Иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого в первой линии - 20 сентября 2018

Страница создана Людмила Мельникова
 
ПРОДОЛЖИТЬ ЧТЕНИЕ
Иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого в первой линии - 20 сентября 2018
Иммунотерапия
   немелкоклеточного
рака легкого в первой линии

        20 сентября 2018
Иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого в первой линии - 20 сентября 2018
«Информация предоставлена в качестве информационной и образовательной
поддержки врачей. Мнения, высказанные на слайдах и в выступлении, отражают точку
зрения докладчиков, которая не обязательно отражает точку зрения компании MSD
(Merck & Co., Inc., Уайтхауз Стейшн, Нью-Джерси, США).
MSD не рекомендует применять свои препараты способами, отличными от
описываемых в инструкции по применению.
В связи с различиями в требованиях регулирующих инстанций в разных странах,
зарегистрированные показания и способы применения препаратов, упоминающихся в
данной презентации, могут различаться.
Перед назначением любых препаратов, пожалуйста, ознакомьтесь с локальными
инструкциями по медицинскому применению, предоставляемыми компаниями-
производителями.
Полные инструкции по медицинскому применению доступны по запросу».
Информация о раскрытии финансовой заинтересованности.
Настоящим лектор подтверждает, что он(а) получает гонорары за консультационные
услуги в области научной и педагогической деятельности (образовательные услуги,
научные статьи, участие в экспертных советах, участие в исследованиях и др.) от
следующих компаний. Данная презентация поддерживается компанией MSD.
Иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого в первой линии - 20 сентября 2018
Т-клетки играют важную роль в обнаружении
 и уничтожении опухолевых клеток иммунной
                                  системой 1
   1. Антигены экспрессируются на
         поверхности опухолевых клеток и и
         захватываются дендритными
         клеткамиетками                                                       Дендритная клетка
                                                                                              Наивная Т-клетка
                                                                                                                    2. Дендритные клетки
                                                                                                                    представляют
                                                                                                                    антигены наивным Т-
                                                                                                                    лц и активируют их в
                                                                                                                    Л/У

                                                                           Активированная
   4. Т-лц разрушают опухолевые
   клетки посредством                                                          T-клетка
   высвобождения литических
   ферментов или индукции
                                                                                  3. Активированные Т-клетки мигрируют
   апоптоза                                                                                       назад в опухоль

1. May KF Jr et al. In: Prendergast GC et al. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101–113.
Иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого в первой линии - 20 сентября 2018
Блокада иммунных контрольных точек CTLA-4 и PD-1/PD-L1 в
            терапии онкологических больных
                           Фаза праймирования                      Эффекторная фаза
                              (лимфоузел)                           (ткань опухоли)
                                                         T-cell
                                                       миграция
                            Dendritic                                                    Cancer
                                             T-cell                     T-cell
                              cell                                                        cell

                                  MHC        TCR                             TCR        MHC
                                                                                                            PD-1 mAbs:
                                                                                                            Пембролизумаб
                                                                                                            Ниволумаб
CTLA-4 mAbs:         Dendritic
                                         CD2
                                                               T-cell            PD-1
                                          8           T-cell                                      Cancer
Ипилимумаб             cell                                                             PD-L1      cell     PD-L1 mAbs:
                                   B7
Тримелимумуб                            CTLA-4                                                              Атезолизумаб
                                                                                                            Авелумаб
                                                                                                            Дурвалумаб

Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.                                                                 clinicaloptions.com
Иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого в первой линии - 20 сентября 2018
Функция checkpoint (PDL1)

 Proteinatlas.org
Иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого в первой линии - 20 сентября 2018
КИТРУДА® (пембролизумаб) активирует
     противоопухолевый иммунный ответ
                                                                    Antigen
                                                      P                                                                                          Antigen

                                                              TCR                  MHC                                                     TCR
                                                                                                                                                           MH
                                         Inactivate                                                                                              C Китруда
                                                 T                                PD-L1                                              PD-1
                                                   D-1                                                                                                    PD-L1

                                                                                    PD-L2
                                                                                                                                                                PD-L2
                                            d
                             Инактивированный                                  Опухолевая/АПК                         Activated                                 Опухолевая/АПК
                                                                                                                      Активированный
                                            cel
                                            cytotoxic                                                                        T
                                                                                                                      cytotoxic
                         цитотоксический Т-лимфоцит                                                              цитотоксический  Т-лимфоцит
                                                          l                                                                  cell

