Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью - Клиническое исследование STREAM УКАЖИТЕ ИМЯ И ФАМИЛИЮ ДОКЛАДЧИКА
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью Клиническое исследование STREAM [УКАЖИТЕ ИМЯ И ФАМИЛИЮ ДОКЛАДЧИКА]
2 Ситуация с заболеваемостью туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) в мире Бремя болезни • По оценкам, в 2015 г. из 580 000 человек, нуждающихся в лечении МЛУ-ТБ, только 125 000 человек (~ 1 из 5) получали лечение • Среди когорты пациентов с МЛУ/РР-ТБ 2013 г.: ▫ 52% – прошли успешное лечение ▫ 17% – умерли ▫ 15% – утерян контакт ▫ 9% – лечение определено как безрезультатное ▫ 7% – сведений об исходе лечения нет
3
Исход лечения МЛУ-ТБ
Африка
Северная и Южная
Америка
Восточное
Средиземноморье
Европа
Юго-Восточная Азия
Западная часть Тихого
океана
Доля когорты (%)
Во всем мире
Успешное лечение Безрезуль- Умерли Утерян контакт Не оценивались Нет данных
татное
лечение
Источник: Доклад о глобальной борьбе с туберкулезом 2016 г.
4 Где встречается МЛУ-ТБ? РИС. 2.2 Три списка стран с высокими уровнями заболеваемости туберкулезом, которые будут использоваться ВОЗ в период с 2016 по 2020 гг., и области пересечения
5
Лечение нерезистентного
туберкулеза
• Два основных препарата для лечения
нерезистентного туберкулеза
▫ Изониазид
▫ Рифампицин
• Пероральная терапия продолжительностью 6
месяцев
• Лечение очень успешное
▫ >90% пациентов, принимающих лекарство, успешно
излечиваются
• Если развивается резистентность к рифампицину:
▫ Лечение занимает гораздо больше времени
▫ Больше побочных эффектов и меньшая эффективность
6
Как развивается резистентность к
лекарствам от туберкулеза?
• Приобретенная резистентность возникает в следующих
случаях:
▫ Пациенты с нерезистентным туберкулезом не могут или не желают
принимать лекарства согласно указаниям врача
Пациенты пропускают дозы или принимают неправильные дозы
В аптеке заканчивается запас лекарств
Развиваются побочные эффекты, и пациент прекращает лечение
• Переданная резистентность возникает в следующих
случаях:
▫ Пациенты заражаются резистентным туберкулезом
Возбудитель туберкулеза, поразивший пациента, устойчив к
препарату с самого начала лечения
7 Что, если имеется резистентность к препарату от туберкулеза? • Рифампицин – лучший из имеющихся в настоящее время противотуберкулезных препаратов • Если имеется резистентность к рифампицину, требуются дополнительные лекарства: ▫ Не столь эффективные ▫ С более выраженными побочными эффектами • Пациенты получают инъекции в течение 6 месяцев • Лечение менее эффективно ▫ Излечиваются только ~50% пациентов
8
Определения резистентности к
противотуберкулезным препаратам
Резистентность к Состояние,
Нерезистентный нескольким пограничное с Суперустойчивость
препаратм суперустойчивостью
Рифампицин Рифампицин Рифампицин Рифампицин
Изониазид Изониазид Изониазид Изониазид
Форхинолоны Форхинолоны
или
Амикацин, Амикацин,
канамицин или канамицин или
капреоицин капреоицин
9
Как лечится резистентный
туберкулез?
4. Продолжительность
схем лечения туберкулеза
второй линии
РЕКОМЕНДАЦИИ
4.1 При лечении пациентов с МЛУ-ТБ рекомендуется интенсивная
фаза продолжительностью не менее 8 месяцев (условная
рекомендация, /основана на данных очень низкого качества).
