Бронхиальная астма и курение

Страница создана Елисей Судаков
 
ПРОДОЛЖИТЬ ЧТЕНИЕ
Обзор

                       Бронхиальная астма
          ГБОУ ДПО
         «Российская
        медицинская
           академия
    последипломного

                       и курение
      образования»,
кафедра клинической
        аллергологии

                       Н.М. Ненашева
                       Адрес для переписки: Наталья Михайловна Ненашева, 1444031@gmail.com

                                                                                               ет 60%, среди подростков мужс-
  Доля курильщиков среди больных бронхиальной астмой (БА) составляет                           кого пола – 30%, а среди женщин
                                                                                               старше 15 лет составляет 24%
  25–35%, что сопоставимо с распространенностью курения в популяции                            (данные ВОЗ за 2009 г.). Учитывая
  в целом. Активное и пассивное табакокурение ассоциируется                                    то, что за последние несколько де-
  с повышенным риском развития БА, увеличением частоты                                         сятилетий отмечен существенный
  обострений, ускорением прогрессирования БА, потерей контроля                                 рост распространенности и утя-
                                                                                               желение бремени хронических
  над заболеванием, ухудшением или отсутствием ответа на терапию                               заболеваний дыхательных путей,
  глюкокортикостероидами. Наряду с отказом от курения эффективной                              проблема курения представляет-
  стратегией преодоления стероидной резистентности у курящих                                   ся чрезвычайно актуальной.
                                                                                               Бронхиальная астма (БА) – хро-
  больных БА является назначение комбинированных препаратов                                    ническое воспалительное заболе-
  ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и бета-2-агонистов                                вание дыхательных путей, в фор-
  длительного действия. Благодаря таким свойствам, как оптимальное                             мировании которого участвует
  распределение препарата в малых дыхательных путях, выраженный                                множество клеток, медиаторов,
                                                                                               цитокинов и хемокинов. Их акти-
  бронхолитический и противовоспалительный эффект, уменьшение                                  вация происходит под воздейст­
  воздушных ловушек, улучшение функции легких и контроля БА,                                   вием различных факторов внеш­
  наиболее оправданным у курящих пациентов с БА представляется                                 ней среды, в том числе табачного
                                                                                               дыма (рис. 1). Влияние активного
  применение экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации                                    и пассивного курения на течение
  беклометазона дипропионата и формотерола (препарат Фостер).                                  БА изучалось в многочисленных
  В качестве аддитивной терапии возможно назначение антагонистов                               работах. Показано, что курение
  лейкотриеновых рецепторов (в комбинации с ИГКС или в монотерапии)                            способствует заболеваемости БА
                                                                                               и увеличивает тяжесть БА [1].
  или низких доз теофиллина.                                                                   Результаты проведенных иссле-
                                                                                               дований свидетельствуют о том,
  Ключевые слова: бронхиальная астма, табакокурение,                                           что распространенность курения
  контроль бронхиальной астмы, глюкокортикостероиды,                                           среди лиц, страдающих БА, не от-
  беклометазона дипропионат, формотерол, фиксированная комбинация                              личается от распространенности
                                                                                               курения в популяции в целом

                       П
                                                                                               и колеблется в пределах 25–35%
                             о данным Всемирной ор-             развитых странах табак курит   [2, 3]. А если учесть бывших ку-
                             ганизации здравоохране-            каждый четвертый взрослый.     рильщиков, доля которых среди
                             ния (ВОЗ), около 1,25 млрд         Распространенность ку рения    больных БА составляет от 22
                       человек в мире являются актив-           в Российской Федерации среди   до 43% [3, 4], общее число куря-
                       ными курильщиками. Во многих             мужского населения превыша-    щих пациентов достигает почти

          4                                                                                          Эффективная фармакотерапия. 10/2013
Обзор

50% всех взрослых пациентов
с БА.                                              Внутренние факторы                               Факторы окружающей среды

