Бронхиальная астма и курение
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
Обзор
Бронхиальная астма
ГБОУ ДПО
«Российская
медицинская
академия
последипломного
и курение
образования»,
кафедра клинической
аллергологии
Н.М. Ненашева
Адрес для переписки: Наталья Михайловна Ненашева, 1444031@gmail.com
ет 60%, среди подростков мужс-
Доля курильщиков среди больных бронхиальной астмой (БА) составляет кого пола – 30%, а среди женщин
старше 15 лет составляет 24%
25–35%, что сопоставимо с распространенностью курения в популяции (данные ВОЗ за 2009 г.). Учитывая
в целом. Активное и пассивное табакокурение ассоциируется то, что за последние несколько де-
с повышенным риском развития БА, увеличением частоты сятилетий отмечен существенный
обострений, ускорением прогрессирования БА, потерей контроля рост распространенности и утя-
желение бремени хронических
над заболеванием, ухудшением или отсутствием ответа на терапию заболеваний дыхательных путей,
глюкокортикостероидами. Наряду с отказом от курения эффективной проблема курения представляет-
стратегией преодоления стероидной резистентности у курящих ся чрезвычайно актуальной.
Бронхиальная астма (БА) – хро-
больных БА является назначение комбинированных препаратов ническое воспалительное заболе-
ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и бета-2-агонистов вание дыхательных путей, в фор-
длительного действия. Благодаря таким свойствам, как оптимальное мировании которого участвует
распределение препарата в малых дыхательных путях, выраженный множество клеток, медиаторов,
цитокинов и хемокинов. Их акти-
бронхолитический и противовоспалительный эффект, уменьшение вация происходит под воздейст
воздушных ловушек, улучшение функции легких и контроля БА, вием различных факторов внеш
наиболее оправданным у курящих пациентов с БА представляется ней среды, в том числе табачного
дыма (рис. 1). Влияние активного
применение экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации и пассивного курения на течение
беклометазона дипропионата и формотерола (препарат Фостер). БА изучалось в многочисленных
В качестве аддитивной терапии возможно назначение антагонистов работах. Показано, что курение
лейкотриеновых рецепторов (в комбинации с ИГКС или в монотерапии) способствует заболеваемости БА
и увеличивает тяжесть БА [1].
или низких доз теофиллина. Результаты проведенных иссле-
дований свидетельствуют о том,
Ключевые слова: бронхиальная астма, табакокурение, что распространенность курения
контроль бронхиальной астмы, глюкокортикостероиды, среди лиц, страдающих БА, не от-
беклометазона дипропионат, формотерол, фиксированная комбинация личается от распространенности
курения в популяции в целом
П
и колеблется в пределах 25–35%
о данным Всемирной ор- развитых странах табак курит [2, 3]. А если учесть бывших ку-
ганизации здравоохране- каждый четвертый взрослый. рильщиков, доля которых среди
ния (ВОЗ), около 1,25 млрд Распространенность ку рения больных БА составляет от 22
человек в мире являются актив- в Российской Федерации среди до 43% [3, 4], общее число куря-
ными курильщиками. Во многих мужского населения превыша- щих пациентов достигает почти
4 Эффективная фармакотерапия. 10/2013Обзор
50% всех взрослых пациентов
с БА. Внутренние факторы Факторы окружающей среды
Механизм повреждающего
действия табачного дыма Генетическая Аллергены
на дыхательные пути предрасположенность к атопии ■■ Внутридомашние: клещи домашней пыли,
Табачный дым содержит две фрак- шерсть и эпидермис домашних животных,
аллергены тараканов, грибковые аллергены
ции: газообразную и корпуску- Генетическая
лярную, в состав которых входят ■■ Внешние: пыльца растений, грибковые аллергены
предрасположенность
основные ингредиенты, представ- к бронхиальной
ленные в таблице [5]. гиперреактивности
Важной характеристикой час- Инфекционные агенты
(преимущественно вирусные)
тиц табачного дыма является их
размер. Как оказалось, многие Пол*
частицы имеют средний аэроди-
намический размер менее 1 мкм Профессиональные факторы
[6], а стало быть, могут достигать Ожирение
не только крупных и средних,
* В детском возрасте БА чаще развивается Аэрополлютанты
но и мелких бронхов, внутрен- у мальчиков; в подростковом и взрослом –
ний диаметр которых ≤ 2 мм. ■■ Внешние: озон, диоксиды серы и азота, продукты
у женщин. сгорания дизельного топлива и др.
Патологическое воздействие та- ** Повышенное потребление продуктов
бачного дыма на дыхательные ■■ Внутридомашние: табачный дым
высокой степени обработки, увеличенное (активное и пассивное курение)
пу ти человека многообразно поступление омега-6 полиненасыщенных
(рис. 2). Прежде всего, это ток- жирных кислот и сниженное –
сическое действие аммиака, ди- антиоксидантов (в виде фруктов и овощей)
и омега-3 полиненасыщенных жирных Диета**
оксида серы, диоксида азота, кислот (в составе жирных сортов рыбы).
