опухолевых клетках ( без мутаций в генах EGFR или ALK) - в комбинации с химиотерапией препаратами платины-пеметрексед в качестве 1-ой линии терапии у пациентов с распространенным неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого - во второй линии после неудачи терапии препаратами платины с PD-L1 экспрессией ≥50% на опухолевых клетках • Рак головы и шеи для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с прогрессированием заболевания во время или после ХТ, включающей препараты платины. • Классичекая лимфома Ходжкина (кЛХ) для лечения пациентов с рефрактерной классической лимфомой Ходжкина или пациентов, с рецидивом заболевания после трех и более предшествующих линий терапии.
Пембролизумаб зарегистрированные показания • Уротелиальная карцинома - для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которым невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин. - для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины. • Рак желудка для лечения пациентов с рецидивирующей местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка или желудочно-пищеводного соединения с положительной экспрессией PD-L1 (комбинированная положительная оценка (CPS) ≥1) по данным валидированного теста. У больных должно быть зарегистрировано прогрессирование заболевания на фоне или после проведения 2 и более линий предшествующей терапии, включая химиотерапию фторпиримидинами и препаратами платины, а также при необходимости, таргетную терапию препаратами анти-HER2/neu
Спасибо за внимание
Вы также можете почитать