Механизм повреждающего
действия табачного дыма                               Генетическая                                             Аллергены
на дыхательные пути                           предрасположенность к атопии               ■■ Внутридомашние: клещи домашней пыли,
Табачный дым содержит две фрак-                                                             шерсть и эпидермис домашних животных,
                                                                                            аллергены тараканов, грибковые аллергены
ции: газообразную и корпуску-                           Генетическая
лярную, в состав которых входят                                                          ■■ Внешние: пыльца растений, грибковые аллергены
                                                   предрасположенность
основные ингредиенты, представ-                       к бронхиальной
ленные в таблице [5].                               гиперреактивности
Важной характеристикой час-                                                                             Инфекционные агенты
                                                                                                     (преимущественно вирусные)
тиц табачного дыма является их
размер. Как оказалось, многие                               Пол*
частицы имеют средний аэроди-
намический размер менее 1 мкм                                                                        Профессиональные факторы
[6], а стало быть, могут достигать                       Ожирение
не только крупных и средних,
                                           * В детском возрасте БА чаще развивается                          Аэрополлютанты
но и мелких бронхов, внутрен-              у мальчиков; в подростковом и взрослом –
ний диаметр которых ≤ 2 мм.                                                              ■■ Внешние: озон, диоксиды серы и азота, продукты
                                           у женщин.                                       сгорания дизельного топлива и др.
Патологическое воздействие та-             ** Повышенное потребление продуктов
бачного дыма на дыхательные                                                              ■■ Внутридомашние: табачный дым
                                           высокой степени обработки, увеличенное          (активное и пассивное курение)
пу ти человека многообразно                поступление омега-6 полиненасыщенных
(рис. 2). Прежде всего, это ток-           жирных кислот и сниженное –
сическое действие аммиака, ди-             антиоксидантов (в виде фруктов и овощей)
                                           и омега-3 полиненасыщенных жирных                                    Диета**
оксида серы, диоксида азота,               кислот (в составе жирных сортов рыбы).
цианистого водорода и акролеи-
на на эпителий бронхов с разви-            Рис. 1. Факторы, влияющие на развитие и проявления БА
тием окислительного стресса [7].
Кроме того, курение приводит
к существенному снижению дви-              Таблица. Состав табачного дыма*
гательной активности ресничек                           Газообразная фракция                              Корпускулярная фракция
мерцательного эпителия слизис-
той и нарушает работу мукоци-              Формальдегид, мг                   146–657           Бензопирен, мкг                 73–365
лиарного транспорта. Снижается             Нитрогеноксидаза, мг               117–4380          Никотин, мг                    438–14600
биотрансформация химических
                                           Уретан, мг                          73–255           N-нитрозоникотин, мг             1–27
соединений и, в первую очередь,
токсических веществ табачного              Винилхлорид, мкг                     7–117           Никель, мг                       0–22
дыма клетками Клара. Это неци-                                                                  Кадмий, мкг                       584
лиарные эпителиальные клетки,
которых особенно много в тер-              * Химический состав из расчета на 1 пачку сигарет.
                                                                                                Полоний, пКи                   219–7300
минальных отделах дыхательных
путей. В таких условиях кадмий             оболочки дыхательных путей                   путей курящих больных по срав-
и формальдегид оказывают вы-               у курящих больных БА [8, 9].                 нению с некурящими пациента-
раженное токсическое действие              Относительно недавнее клиничес-              ми, что было показано с помощью
на все клетки аппарата дыхания.            кое исследование, включившее 147             бронхиальной биопсии.
Наконец, табачный дым стиму-               больных БА, продемонстрировало               Существуют исследования, дока-
лирует высвобождение провос-               более выраженный процесс ремо-               зывающие, что курение приводит
палительных медиаторов (интер-             делирования бронхиальной стенки              к воспалительным изменениям
лейкин 8 (ИЛ-8), интерлейкин 6             у курящих пациентов по сравне-               и ремоделированию дыхательных
(ИЛ-6), лейкотриен В 4 , проста-           нию с некурящими или бросив-                 путей независимо от наличия об-
гландин E2, эотаксин-1 и др.), спо-        шими курить больными БА [10].                структивного синдрома, причем
собствует повышению проница-               При этом выраженность процесса               эти изменения развиваются как
емости эпителия и увеличению               ремоделирования коррелировала                в центральных, так и в перифери-
количества нейтрофилов в сли-              с выраженностью клинических                  ческих бронхах [11, 12].
зистой бронхов. Все эти измене-            симптомов БА. Кроме того, коли-              Таким образом, курение больных
ния приводят к формированию                чество тучных клеток было боль-              БА связано с индукцией воспале-
преимущественно нейтрофиль-                ше, а число эозинофилов меньше               ния (преимущественно нейтро-
ного типа воспаления слизистой             в слизистой оболочке дыхательных             фильного) в дыхательных путях

Пульмонология и оториноларингология. № 1
                                                                                                                                        5
Обзор