4.2 При лечении пациентов с МЛУ-ТБ общая рекомендуемая
продолжительность лечения составляет не менее 20 месяцев для
пациентов, не проходивших лечение МЛУ-ТБ в прошлом (условная
рекомендация, /основана на данных очень низкого качества).
Заключение10
Традиционные/более длительные
схемы лечения МЛУ-ТБ
• Обычно длятся 20–24 месяцев, с 2 фазами
• Интенсивная фаза
▫ Хинолон (моксифлоксацин)
▫ Инъекционные препараты (амикацин, канамицин или капреомицин)
▫ Пиразинамид
▫ Этионамид
▫ Теризидон/циклосерин
▫ Этамбутол (зависит от местной распространенности и
резистентности)
• Фаза продолжения лечения
▫ Инъекционные препараты (амикацин, канамицин или капреомицин)
▫ Пиразинамид
▫ Этионамид
▫ Теризидон/циклосерин
▫ Этамбутол (зависит от местной распространенности и
резистентности)11
Новая рекомендация ВОЗ в отношении
более коротких схем лечения - 2016 г.
▫ Для большинства
пациентов с МЛУ-
ТБ вместо обычной
длительной схемы
лечения может
использоваться
более короткая
(9-12 месяцев)
▫ Тем не менее: в рекомендации ВОЗ признается
необходимость дополнительных исследований12 Новые данные о новых схемах лечения • Данные по шести группам пациентов с МЛУ- ТБ из Бангладеш, которые получали лечение по сокращенной схеме, показывают, что могут иметься более эффективные варианты лечения МЛУ-ТБ, даже без новых лекарств ▫ Ван Деун A., Мауг А. К. Дж., Салим М. А. Х., Дас П. К., Саркер М. Р., Дару П. и др. Короткое, высокоэффективное и недорогое стандартизированное лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. – American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2010; 182(5): стр. 684–92.
13
Результаты 9-месячной схемы лечения – Бангладеш
Опубликованная когорта (206 Обновленная когорта (515
пациентов) пациентов)
Излечились 82,5% 81,2%
Завершили лечение 5,3% 3,3%
Дефолт 5,8% 7,8%
Умерли 5,3% 5,6%
Безрезультат. Лечение 0,5% 1,4%
Рецидив 0,5% 0,8%
Общий показатель успешности: Общий показатель успешности:
87,9% (ДИ 95% 82,7, 92,6) 84,5% (ДИ 95% 0,81, 0,88)
Introdion Objectif Méthodes Conclusion
American Journal of Respiratory and Critical Care Аунг и др., IJTLD, 18(10): стр. 1180–1187, 2014
Medicine, вып. 182, стр. 684–692, 2010Схема лечения, использованная в
Бангладеш: фаза интенсивного лечения
• Хинолон
(моксифлоксацин/гатифлок
сацин
• Инъекционные препараты
(амикацин, канамицин или
капреомицин)
• Пиразинамид
• Этионамид/протионамид
• Изониазид в высоких дозах
• Клофазамин
• Этамбутол15 Схема лечения, использованная в Бангладеш: фаза продолжения лечения • Хинолон (моксифлоксацин/гатифлоксацин) • Пиразинамид • Клофазамин • Этамбутол • Без инъекционных препаратов
16 Выводы • Резистентным туберкулезом поражены более полмиллиона человек во всем мире • Только половина тех, кто получает лечение от резистентного туберкулеза, успешно излечиваются • До недавнего времени лечение резистентного туберкулеза основывалось на данных очень низкого качества • Появляются новые перспективные схемы лечения МЛУ- ТБ: ▫ Лучшие результаты лечения ▫ Более короткая продолжительность ▫ Все еще включает инъекционные препараты ▫ Пока не включает новые лекарства • Тем не менее, по-прежнему существует настоятельная необходимость в дополнительных исследованиях
Клиническое исследование STREAM [УКАЖИТЕ ИМЯ И ФАМИЛИЮ ДОКЛАДЧИКА]
18 Сбор данных в пользу более эффективных схем лечения МЛУ-ТБ Когортные Рандомизированные исследования исследования • Камерун • STREAM • Бенин • Нигер • Свазиленд • Прочие страны Африки • Узбекистан
19
Цели STREAM
Более
короткая
продолжитель
ность
vs.