цианистого водорода и акролеи-
на на эпителий бронхов с разви- Рис. 1. Факторы, влияющие на развитие и проявления БА
тием окислительного стресса [7].
Кроме того, курение приводит
к существенному снижению дви- Таблица. Состав табачного дыма*
гательной активности ресничек Газообразная фракция Корпускулярная фракция
мерцательного эпителия слизис-
той и нарушает работу мукоци- Формальдегид, мг 146–657 Бензопирен, мкг 73–365
лиарного транспорта. Снижается Нитрогеноксидаза, мг 117–4380 Никотин, мг 438–14600
биотрансформация химических
Уретан, мг 73–255 N-нитрозоникотин, мг 1–27
соединений и, в первую очередь,
токсических веществ табачного Винилхлорид, мкг 7–117 Никель, мг 0–22
дыма клетками Клара. Это неци- Кадмий, мкг 584
лиарные эпителиальные клетки,
которых особенно много в тер- * Химический состав из расчета на 1 пачку сигарет.
Полоний, пКи 219–7300
минальных отделах дыхательных
путей. В таких условиях кадмий оболочки дыхательных путей путей курящих больных по срав-
и формальдегид оказывают вы- у курящих больных БА [8, 9]. нению с некурящими пациента-
раженное токсическое действие Относительно недавнее клиничес- ми, что было показано с помощью
на все клетки аппарата дыхания. кое исследование, включившее 147 бронхиальной биопсии.
Наконец, табачный дым стиму- больных БА, продемонстрировало Существуют исследования, дока-
лирует высвобождение провос- более выраженный процесс ремо- зывающие, что курение приводит
палительных медиаторов (интер- делирования бронхиальной стенки к воспалительным изменениям
лейкин 8 (ИЛ-8), интерлейкин 6 у курящих пациентов по сравне- и ремоделированию дыхательных
(ИЛ-6), лейкотриен В 4 , проста- нию с некурящими или бросив- путей независимо от наличия об-
гландин E2, эотаксин-1 и др.), спо- шими курить больными БА [10]. структивного синдрома, причем
собствует повышению проница- При этом выраженность процесса эти изменения развиваются как
емости эпителия и увеличению ремоделирования коррелировала в центральных, так и в перифери-
количества нейтрофилов в сли- с выраженностью клинических ческих бронхах [11, 12].
зистой бронхов. Все эти измене- симптомов БА. Кроме того, коли- Таким образом, курение больных
ния приводят к формированию чество тучных клеток было боль- БА связано с индукцией воспале-
преимущественно нейтрофиль- ше, а число эозинофилов меньше ния (преимущественно нейтро-
ного типа воспаления слизистой в слизистой оболочке дыхательных фильного) в дыхательных путях
Пульмонология и оториноларингология. № 1
5Обзор
ющих высокий риск их развития, нием, в частности возрастом его
Сигаретный дым являются: начала, и разными фенотипами
■■ предупреждение патологичес- БА. Показано, что астма, развив-
кого течения беременности; шаяся до начала курения, как пра-
Альвеолярные Эпителиальные ■■ сохранение естественного вскар вило, является атопической, а БА,
макрофаги клетки мливания ребенка до 4–6 ме начавшаяся после начала активно-
сяцев жизни; го курения, чаще ассоциирована
■■ исключение влияния табачного с низким показателем объема фор-
CD8+-клетки (Tc1) Нейтрофилы дыма. сированного выдоха за 1-ю секун-
Курение – бесспорный фактор ду (ОФВ1) [23].