                                                               ющих высокий риск их развития,          нием, в частности возрастом его
                    Сигаретный дым                             являются:                               начала, и разными фенотипами
                                                               ■■ предупреждение патологичес-          БА. Показано, что астма, развив-
                                                                  кого течения беременности;           шаяся до начала курения, как пра-
      Альвеолярные                   Эпителиальные             ■■ сохранение естественного вскар­      вило, является атопической, а БА,
       макрофаги                        клетки                    мливания ребенка до 4–6 ме­          начавшаяся после начала активно-
                                                                  сяцев жизни;                         го курения, чаще ассоциирована
                                                               ■■ исключение влияния табачного         с низким показателем объема фор-
    CD8+-клетки (Tc1)                  Нейтрофилы                 дыма.                                сированного выдоха за 1-ю секун-
                                                               Курение – бесспорный фактор             ду (ОФВ1) [23].
                                                               риска развития БА не только
                                                               у детей, но и у подростков              Влияние курения на течение БА
     Поражение (фиброз) мелких дыхательных путей               и взрослых. Крупное проспек-            Существует много исследований,
             и альвеолярная деструкция
                                                               тивное исследование, включав-           бесспорно демонстрирующих,
          ФНО-альфа, ИЛ-8, ИЛ-1-бета, ИЛ-6                     шее 2609 детей и подростков без         что курение ухудшает контроль
                                                               анамнеза БА, показало, что дети         БА. В исследовании отечествен-
ФНО-альфа – фактор некроза опухоли альфа, ИЛ – интерлейкины.   и подростки с анамнезом курения         ных авторов [24], проведенном
Рис. 2. Механизм повреждающего действия табачного              300 и более сигарет в год имели         среди подростков, показана вы-
дыма на дыхательные пути                                       в 3,9 раза более высокий риск раз-      сокая распространенность куре-
                                                               вития БА, чем некурившие. Среди         ния среди подростков с БА (55%
                     (в основном в малых бронхах),             куривших подростков более вы-           против 44,3% в среднем у под-
                     развитием ремоделирования ды-             сокий риск заболеть БА имели            ростков). У курящих подростков
                     хательных путей (в том числе              «неаллергики» по сравнению              с БА достоверно чаще отмечены
                     дистальных), формированием                с детьми с аллергией. Было еще          жалобы со стороны органов ды-
                     воздушных ловушек и гетероген-            раз отмечено, что у регулярных          хания, повышенный уровень ок-
                     ностью вентиляции легких [13, 14].        курильщиков, имевших контакт            сида углерода в выдыхаемом воз-
                                                               с табачным дымом in utero и в ран-      духе и котинина в моче. Курящие
                     Курение и риск развития БА                нем детстве (курящие матери),           больные БА имеют приблизи-
                     Существует большая доказа-                был самый высокий риск (отно-           тельно в 2 раза выше риск разви-
                     тельная база исследований,                шение шансов (ОШ) 8,8, довери-          тия эпизодов неконтролируемой
                     в которых изучалось влияние               тельный интервал (ДИ) 3,2–24,0)         БА и обострений по сравнению
                     курения женщины во время бе-              развития БА [21].                       с некурящими пациентами [5, 25,
                     ременности на развитие БА у ре-           В популяционном исследовании            26]. Исследование, проведенное
                     бенка. Доказано, что курение              R. Piipari и соавт. [22] изучили вли-   в США в 2007 г. с помощью теле-
                     беременных женщин приводит                яние активного курения в настоя-        фонного опроса 11 962 больных
                     к снижению функции легких                 щем и в прошлом (бывшие куриль-         БА, выявило, что в течение пос-
                     у детей и связано с заболеваниями,        щики) на развитие БА у взрослых.        ледних 30 дней у курящих боль-
                     сопровождающимися свистящим               Как оказалось, случаи заболева-         ных была выше частота присту-
                     дыханием у детей, как в первые            ния БА у активных курильщи-             пов БА (ОШ 1,2; 95% ДИ 1,0–1,4)
                     годы жизни, так и после 16-лет-           ков встречались значимо чаще            и ночных симптомов БА (OШ 2,0;
                     него возраста [15–18]. У таких            (ОШ 1,33, ДИ 1,00–1,77) по срав-        95% ДИ 1,4–2,7) по сравнению
                     детей значимо выше частота                нению с лицами, никогда не ку-          с некурящими больными [27].
                     развития БА и заболеваемость              рившими. Среди бывших куриль-           Как известно, у больных с ноч-
                     респираторными инфекционны-               щиков заболеваемость БА тоже            ными симптомами БА выявля-
                     ми болезнями. Курение матери              была в 1,5 раза выше (ОШ 1,49,          ются нарушения функции малых
                     во время беременности приводит            ДИ 1,12–1,97). Примечательно, что       дыхательных путей: повышено
                     к гиперпродукции иммуноглобу-             у женщин влияние курения на раз-        периферическое сопротивление
                     лина класса Е (IgE), стимулирует          витие БА оказалось еще более зна-       и увеличена инфильтрация вос-
                     синтез провоспалительных цито-            чимым: частота развития БА была         палительными клетками стен-
                     кинов и лимфопролиферативный              в 2,43 и 2,38 раза выше у курящих       ки дистальных бронхов [28–30].
                     ответ у новорожденного [19]. Это          пациенток и бывших курильщиц            Выраженное воспаление в малых
                     влияние может быть обусловлено            соответственно. Результаты дан-         бронхах, способствующее их ран-
                     развитием окислительного стрес-           ного исследования поддерживают          нему закрытию во время выдоха
                     са в дыхательных путях ребенка            гипотезу о том, что курение может       и формированию воздушных ло-
                     в результате пассивного курения           быть причиной БА у взрослых,            вушек, может служить объясне-
                     в раннем постнатальном периоде            с особым риском развития у жен-         нием появления ночных симп-
                     [20]. Именно поэтому мерами пер-          щин.                                    томов БА у курящих пациентов.
                     вичной профилактики аллерги-              Интересной представляется выяв-         Курение приводит к большему
                     ческих заболеваний у детей, име-          ленная взаимосвязь между куре-          нарушению и потере функции