(6 месяцев)
Схема с
Обычная
vs. моксифлоксац
схема
ином
(20-24
(Бангладеш)
месяца)
(9 месяцев)
Все
vs. пероральные
схемы
(9 месяцев)20
Фаза 1 STREAM
Места проведения фазы 1 STREAM
• Контрольная схема (A)
рекомендуемая ВОЗ и
применяемая на месте
• Исследуемая схема (B)
похожа на более
короткую схему,
использованную в
Бангладеш, но с заменой
высокой дозы
моксифлоксацина
высокой дозой
гатифлоксацина Места проведения: Эфиопия (2), Южная
Африка (3), Вьетнам и Монголия (1)21
Исследуемая схема (B) – 9 месяцев
Недели Дозы препарата по весу
Препарат < 33 кг 33–50 кг > 50 кг
Канамицин* 1–16 15 мг/кг веса тела
Изониазид (H) 1–16 300 мг 400 мг 600 мг
Протионамид 1–16 250 мг 500 мг 750 мг
Клофазимин 1–40 50 мг 100 мг 100 мг
Моксифлокс. 1–40 400 мг 600 мг 800 мг
Этамбутол 1–40 800 мг 800 мг 1200 мг
Пиразинамид 1–40 1000 мг 1500 мг 2000 мг
• Канамицин 3 раза/нед. после недели 12
Интенсивная фаза может быть продлена на 4–8 недель, если
конверсия мазка не произошла к неделе 16 или 2022 Участники фазы 1 STREAM • Взрослые, которые дали согласие на участие • Положительный по мазку туберкулез легких или, если ВИЧ-положительный, мазок может быть отрицательным • Устойчивость к рифампицину • Отсутствие устойчивости к фторхинолону или инъекционным препаратам 2-й линии • Отсутствие удлинения интервала QT > 500 мсек • Если женщина в возрасте до менопаузы: не беременная, не кормящая грудью и согласившаяся использовать эффективную барьерную контрацепцию/маточную спираль во время лечения
23 Статус фазы 1 STREAM • Набор участников был начат в июле 2012 г. • Набрано 424 участника ▫ Целевое количество достигнуто и превышено • Набор участников завершился 30 июня 2015 г. • Высокие показатели удержания • Завершающиеся визиты участников ожидаются в 4-м квартале 2017 г. • Результаты фазы 1 ожидаются в 1-м или 2-м квартале 2018 г.
24
Фаза 2 STREAM
Более
короткая
продолжитель
vs. ность
Схема с (6 месяцев)
Обычная
vs. моксифлоксац
схема
ином
(20-24
(Бангладеш)
месяца)
(9 месяцев)
vs. Все
пероральные
схемы
(9 месяцев)25 История фазы 2 STREAM • В 2013 г. после получения предварительной лицензии на первый новый препарат для лечения туберкулеза за ~ 50 лет (бедахилин) спонсор клинического исследования STREAM задал следующие вопросы: ▫ Можно ли добавить схемы лечения в клиническое исследование STREAM? ▫ Какая схема или какие схемы лечения целесообразнее всего добавить? • После продолжительных обсуждений с экспертами было решено, что в лучших интересах пациентов и программ следует добавить: ▫ Полностью пероральную схему (не канамицин) и (или) ▫ Более короткую/более простую схему
26 Схемы лечения фазы 2 STREAM Во время фазы 2 STREAM участники получают лечение по одной из следующих четырех схем: A: используемая на месте схема лечения МЛУ- ТБ, рекомендованная ВОЗ B: модифицированная 9-месячная бангладеш- ская схема, изученная во время фазы 1 C: полностью пероральная 9-месячная схема D: 6-месячная схема Схемы лечения C и D включают бедахилин.