                   КИТРУДА – гуманизированное моноклональное антитело,
                   блокирующее взаимодействие PD- 1 с его лигандами - PD-L1 и PD- L2
                   КИТРУДА позволяет разблокировать иммунные ответы,
                   ослабленные, в частности, воздействием сигнального пути PD- 1,
                   способствуя противоопухолевым иммунным ответам
MHC = major histocompatibility complex; PD-1 = programmed death receptor-1; PD-L1 = programmed death ligand 1; PD-L2 = programmed death ligand
2; TCR = T-cell receptor.
1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.
Иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого в первой линии - 20 сентября 2018
НМРЛ
Иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого в первой линии - 20 сентября 2018
KEYNOTE-024 дизайн исследования
                Критерии включения                                                            Пембролизумаб
      • Нелеченые пациенты IV ст. НМРЛ                                                        200 мг ВВ Q3W
      • PD-L1 TPS ≥50%                                                                                  (2 года)
      • ECOG PS 0–1
      • EGFR мутация (-) или ALK                                   R (1:1)
        транслокации (-)                                           N = 305

      • Отсутствие МТС в ЦНС                                                                                                                      Пембролизума
      • Отсутствие аутоиммунных                                                        Платиносодержащая                   ХТa         PDc               б
        заболеваний, требующих                                                                        (4–6 cycles)                                200 мг ВВ Q3W
        системной терапии                                                                                                                               (2 года)

     Точки оценки
                                                                                       •   Pemetrexed + carboplatinb
     Первичные:    ВБП (RECIST v1.1,                                                   •   Pemetrexed + cisplatinb
     независимая оценка)                                                               •   Paclitaxel + carboplatin
     Основная вторичная: ОВ                                                            •   Gemcitabine + carboplatin
                                                                                       •   Gemcitabine + cisplatin
     Вторичные:    ЧОО, безопасность                                                                                                       142 центра, 16 стран
     Дополнительные: длительность ответа

aOptional pemetrexed maintenance therapy for nonsquamous disease. bPermitted for nonsquamous disease only.
cPrior to the DMC recommendation and amendment 6, which permitted those in the chemotherapy arm to be offered      pembrolizumab (based on interim analysis 2 data), patients
were eligible for crossover when PD was confirmed by blinded, independent central radiology review.
Иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого в первой линии - 20 сентября 2018
KEYNOTE-024: Выживаемость без прогрессирования
                                                                                               События Медиана, мес. Отношение
                                                                                                  n                 риска (95% ДИ)      P
                                                                  Пембролизумаб                     73    10,3            0,50
                                                                                                                                   < 0,001
               прогрессирования, %                                Химиотерапия                    116      6,0        (0,37-0,68)
                Выживаемость без

                                                                                                                48%
                                                                                                                15%

               Медиана ВБП в группе пембролизумаба достоверно выше, чем в группе ХТ
                                               Время,
                                          10,3 мес vs446месяцы
                                                         мес
                   154      104         89                       22        3         1
              50% снижение
                   151     риска
                             99  прогрессирования
                                        70           на
                                                     18  фоне терапии
                                                                  9   пембролизумабом
                                                                           1         0
На основе результатов централизованной «слепой» независимой оценки в соответствии с критериями RECIST, версия 1.1.
Дата1.закрытия
         Martinбазы
                 Reck доклад
                    данных дляна конференции
                               анализа:          ESMO
                                        9 мая 2016 г. 2016
   2.   M.Reck с соат. Pembrolizumab versus Chemotherapy fo r PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2016;
Иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого в первой линии - 20 сентября 2018
Общая выживаемость: обновленные данные
                                                                                                                                         События, n             HR (95% CI)
                            100

                                  90                                70.3%                            Пембролизумабa                              73                   0.63
                                                                                                                                                                  (0.47–0.86)
                                                                    54.8%                            Химиотерапия
                            (%)

                                  80                                                                                                             96
                                                                                                                                                                   P = 0.002b
         Общая выживаемость

                                  70
                                                                                                               51.5%
                                  60
                                                                                                               34.5%                        Медиана (95% CI)
                   OS, %