риска развития БА не только
у детей, но и у подростков Влияние курения на течение БА
Поражение (фиброз) мелких дыхательных путей и взрослых. Крупное проспек- Существует много исследований,
и альвеолярная деструкция
тивное исследование, включав- бесспорно демонстрирующих,
ФНО-альфа, ИЛ-8, ИЛ-1-бета, ИЛ-6 шее 2609 детей и подростков без что курение ухудшает контроль
анамнеза БА, показало, что дети БА. В исследовании отечествен-
ФНО-альфа – фактор некроза опухоли альфа, ИЛ – интерлейкины. и подростки с анамнезом курения ных авторов [24], проведенном
Рис. 2. Механизм повреждающего действия табачного 300 и более сигарет в год имели среди подростков, показана вы-
дыма на дыхательные пути в 3,9 раза более высокий риск раз- сокая распространенность куре-
вития БА, чем некурившие. Среди ния среди подростков с БА (55%
(в основном в малых бронхах), куривших подростков более вы- против 44,3% в среднем у под-
развитием ремоделирования ды- сокий риск заболеть БА имели ростков). У курящих подростков
хательных путей (в том числе «неаллергики» по сравнению с БА достоверно чаще отмечены
дистальных), формированием с детьми с аллергией. Было еще жалобы со стороны органов ды-
воздушных ловушек и гетероген- раз отмечено, что у регулярных хания, повышенный уровень ок-
ностью вентиляции легких [13, 14]. курильщиков, имевших контакт сида углерода в выдыхаемом воз-
с табачным дымом in utero и в ран- духе и котинина в моче. Курящие
Курение и риск развития БА нем детстве (курящие матери), больные БА имеют приблизи-
Существует большая доказа- был самый высокий риск (отно- тельно в 2 раза выше риск разви-
тельная база исследований, шение шансов (ОШ) 8,8, довери- тия эпизодов неконтролируемой
в которых изучалось влияние тельный интервал (ДИ) 3,2–24,0) БА и обострений по сравнению
курения женщины во время бе- развития БА [21]. с некурящими пациентами [5, 25,
ременности на развитие БА у ре- В популяционном исследовании 26]. Исследование, проведенное
бенка. Доказано, что курение R. Piipari и соавт. [22] изучили вли- в США в 2007 г. с помощью теле-
беременных женщин приводит яние активного курения в настоя- фонного опроса 11 962 больных
к снижению функции легких щем и в прошлом (бывшие куриль- БА, выявило, что в течение пос-
у детей и связано с заболеваниями, щики) на развитие БА у взрослых. ледних 30 дней у курящих боль-
сопровождающимися свистящим Как оказалось, случаи заболева- ных была выше частота присту-
дыханием у детей, как в первые ния БА у активных курильщи- пов БА (ОШ 1,2; 95% ДИ 1,0–1,4)
годы жизни, так и после 16-лет- ков встречались значимо чаще и ночных симптомов БА (OШ 2,0;
него возраста [15–18]. У таких (ОШ 1,33, ДИ 1,00–1,77) по срав- 95% ДИ 1,4–2,7) по сравнению
детей значимо выше частота нению с лицами, никогда не ку- с некурящими больными [27].
развития БА и заболеваемость рившими. Среди бывших куриль- Как известно, у больных с ноч-
респираторными инфекционны- щиков заболеваемость БА тоже ными симптомами БА выявля-
ми болезнями. Курение матери была в 1,5 раза выше (ОШ 1,49, ются нарушения функции малых
во время беременности приводит ДИ 1,12–1,97). Примечательно, что дыхательных путей: повышено
к гиперпродукции иммуноглобу- у женщин влияние курения на раз- периферическое сопротивление
лина класса Е (IgE), стимулирует витие БА оказалось еще более зна- и увеличена инфильтрация вос-
синтез провоспалительных цито- чимым: частота развития БА была палительными клетками стен-
кинов и лимфопролиферативный в 2,43 и 2,38 раза выше у курящих ки дистальных бронхов [28–30].
ответ у новорожденного [19]. Это пациенток и бывших курильщиц Выраженное воспаление в малых
влияние может быть обусловлено соответственно. Результаты дан- бронхах, способствующее их ран-
развитием окислительного стрес- ного исследования поддерживают нему закрытию во время выдоха
са в дыхательных путях ребенка гипотезу о том, что курение может и формированию воздушных ло-
в результате пассивного курения быть причиной БА у взрослых, вушек, может служить объясне-
в раннем постнатальном периоде с особым риском развития у жен- нием появления ночных симп-
[20]. Именно поэтому мерами пер- щин. томов БА у курящих пациентов.
вичной профилактики аллерги- Интересной представляется выяв- Курение приводит к большему
ческих заболеваний у детей, име- ленная взаимосвязь между куре- нарушению и потере функции
6 Эффективная фармакотерапия. 10/2013Обзор
легких у больных БА, чем у неку- трения БА оказался выше среди казателях, уровне БГР и эозино-
рящих пациентов [31]. курящих пациентов по сравнению филии мокроты. Однако в другом
Не только активное, но и пассив- с некурящими (ОШ 3,6, 95% ДИ клиническом исследовании вы-
ное курение отрицательно влияет 2,0–6,2) [39]. сокие дозы ФП оказались эффек-
на течение БА. При пассивном ку- Таким образом, активное и пас- тивны у больных среднетяжелой
рении выделяют основной поток сивное курение существенно и тяжелой БА, независимо от ста-
табачного дыма, выдыхаемого ухудшает контроль БА, увеличи- туса курения [42]. Обратимость
курильщиком, который состав- вает риск обострений и нарушает обструкции бронхов, наравне
ляет 15% от общей экспозиции, функцию легких, способствуя ее
и боковую струю дыма, выделяе- снижению с течением времени. Плацебо Флутиказона пропионат
мую горящей сигаретой, которая
составляет 85% экспозиции та- Влияние курения
Изменение утренней ПСВ,
бачного дыма [32, 33]. Важно, что на эффективность 80 ,*
#
частицы боковой струи табачного фармакотерапии БА 60
дыма составляют одну десятую Основу длительной терапии БА 40
размера частиц, выдыхаемых ку- составляют ингаляционные глю-
л/мин
20
рящим, а значит, могут достигать кокортикостероиды (ИГКС), одна-
дистальных дыхательных путей ко их эффективность существен- 0
пассивного курильщика, то есть но снижена у курящих пациентов. -20
даже при невольном, пассивном, Впервые этот факт был отме- -40 Некурящие Курящие
курении возможно поражение чен в исследовании B. Pedersen больные БА больные БА
мелких бронхов. в 1996 г. [40]. В этом исследова- #
р = 0,016 – в сравнении с некурящими больными БА после
Курение родителей приводит нии изучали влияние низкой плацебо.