       6                                                                                                     Эффективная фармакотерапия. 10/2013
Обзор

легких у больных БА, чем у неку-           трения БА оказался выше среди            казателях, уровне БГР и эозино-
рящих пациентов [31].                      курящих пациентов по сравнению           филии мокроты. Однако в другом
Не только активное, но и пассив-           с некурящими (ОШ 3,6, 95% ДИ             клиническом исследовании вы-
ное курение отрицательно влияет            2,0–6,2) [39].                           сокие дозы ФП оказались эффек-
на течение БА. При пассивном ку-           Таким образом, активное и пас-           тивны у больных среднетяжелой
рении выделяют основной поток              сивное курение существенно               и тяжелой БА, независимо от ста-
табачного дыма, выдыхаемого                ухудшает контроль БА, увеличи-           туса курения [42]. Обратимость
курильщиком, который состав-               вает риск обострений и нарушает          обструкции бронхов, наравне
ляет 15% от общей экспозиции,              функцию легких, способствуя ее
и боковую струю дыма, выделяе-             снижению с течением времени.                                             Плацебо         Флутиказона пропионат
мую горящей сигаретой, которая
составляет 85% экспозиции та-              Влияние курения

                                                                                Изменение утренней ПСВ,
бачного дыма [32, 33]. Важно, что          на эффективность                                                80                  ,*
                                                                                                                               #

частицы боковой струи табачного            фармакотерапии БА                                               60
дыма составляют одну десятую               Основу длительной терапии БА                                    40
размера частиц, выдыхаемых ку-             составляют ингаляционные глю-

                                                                                        л/мин
                                                                                                           20
рящим, а значит, могут достигать           кокортикостероиды (ИГКС), одна-
дистальных дыхательных путей               ко их эффективность существен-                                   0
пассивного курильщика, то есть             но снижена у курящих пациентов.                                 -20
даже при невольном, пассивном,             Впервые этот факт был отме-                                     -40       Некурящие                    Курящие
курении возможно поражение                 чен в исследовании B. Pedersen                                            больные БА                  больные БА
мелких бронхов.                            в 1996 г. [40]. В этом исследова-        #
                                                                                     р = 0,016 – в сравнении с некурящими больными БА после
Курение родителей приводит                 нии изучали влияние низкой               плацебо.
к более частым обострениям БА              и высокой дозы будесонида или
                                                                                    * p = 0,001 – в сравнении с курящими больными БА после
у детей, потребности в неотлож-            перорального теофиллина на ле-           терапии флутиказона пропионатом.
ной помощи и интубации [34].               гочную функцию, бронхиальную
Пассивное курение детей связано            гиперреактивность (БГР) и воспа-         Рис. 3. Вариабельность ответа на ИГКС (изменения
с более выраженными симпто-                лительные маркеры крови у 85 па-         утренней ПСВ) у некурящих больных БА и курильщиков
мами и тяжестью БА, сниженной              циентов с БА. Последующий ана-
функцией легких, большей по­               лиз, сравнивший эти показатели
требностью в препаратах неотлож-           у курящих и некурящих больных,                                  3,0     p = 0,605        p = 0,386       p = 0,019
ной помощи [35, 36]. Сокращение            показал, что терапия будесони-
пассивного курения приводит                дом и в низкой, и в высокой дозах
к лучшему контролю БА и сокра-             на протяжении 9 месяцев не при-
щению частоты визитов в отделе-            вела к улучшению ОФВ1, БГР,                                     2,5
                                                                                ОФВ1, л