                                  50
                                                                                                                                             30.0 mo (18.3 mo–NR)
                                  40
                                                                                                                                             14.2 mo (9.8 mo–19.0 mo)
                                  30

                                  20

                                  10

                                   0
                                       0    3     6     9     12        15         18          21         24         27         30          33
                                                                      T imмесяцы
                                                                          e , m o n th s
N o . a t ris k

   P e m b ro                      154     136   121   112    106       96          89         83         52         22           5          0
    Chem o                         151     123   107   88     80        70          61         55         31         16           5          0

                                                             Медиана наблюдения: 25.2 мес
aEffectivecrossover rate from chemotherapy to anti-PD-L1 therapy, 62.3% (82 patients crossed over to pembrolizumab during the study and 12 received anti-PD-L1 therapy outside of
crossover). bNominal P value. НД – не достигнута.
Data cutoff: July 10, 2017.
Механизм синергизма ИИКТ с ХТ или ЛТ

            L. Apetoh, et al, Annals of Oncology 26: 1813–1823, 2015
KEYNOTE-189: дизайн исследования (III фаза)
                                                                                                                                пембролизумаб 200 мг
         Kритерии включения                                               пембролизумаб 200 мг
                                                          N=410                                                                 1 раз в 3 нед.
                                                                          + пеметрексед 500 мг/м2
    •метастатический                                                      + карбоплатин AUC 5 или
                                                                                                                                до 31 цикла
     неплоскоклеточный НМРЛ                                               цисплатин 75 мг/м2                                    +
    •не получавшие химиотерапии                                             1 раз в 3 нед (4 цикла)                             пеметрексед 500 мг/м2
    •PD-L1 любой уровень экспрессии                                       ,                                                     1 раз в 3 нед
    •ECOG PS 0-1                                      R (2:1)
    •без мутаций EGFR
    •без транслокации ALK                                                                                                       плацебо
    •стабильные мтс в ЦНС                                                   плацебо
                                                                          + пеметрексед 500 мг/м2                               1 раз в 3 нед.
                                                                          + карбоплатин AUC 5                                   +
                                                          N=206           или цисплатин 75 мг/м2                                пеметрексед 500
       Факторы стратификации                                                1 раз в 3 нед (4 цикла)
                                                                          ,
                                                                                                                                мг/м2
•     PD-L1 экспрессия: (PS ≥1 vs 0)                                      )                                                     1 раз в 3 нед
•     препараты платины: цисплатин
      vs карбоплатин
•     курение: никогда vs ранее/в                                                                              пембролизумаб
      настоящее время                                                                                           200 мг х 3 нед.       прогрессирование
                                                                                                                      2 года
                                                                                                                                        кроссовер
        L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092
Keynote-189: Частота уровня экспрессии в
     отдельных подгруппах ( 50%)

L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092
Keynote-189: Общая выживаемостьСобытия                                                                                           HR   p

                                                                                 69,2%
                                                                                 49,4%

   L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092
Keynote-189: Общая выживаемость
                   (подгрупповой анализ)

L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092
Keynote-189: Общая выживаемость в
      зависимости от уровня экспрессии PD-L1

L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092
Keynote-189: выживаемость без прогрессии (RECIST, v1.1, BICR)
                                         События   HR      p
Keynote-189: Выживаемость без прогрессии в
зависимости от экспрессии PD-L1, (RECIST, v1.1, BICR)
Keynote-189: Уровень ответа/длительность
ответа в общей популяции (RECIST, v1.1, BICR)
                                                                  Лучший ответ                        Пембро+Пем+П             Плац+Пем+П
                                                                  N (%)                               лат                      лат
                                                                                                      N=410                    N=206
                                                                  Полный ответ                               2 (0,5%)            1 (0,5%)
                                            91%                   Частичный
                                                                                                          193 (47,1%)           38 (18,4%)
                                                                  ответ
                                                                  Стабилизация                            152 (37,1%)          106 (51,5%)
                                                                  Прогрессия                               36 (8,8%)           36 (17,5%)
                                                                 Длительность                     Пембро+Пем+Пл Плац+Пем+Пла
                                                                 ответа (мес.)                    ат            т
                                                                                                  N=195         N=39
                                                                 Медиана                                  11,2                     7,8
                                                                 Диапазон                             1,1+ до 18+             2,1+ до 16,4+
L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092
Keynote-189: нежелательные явления с частотой >20%