к более частым обострениям БА и высокой дозы будесонида или
* p = 0,001 – в сравнении с курящими больными БА после
у детей, потребности в неотлож- перорального теофиллина на ле- терапии флутиказона пропионатом.
ной помощи и интубации [34]. гочную функцию, бронхиальную
Пассивное курение детей связано гиперреактивность (БГР) и воспа- Рис. 3. Вариабельность ответа на ИГКС (изменения
с более выраженными симпто- лительные маркеры крови у 85 па- утренней ПСВ) у некурящих больных БА и курильщиков
мами и тяжестью БА, сниженной циентов с БА. Последующий ана-
функцией легких, большей по лиз, сравнивший эти показатели
требностью в препаратах неотлож- у курящих и некурящих больных, 3,0 p = 0,605 p = 0,386 p = 0,019
ной помощи [35, 36]. Сокращение показал, что терапия будесони-
пассивного курения приводит дом и в низкой, и в высокой дозах
к лучшему контролю БА и сокра- на протяжении 9 месяцев не при-
щению частоты визитов в отделе- вела к улучшению ОФВ1, БГР, 2,5
ОФВ1, л
ние неотложной помощи и госпи- уменьшению содержания эози-
тализаций у детей с БА [37]. нофилов и эозинофильного кати-
В исследовании S.K. Jindal и соавт. онного белка в крови у курящих 2,0
[38] проведено сравнение течения пациентов с БА. Последующие
Плацебо
БА у 100 взрослых больных, име- исследования подтвердили это
ющих частый контакт с табач- явление. G.W. Chalmers и соавт. Преднизолон
0
ным дымом вследствие пассив- [41] в проспективном рандомизи-
ного курения, и 100 пациентов, рованном двойном слепом плаце- 5
p = 0,865 p = 0,108 p = 0,004
Шкала контроля БА, баллы
не имеющих такой экспозиции. боконтролируемом исследовании 4
Оказалось, что частота экстрен- изучили эффективность высокой
ных обращений за медицинской дозы флутиказона пропиона- 3
помощью, обострений БА, по та (ФП) (500 мкг дважды в день)
требность в глюкокортикостеро- или плацебо на протяжении 2
идах (ГКС) и число пропущенных 10 недель у пациентов с легкой
1
рабочих дней были статистичес- БА. Некурящие пациенты про-
ки значимо (р < 0,01) выше у пас- демонстрировали статистически 0
сивных курильщиков, страдаю- значимое увеличение утренней
щих БА. пиковой скорости выдоха (ПСВ) -1
Существуют противоречивые дан- в ответ на терапию ФП по срав- Курильщики Бывшие Некурящие
ные о влиянии курения на риск нению с плацебо и курящими курильщики больные
развития угрожающих жизни больными, полу чавшими ФП Рис. 4. Курение нарушает ответ на системные ГКС
и смертельных обострений БА, и плацебо (рис. 3) [41]. У курящих у пациентов с БА: изменения в ответ на 14-дневную
однако 6-летний уровень смерт- больных не отмечено никаких из- терапию преднизолоном 40 мг/сут per os, по сравнению
ности в результате тяжелого обос- менений в функциональных по- с плацебо
Пульмонология и оториноларингология. № 1
7Обзор
с эозинофилией крови и мокроты, Противовоспалительное дейст- ентов с БА (схематично представ-
являлись предикторами высокой вие ГКС опосредовано активаци- лены на рисунке 5) заключаются,
эффективности ФП в этом иссле- ей цитоплазматических глюко- по мнению N.C. Thomson и соавт.
довании. кортикоидных рецепторов (ГКР), [9], в следующем:
Вместе с тем даже применение действующих как лиганд-акти- 1. Происходит гиперсекреция
высокой дозы пероральных ГКС вированные факторы транскрип- слизи в дыхательных путях, нару-
(40 мг преднизолона) в течение ции, которые транслоцируются шающая связывание ГКС с ГКР.
14 дней у курящих пациентов в ядро, где подавляют или сти- 2. Курение снижает экспрессию
с БА не приводит к увеличению мулируют глюкокортикоидные бета-2-адренергических рецеп-
ОФВ1, что было показано в двой- гены-мишени. Существуют две торов, а также их связь с лиган-
ном слепом плацебоконтролируе- изоформы ГКР. ГКР-альфа дей дом, что за счет взаимосвязи ГКС
мом исследовании [43]. Как видно ствуют, непосредственно связы- и бета-2-адренергических рецеп-
из рисунка 4, у курящих пациен- ваясь с ДНК (трансактивация), торов может приводить к сниже-
тов с БА, равно как и у бывших ку- или путем взаимодействия с про- нию функции и ядерной трансло-
рильщиков, не улучшались функ- воспалительными факторами кации ГКР.