27
Схемы лечения фазы 2 STREAM
Схема A Используемая на месте схема лечения МЛУ-ТБ, рекомендованная ВОЗ
Схема B KM+ INH + PTO +
MFX + CFZ + EMB + PZA
MFX + CFZ + EMB + PZA
Схема C INH + PTO +
BDQ + LFX + CFZ + EMB + PZA
BDQ + LFX + CFZ + EMB + PZA
KM + INH + BDQ
Схема D + LFX + CFZ + BDQ + LFX + CFZ + PZA
PZA
Время
Неделя 0 Неделя 8 Неделя 16 Неделя 28 Неделя 40
Первая доза
Интенсивная Фаза продолжения Последующее
фаза лечения наблюдение
Используемая на месте схема лечения МЛУ-ТБ,
рекомендованная ВОЗ (фазы могут быть иными)28 Цели фазы 2 STREAM • Оценить, является ли схема C, полностью пероральная схема лечения, столь же эффективной, как схема B к неделе 76 (18 месяцев) • Оценить, является ли схема D, 6-месячная схема лечения, столь же эффективной, как схема B к неделе 76 (18 месяцев)
29 Статус фазы 2 STREAM • Набор участников был Места проведения фазы 2 начат в марте 2016 г. STREAM ▫ Набрано >70 участников • В настоящее время проводится набор участников в Эфиопии, Монголии, Южной Африке и Молдове • Клиническое исследование планируется провести в Текущие места проведения: Эфиопия (2), 9 странах (более чем 15 Южная Африка (3), Монголия (1), Молдова (1) мест проведения)
30 Участники фазы 2 STREAM • Те же критерии, что и для фазы 2, плюс ▫ Дополнительные критерии безопасности: функции печени, почек, поджелудочной железы, уровень электролитов ▫ Повышенное внимание к исключению факторов риска сердечных аритмий ▫ Рентгеноскопия грудной клетки для подтверждения диагноза туберкулеза легких ▫ У ВИЧ-инфицированных участники количество CD4-клеток должно превышать 50 клеток/мм3
31 Графи проведения фазы 2 STREAM • Набор участников планируется завершить за менее чем 3 года • Последний участник будет включен в 4-м квартале 2018 г. • Последний участник достигнет 18 месяцев после рандомизации во 2-м квартале 2020 г. • Долгосрочное наблюдение за последним участником будет завершено во 2-м квартале 2021 г.
32
Партнеры STREAM
Финансирующая Финансир. сторона:
сторона: АМР США Janssen
Pharmaceuticals
(только фаза 2)
Спонсор:
Планирование, управление, анализ
Микробиология: Оценка воздействия:
Институт Ливерпульская
Тропической школа
медицины, Тропической
Антверпен медицины
Места проведения33 Выводы • Резистентным туберкулезом поражены более полмиллиона человек во всем мире • Только половина тех, кто получает лечение от резистентного туберкулеза, успешно излечиваются • До недавнего времени лечение резистентного туберкулеза основывалось на данных очень низкого качества • Появляются новые перспективные схемы лечения МЛУ- ТБ: ▫ Лучшие результаты лечения ▫ Более короткая продолжительность ▫ Все еще включает инъекционные препараты ▫ Пока не включает новые лекарства • Тем не менее, по-прежнему существует настоятельная необходимость в дополнительных исследованиях
34 Выводы • STREAM стремится улучшить базу фактических данных, необходимых для повышения эффективности схем лечения МЛУ-ТБ ▫ Более короткие схемы (фазы 1 и 2) ▫ Полностью пероральная схема (фаза 2) ▫ Новые препараты (фаза 2) • STREAM разработано как рандомизированное контрольное исследование для повышения качества данных • Результаты фазы 1 ожидаются в ближайшее время • Фаза 2 набирает обороты ▫ Результаты ожидаются не ранее 2021 г.
Спасибо!
Вы также можете почитать