    L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092
Keynote-189: Иммуноопосредованные
                 нежелательные явления

L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer; N Engl J Med 2018; 378:2078-2092
Токсичность
Что мы сегодня знаем об иммуноопосредованных
НЯ?
 • ИОНЯ обусловлены механизмом действия анти CTLA-4,
   анти-PD-1/PDL препаратов
 • Назначается кортикостероидная терапия (топическая
   или системная)
 • Могут возникать в разные периоды - с первых недель-
   месяцев терапии, возможно развитие и после
   окончания терапии
Энцефалит, асептический менингит

                     Гипофизит
                                            Увеит

  Тиреоидит, гипо-, гипертиреоидизм        Мукозит

         Пневмонит                         Сыпь, витилиго

Тромбоцитопения,
    анемия

                                                    Миокардит
    Гепатит
                                               Панкреатит,
Надпочечниковая                               аутоиммунный
недостаточность                                   диабет
   Нефрит
    Васкулит                                        Колит
    Артралгии
                                                    Энтерит
   Нейропатия
                                      Postow MA, et al. N Engl J Med. 2018;378:158-168
Пембролизумаб иммуно-опосредованные
нежелательные реакции
    Нежелательные              Пембролизумаб -2 мг/кг каждые 3 недели или
       реакции                   10 мг/кг каждые 2 или 3 недели (N= 2799)

                    Все степени (%)            Степень 2 (%)          Степень 3-5 (%)
Пневмонит                3.4                      1.3                       1.3
Колит                    1.7                      0.4                       1.1
Гепатит                  0.7                      0.1                       0.4
Гипофизит                0.6                      0.2                       0.3
Гипертиреоз              3.4                      0.8                       0.1
Гипотиреоз               8.5                      6.2                       0.1
Нефрит                   0.3                      0.1                       0.2
Сахарный диабет 1        0.3                       0                        0.2
типа

                                                                                   25
КИТРУДА® (пембролизумаб):
                 Медиана времени до развития иммуноопосредованных
                 нежелательных реакций / медиана продолжительности1
   • Медиана времени до развития и медиана продолжительности иммуноопосредованных нежелательных реакций
     представлены на основе данных по 2799 больным НМРЛ и меланомой, которые получали лечение КИТРУДОЙ

                      Медиана времени до развития                                                    Медиана продолжительности

  Пневмонит
   Pneumonitis                                 3,3    (от 2 дней до 19,3 мес)             Пневмонит
                                                                                          Pneumonitis          1,5 (от 1 дня до 17,2+ мес)

         Колит
         Colitis                               3,5 (от 10 дней до 16,2 мес)                     Colitis       1,3 (от 1 дня до 8,7+ мес)
                                                                                               Колит
      Hepatitis                  1,3 (от 8 дней до 21,4 мес)                                 Hepatitis
                                                                                             Гепатит            1,8 (от 8 дней до 20,9+ мес)
      Гепатит
   Hypophysitis                                 3,7 (от 1 дня до 11,9 мес)                Hypophysitis                        4,7 (от 8 дней до 12,7 мес)
   Гипофизит                                                                              Гипофизит
Hyperthyroidism                     1,4 (от 1 дня до 21,9 мес)                       Hyperthyroidism               2,1 (от 3 дней до 15,0+ мес)
 Гипертиреоз                                                                             Гипертиреоз
Hypothyroidism                                 3,5 (от 1 дня до 18,9 мес)            Hypothyroidism
   Гипотиреоз                                                                             Гипотиреоз НД (от 2 дней до 27,7 мес)
      Nephritis                                       5,1                                    Nephritis
                                                                                             Нефрит                    3,3
       Нефрит                                               (от 12 дней до 12,8 мес)                                         (от 12 дней до 8,9+ мес)
                    0           2          4           6          8            10   12                    0    2        4       6         8       10        12
                                                     Месяцы                                                                   Месяцы
      мес = месяцы; НД = не достигнуто; НМРЛ = немелкоклеточный рак легкого.
      1. 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Китруда
Иммуно-опосредованные ИОНЯ
                         Сыпь, зуд
                         Гепатит
Степень токсичности