ция легких и показатели контроля транскрипции (трансрепрессия). 3. Изменяется фенотип воспале-
БА в ответ на короткий курс пер ГКР-бета, которые не связывают ния дыхательных путей, например,
орального приема высокой дозы лиганд, в основном расположены происходит увеличение числа ней-
преднизолона, в отличие от неку- в ядре и не могут трансактиви- трофилов и CD8+-лимфоцитов
рящих пациентов, что свидетель- ровать глюкокортикоидчувстви- в дыхательных путях и уменьше-
ствует о формировании кортико тельные гены. Потенциальные ние числа эозинофилов.
стероидной резистентности у этих пути и механизмы стероидной 4. Повышается уровень провос-
пациентов [43]. резистентности у курящих паци- палительных цитокинов и меди-
аторов, например, увеличивается
уровень ИЛ-4, ИЛ-8, фактора не-
Глюкокортикостероид кроза опухоли альфа, снижается
продукция ИЛ-10, возрастает нит-
розативный стресс.
1 Эпителий 5. Наблюдается дисбаланс в экс-
Воспалительные стимулы 3 прессии ГКР, например, сверхэкс-
2 Бета-2-агонист
4 прессия ГКР-бета и снижение экс-
Клетки воспаления
прессии ГКР-альфа.
Бета-2-адренергический Мембрана клетки 6. Активируются провоспалитель-
рецептор Цитоплазма ные факторы транскрипции, на-
+
+ пример, ядерный фактор каппа В,
активирующий белок 1, фактор,
Глюкокортикоидные активирующий передачу сигнала.
рецепторы альфа Глюкокортикоидные Транскрипционные 7. Снижается активность деаце-
рецепторы бета факторы активации
(ядерный фактор тилазы гистонов и повышается
-
каппа B и др.) активность митоген-активирован-
6 ной протеинкиназы p38 [9].
Последний механизм, по-видимо-
му, является наиболее важным, так
5 Ядро как молекулярной основой тормо-
+ - жения ГКС экспрессии воспали-
Корепрессирующие тельных генов является активация
молекулы деацетилазы Корепрессирующие молекулы фермента деа цетилазы, которая
гистонов ацетилазы гистонов
- 7 + отвечает за уплотнение структу-
+ - Деацетилирование Ацетилирование ры хроматина, тем самым огра-
гистонов гистонов ничивая доступ к ДНК факторов
Целевые гены транскрипции. Сигаретный дым
Глюкокортикоидчувствительные Элементы, отвечающие и окислительный стресс снижают
элементы на факторы транскрипции активность деацетилазы гистонов,
Воспаление что было показано в биопсийном
материале бронхов и альвеоляр-
ных макрофагов курящих паци-
Рис. 5. Механизм противовоспалительной активности ГКС и возможные пути и механизмы ентов с БА. Это снижение актив-
развития стероидной резистентности у курящих пациентов с БА*
ности деацетилазы делает ДНК
* Адаптировано по [9]. доступной для факторов транс-
8 Эффективная фармакотерапия. 10/2013Обзор
крипции, коррелирует с усилени- Этого риска удается избежать Исходный уровень Через 1 месяц терапии ФП
ем индукции провоспалительных при терапии комбинациями Через 2 месяца терапии ФП Через 3 месяца терапии ФП
цитокинов и снижением ответа ИГКС и длительно действую-
на ГКС in vitro [44, 45]. щих бета-2-агонистов (ДДБА),
лечение которыми является еще
p
=
Возможные пути
0,
одной стратегией преодоления 120
18
p
p
преодоления ГКС-резистентности
=
=
p
6
кортикостероидной резистент-
p
p 004
0,
0,
=
Изменение ОФВ1, %
=
38
05
100
=
у курящих пациентов с БА
0,
ности у курящих больных БА.
0,
0,
07
01
5
Наиболее эффективным путем Комбинация ИГКС и ДДБА поло- 80
2
решения проблемы стероид- жительно влияет на соотношение 60
ной резистентности у курящих «эффективность/безопасность
пациентов с БА является отказ лечения», поскольку в два раза 40
от курения. В нескольких клини- увеличивает клинический эф- 20
ческих исследованиях показано, фект ГКС без увеличения частоты
что отказ от курения приводит нежелательных побочных явле- 0
Отказавшиеся Курящие
к улучшению контроля БА, вос- ний. Кроме того, ИГКС и ДДБА от курения пациенты
становлению эффективности показали способность оказывать
ИГКС, уменьшению симптомов, синергизм на клеточном уровне
увеличению функции легких при воздействии на рецепторы.