                         Колит (диарея)
                         Гипофизит

                                          Время (недели)
Влияние развития ИОНЯ на эффективность терапии
 • 38 пациентов, НМРЛ
           НЯ (+) n- 11   НЯ(-) n -27
    ЧОО      63,6%           7,4%
    БПВ   Не достигнута     49 дн

 • 97 пациентов, НМРЛ
           НЯ (+) n- 39   НЯ(-) n -58
    ЧОО       38,5%          8,9%
    БПВ      248 дн          60 дн
    ОВ       493 дн        145,5 дн
                                        Koichi Sato, et al, Lung Cancer 115 (2018) 71–74
                                        Aaron Lisberg, Cancer Immunol Res; 6(3) March 2018
Назначение ГКС для коррекции ИОНЯ не снижает
эффективность пембролизумаба у больных НМРЛ

                                                     Назначение          Без назначения
                                                  стероидов (n = 28)   стероидов (n = 522)
 Полный регресс, % (95% CI)                            0 (0-12.3)          0.8 (0.2-2.0)
 Объективный ответ,% (95% CI)                       32.1 (15.9-52.4)     19.5 (16.2-23.2)
 Контроль заболевания, % (95% CI)                   64.3 (44.1-81.4)     49.6 (45.2-54.0)
 Время до развития ответа, мес                       2.0 (1.8-3.9)        2.1 (1.4-19.4)
 (диапазон)
 Медиана длительности ответа,                       NR (4.2-14.5+)       23.3 (1.0+-23.3)
 мес (диапазон)

Leighl N, et al. WCLC 2015. Abstract ORAL31.02.
Предшествующее длительное назначение ГКС снижает
эффективность анти PD-1/PD-L1 у больных НМРЛ
• 640 больных (данные MSKCC и Института Gustave Roussy)
   – 90 больных (14%) получали преднизолон в дозе ≥ 10 мг/сутки на
     момент начала терапии ингибиторами PD-1/PD-L1
       • Показания: одышка (33%), слабость (21%), метастазы в ЦНС (19%)
   – Прием ГКС ассоциируется с ухудшением показателей эффективности

Когорты            Выживаемость без                 Общая            ЧОО, %         ЧОО, %
больных            прогрессирования              выживаемость     (стероиды +)   (стероиды -)

MSKCC          HR: 1.9             P < .01    HR: 2.7   P < .01        6             19
GRCC           HR: 1.6             P = .04    HR: 2.5   P < .01        8             18

Arbour KC, et al. ASCO 2018. Abstract 9003.
Пембролизумаб зарегистрированные показания
•   Неоперабельная или метастатическая меланома
•   Немелкоклеточный рак легкого
- в качестве монотерапии 1 линии у пациентов с распространенным НМРЛ с PD-L1 экспрессией
≥50% на опухолевых клетках ( без мутаций в генах EGFR или ALK)
- в комбинации с химиотерапией препаратами платины-пеметрексед в качестве 1-ой линии
терапии у пациентов с распространенным неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого
- во второй линии после неудачи терапии препаратами платины с PD-L1 экспрессией ≥50% на
опухолевых клетках
•   Рак головы и шеи
для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы
и шеи с прогрессированием заболевания во время или после ХТ, включающей препараты платины.
•   Классичекая лимфома Ходжкина (кЛХ)
для лечения пациентов с рефрактерной классической лимфомой Ходжкина или пациентов, с
рецидивом заболевания после трех и более предшествующих линий терапии.
Пембролизумаб зарегистрированные показания
•   Уротелиальная карцинома
- для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной
карциномой, которым невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин.
- для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной
карциномой, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины.
•   Рак желудка
для лечения пациентов с рецидивирующей местнораспространенной или метастатической
аденокарциномой желудка или желудочно-пищеводного соединения с положительной
экспрессией PD-L1 (комбинированная положительная оценка (CPS) ≥1) по данным
валидированного теста. У больных должно быть зарегистрировано прогрессирование заболевания
на фоне или после проведения 2 и более линий предшествующей терапии, включая химиотерапию
фторпиримидинами и препаратами платины, а также при необходимости, таргетную терапию
препаратами анти-HER2/neu
Спасибо за внимание
Вы также можете почитать