в ответ на терапию ГКС, умень- Путем увеличения внутриклеточ-
p
=
шению БГР [46, 47]. На рисун- ной концентрации циклическо-
0,
Изменение ОФВ1/ФЖЕЛ, %
p
p
28
100
=
p
=
p
ке 6 представлена динамика функ- го аденозинмонофосфата и, как
1
p
0,
=
0,
=
=
20
14
0,
0,
0,
ции легких в результате терапии следствие, активации протеин-
1
80
17
03
5
09
4
1
4
ФП 1000 мкг/день у отказавшихся киназы бета-2-агонисты увеличи-
от курения и продолжающих ку- вают ядерную транслокацию ГКР 60
рить больных БА. Отказ от ку- и непрямым путем оказывают 40
рения привел к значимому улуч- влияние на них через активацию
шению функции легких в ответ митоген-активированной про- 20
на ИГКС, что сопровождалось теинкиназы. ДДБА активируют
улу чшением качества жизни неактивные ГКР, делая их более 0
у этих больных [47]. чувствительными для стероид- Отказавшиеся Курящие
от курения пациенты
Увеличение дозы ИГКС позволяет зависимой активации. ИГКС,
преодолеть резистентность к ГКС в свою очередь, повышают экс-
у курящих больных БА, что было прессию гена бета-2-адренорецеп-
продемонстрировано в исследова- тора, тем самым активируя синтез
p
Изменение МОС 25–75%, %
=
нии J.E. Tomlinson и соавт. (2005) этих рецепторов и увеличивая их 100
0,
21
[48]. Низкая доза беклометазона экспрессию на клеточной мемб-
2
p
80
p
дипропионата (БДП, 400 мкг/день) ране. ИГКС также препятствуют
=
=
p
p
0,
0,
p
14
=
=
эффективно увеличивала утрен- десенситизации бета-2-адреноре-
06
=
60 0,
0,
6
0,
0
00
01
нюю ПСВ у некурящих пациентов, цепторов.
00
1
8
6
в отличие от курящих больных, В нашей стране зарегистрированы 40
у которых только повышение дозы четыре оригинальных препарата
20
БДП в 5 раз (2000 мкг/день) вызва- ИГКС и ДДБА, являющиеся фик-
ло положительную динамику ПСВ сированными комбинациями: 0
(рис. 7). В это исследование были флутиказона пропионат/салмете- Отказавшиеся Курящие
включены пациенты с легкой БА, рол (ФП/Сал), будесонид/формо- от курения пациенты
поэтому закономерно, что некуря- терол (Буд/Ф), беклометазона ди-
щие больные ответили на низкую пропионат/формотерол (БДП/Ф), Рис. 6. Динамика изменения функции легких
дозу ИГКС, и назначение высо- мометазона фуроат/формотерол в результате терапии ФП 1000 мкг/день у отказавшихся
кой дозы БДП у них в конечном (МФ/Ф) и одна свободная комби- от курения больных БА и продолжающих курить
итоге оказало такое же влияние нация Буд и Ф. Все эти препараты
на ПСВ. Полученные результаты обладают доказанной эффектив- проводившиеся в реальной кли-
демонстрируют возможность пре- ностью в лечении разных фено- нической практике, в которых
одоления резистентности к ИГКС типов БА, но, к сожалению, в на- оценивалась эффективность трех
у курильщиков с БА путем назна- стоящее время существуют очень фиксированных комбинаций ФП/
чения высоких доз препарата, но в скромные данные об эффектив- Сал (Серетид), Буд/Ф (Симбикорт)
этом случае возникает высокий ности комбинированных препа- и БДП/Ф (Фостер) у взрослых
риск развития нежелательных эф- ратов ИГКС и ДДБА у курящих больных БА, закономерно вклю-
фектов [48]. пациентов с БА. Исследования, чали популяцию курящих паци-
Пульмонология и оториноларингология. № 1
9Обзор
Некурящие больные, получавшие 400 мкг БДП ентов. Как показали результаты препятствовать достижению кон-
Некурящие больные, получавшие 2000 мкг БДП исследования V. Müller и соавт. троля БА.
Курящие больные, получавшие 2000 мкг БДП [49], пациенты, получавшие тера- Косвенным дока зательством
Курящие больные, получавшие 400 мкг БДП пию БДП/Ф при помощи дозиро- этого положения служит недав-
ванного аэрозольного ингалято- но проведенное в Бельгии в ус-
25 ра (ДАИ), достоверно чаще имели ловиях реальной клинической
Изменение утренней
20
контролируемую БА по сравне- практики многоцентровое от-
нию с больными, лечившимися крытое исследование эффектив-
ПСВ, л/мин
15
Буд/Ф или ФП/Сал, доставляе- ности БДП/Ф (Фостер) у взрос-
10 мыми с помощью порошковых лых больных БА [50]. В это
5 ингаляторов (ПИ) (57% против исследование было включено
0 36% соответственно, р = 0,031) 619 пациентов со среднетяжелой
-5 * (рис. 8) [49]. и тяжелой БА. Эффективность
-10 * * Доля курящих пациентов, вклю- лечения оценивалась у 568 боль-
ченных в данное исследование, ных, имевших исходные резуль-
-15 ели ль ель
нед неде 2 нед составила 35%, а индекс курения таты АСQ6-теста (Asthma Control
ре з2 з 6 з1 у них – 19 ± 3,6 пачек/лет. Уровень Questionnaire – Опросник для
Че ре ре
Че Че контроля у курящих больных определения уровня контроля
БА был примерно таким же, как астмы, состоящий из 6 вопро-
Динамика утренней ПСВ дана в сравнении с исходным у некурящих пациентов, но про- сов). 445 пациентов не курили,
значением.
порция больных с неконтроли- а 123 являлись активными ку-
* p < 0,01. руемой БА была среди куриль- рильщиками или бывшими ку-
Рис. 7. Разница между курящими и некурящими щиков выше (23,1% против 11,0%, рильщиками (но прекратившими
пациентами с БА в отношении изменения утренней ПСВ р < 0,05). Как видно из рисунка 9, курить менее года назад). В дан-
в ответ на низкие и высокие дозы ИГКС терапия БДП/Ф приводила к луч- ное исследование включались
шему контролю БА у курящих па- пациенты, которые не достига-
циентов по сравнению с другими ли контроля БА на монотерапии
Контролируемая БА комбинациями [49]. ИГКС или комбинированной
Частично контролируемая или неконтролируемая БА Ключевое различие между пред- терапии ИГКС/ДДБА, причем
ставленными фиксированными решение назначить пациентам
Буд/Ф или ФП/Сал ПИ 36 64 комбинациями заключается в раз- экстрамелкодисперсную фикси-
(n = 58) мере частиц. БДП/Ф (препарат рованную комбинацию БДП/Ф
Фостер) является единственным врач п рини ма л не за вис и мо
Экстрамелкодисперсный 57 43 на сегодняшний день экстрамел- от включения пациента в иссле-
БДП/Ф ДАИ (n = 53) кодисперсным комбинирован- дование. Критериями эффектив-
ным препаратом. Средний аэро- ности терапии БДП/Ф являлись
0 20 40 60 80 100 динамический диаметр частиц фу нкциона льные показатели
Количество пациентов, % ИГКС и ДДБА в нем составляет (ОФВ1 и ПСВ) и оценка контроля
p = 0,031 при сравнении БДП/Ф (ДАИ) с Буд/Ф или ФП/Сал (ПИ).
около 1,5 мкм, что позволяет БА по критериям GINA (Global
им равномерно распределяться Initiative for Asthma – Глобальная
Рис. 8. Пропорция пациентов с разным уровнем не только в проксимальных, но и инициатива по борьбе с астмой)
контроля БА в зависимости от терапии различными в дистальных дыхательных путях и по опросникам ACQ6 (6 вопро-
фиксированными комбинациями ИГКС/ДДБА и оказывать противовоспалитель- сов) и ACQ7 (6 вопросов + резуль-
ное и бронхолитическое дейст- таты измерения ОФВ1 или ПСВ).
вие на всем протяжении нижних Преимуществом этого исследо-
Контролируемая БА дыхательных путей. В свою оче- вания являлась длительность на-
Частично контролируемая или неконтролируемая БА редь, это проявляется большей блюдения. После включения па-
клинической эффективностью циентов в исследование и оценки
Буд/Ф или ФП/Сал ПИ
(n = 20) 42 58 в сравнении c неэкстрамелкодис- исходного уровня контроля БА
персными фиксированными ком- следующий визит с оценкой теку-
Экстрамелкодисперсный бинациями, к которым относятся щего контроля проводился через
БДП/Ф ДАИ 60 40 все остальные комбинированные 2–8 месяцев (в среднем через
(n = 19) препараты. Это свойство БДП/Ф 168 дней), а заключительный,
(Фостер) имеет особое значение третий, визит – через 8–14 ме-
0 20 40 60 80 100 при активном и пассивном куре- сяцев (в среднем через 358 дней)
Количество пациентов, % нии пациентов, когда поражение терапии. Как показала оценка ис-
Рис. 9. Сравнительная эффективность контроля БА мелких бронхов может иметь ходного уровня, курящие паци-
у курящих пациентов при лечении фиксированными существенное значение в нару- енты имели тенденцию к более
комбинациями ИГКС/ДДБА шении функции легких и может низким показателям ОФВ1 и ПСВ
10 Эффективная фармакотерапия. 10/2013Обзор
Все пациенты Некурящие Курящие и на 1,32 и 1,17 балла (p < 0,0001) у курящих пациентов со средне-
к третьему визиту соответствен- тяжелой персистирующей БА [51].
110 но (рис. 11) [50]. Очень важно, Еще одной возможностью преодо-
от должного уровня
100 что средняя суточная доза ИГКС ления резистентности к ГКС у ку-
90 * * (в пересчете на экстрамелкодис- рящих пациентов может быть на-
ОФВ1, %
80 персный БДП) при этом снизи- значение низких доз теофиллина.
70 лась у больных с 489 ± 192 мкг Теофиллин вызывает шестикрат-
60 БДП до 273 ± 122 мкг ко второму ное увеличение активности де
50 визиту и до 265 ± 125 мкг к треть- ацетилазы гистонов альвеолярных
2 3 ему визиту. макрофагов, полученных от боль-
ый зит в зит в
х одн ень Ви сяце и Ви сяце и
Таким образом, лечение экстра- ных хронической обструктивной
Ис уров ме пи ме пи мелкодисперсной фиксированной болезнью легких (ХОБЛ), и значи-
р е з 6 тера е з 12 тера комбинацией БДП/Ф (Фостером) тельно усиливает супрессивную
Че Че
р
у курящих и недавно прекра- активность дексаметазона в отно-
* р < 0,0001 по сравнению с исходным уровнем у всех пациентов,
тивших курить пациентов с БА шении ИЛ-8 [52]. Таким образом,
у некурящих и курящих больных. было не менее эффективным, теофиллин может способствовать
чем у некурящих больных. Это восстановлению нарушенной сте-
Рис. 10. Динамика ОФВ1 в процессе терапии может быть обусловлено опти- роидной чувствительности у ку-
экстрамелкодисперсным БДП/Ф (Фостером) у больных
мальным распределением препа- рящих пациентов с ХОБЛ и БА.
среднетяжелой и тяжелой БА
рата в малых дыхательных путях,
выраженным бронхолитическим Заключение
Все пациенты Некурящие Курящие и противовоспалительным эф- Распространенность ку рения
фектами в зоне распределения среди лиц, страдающих брон-
3,5 препарата, уменьшением воздуш- хиальной астмой, не отличается
3 ных ловушек и, соответственно, от распространенности курения
ACQ6, баллы
2,5 улу чшением функции легких в популяции в целом и составля-
2 и контроля БА. ет от 25 до 35%. Как активное, так
*
1,5 * Назначение антагонистов лей- и пассивное курение способству-
1
0,5
котриеновых рецепторов в ком- ет развитию БА, увеличивает ее
0 бинации с ИГКС или, в случае лег- тяжесть и риск обострений, пре-
2 3 кой БА, в качестве монотерапии пятствует достижению контро-
ый зит в зит в
х одн ень Ви сяце и Ви сяце и
может быть полезно у курящих ля и нарушает адекватный ответ
Ис уров ме пи ме пи пациентов с БА. В 8-недельном на фармакотерапию. Курящие
р е з 6 тера е з 12 тера двойном слепом исследовании пациенты с БА не отвечают или
Че Че
р
с перекрестным дизайном изуча- имеют сниженный ответ на ГКС.
лось влияние низкой дозы ИГКС В настоящее время существует
* р < 0,0001 по сравнению с исходным уровнем у всех пациентов, (160 мкг БДП дважды в день) или несколько путей преодоления
у некурящих и курящих больных. монтелукаста (10 мг однократно кортикостероидной резистент-
Рис. 11. Улучшение уровня контроля БА, вечером) на клинико-функцио- ности у курящих больных БА.
оцениваемого по АСQ6, у больных в процессе терапии нальные параметры (ОФВ1 и ПСВ) Наиболее радикальным является
экстрамелкодисперсным БДП/Ф (Фостером) и маркеры воспаления (БГР и эо- отказ от курения, стимулировать
зинофилы индуцированной мок- к которому необходимо каждого
по сравнению с неку рящими роты) у курящих и некурящих курящего пациента. Назначение
больными (р > 0,05) и достовер- пациентов с персистирующей БА. комбинированных препаратов
но более низкий уровень конт- Курящие больные имели лучший ИГКС и ДДБА является эффек-
роля БА, оцениваемый по ACQ6 функциональный ответ на тера- тивной стратегией преодоления
(p < 0,0001), по ACQ7 (p = 0,002) пию монтелукастом. Увеличение кортикостероидной резистент-
и по GINA (р = 0,021). В резуль- утренней ПСВ у них было значи- ности, причем наиболее оправда-
тате лечения экстрамелкодис- мо выше по сравнению с таковым но назначение курящим больным
персной фиксированной комби- в ответ на БДП, а прирост ОФВ1 БА экстрамелкодисперсной фик-
нацией БДП/Ф у всех пациентов, был одинаков. Терапия антаго- сированной комбинации БДП/Ф.
независимо от статуса курения, нистами лейкотриеновых рецеп- Дополнительные возможности
произошло значимое улучше- торов может иметь приоритет по преодолению кортикостеро-
ние функции легких, оценивае- у этой группы больных как в ка- идной резистентности предо-
мой по ОФВ1 (рис. 10) и ПСВ [50]. честве монотерапии при легкой ставляет назначение антагонис-
Контроль БА по АСQ6 и АСQ7 персистирующей БА у курящих тов лейкотриеновых рецепторов
улу чшился у всех пациентов подростков, так и в качестве ад- (в комбинации с ИГКС или в мо-
в среднем на 1,22 и 1,16 балла дитивной (добавочной) терапии, нотерапии) или низких доз тео-
(р < 0,0001) ко второму визиту усиливающей эффекты ИГКС филлина.
12 Эффективная фармакотерапия. 10/2013Вы также можете почитать