ние неотложной помощи и госпи-             уменьшению содержания эози-
тализаций у детей с БА [37].               нофилов и эозинофильного кати-
В исследовании S.K. Jindal и соавт.        онного белка в крови у курящих                                  2,0
[38] проведено сравнение течения           пациентов с БА. Последующие
                                                                                                                                                   Плацебо
БА у 100 взрослых больных, име-            исследования подтвердили это
ющих частый контакт с табач-               явление. G.W. Chalmers и соавт.                                                                         Преднизолон
                                                                                                             0
ным дымом вследствие пассив-               [41] в проспективном рандомизи-
ного курения, и 100 пациентов,             рованном двойном слепом плаце-                                    5
                                                                                                                   p = 0,865        p = 0,108       p = 0,004
                                                                                Шкала контроля БА, баллы

не имеющих такой экспозиции.               боконтролируемом исследовании                                     4
Оказалось, что частота экстрен-            изучили эффективность высокой
ных обращений за медицинской               дозы флутиказона пропиона-                                        3
помощью, обострений БА, по­                та (ФП) (500 мкг дважды в день)
требность в глюкокортикостеро-             или плацебо на протяжении                                         2
идах (ГКС) и число пропущенных             10 недель у пациентов с легкой
                                                                                                             1
рабочих дней были статистичес-             БА. Некурящие пациенты про-
ки значимо (р < 0,01) выше у пас-          демонстрировали статистически                                     0
сивных курильщиков, страдаю-               значимое увеличение утренней
щих БА.                                    пиковой скорости выдоха (ПСВ)                                    -1
Существуют противоречивые дан-             в ответ на терапию ФП по срав-                                        Курильщики          Бывшие         Некурящие
ные о влиянии курения на риск              нению с плацебо и курящими                                                              курильщики        больные
развития угрожающих жизни                  больными, полу чавшими ФП                Рис. 4. Курение нарушает ответ на системные ГКС
и смертельных обострений БА,               и плацебо (рис. 3) [41]. У курящих       у пациентов с БА: изменения в ответ на 14-дневную
однако 6-летний уровень смерт-             больных не отмечено никаких из-          терапию преднизолоном 40 мг/сут per os, по сравнению
ности в результате тяжелого обос-          менений в функциональных по-             с плацебо

Пульмонология и оториноларингология. № 1
                                                                                                                                                       7
Обзор

                         с эози­нофилией крови и мокроты,      Противовоспалительное дейст-          ентов с БА (схематично представ-
                         являлись предикторами высокой         вие ГКС опосредовано активаци-        лены на рисунке 5) заключаются,
                         эффективности ФП в этом иссле-        ей цитоплазматических глюко-          по мнению N.C. Thomson и соавт.
                         довании.                              кортикоидных рецепторов (ГКР),        [9], в следующем:
                         Вместе с тем даже применение          действующих как лиганд-акти-          1. Происходит гиперсекреция
                         высокой дозы пероральных ГКС          вированные факторы транскрип-         слизи в дыхательных путях, нару-
                         (40 мг преднизолона) в течение        ции, которые транслоцируются          шающая связывание ГКС с ГКР.
                         14 дней у курящих пациентов           в ядро, где подавляют или сти-        2. Курение снижает экспрессию
                         с БА не приводит к увеличению         мулируют глюкокортикоидные            бета-2-адренергических рецеп-
                         ОФВ1, что было показано в двой-       гены-мишени. Существуют две           торов, а также их связь с лиган-
                         ном слепом плацебоконтролируе-        изоформы ГКР. ГКР-альфа дей­          дом, что за счет взаимосвязи ГКС
                         мом исследовании [43]. Как видно      ствуют, непосредственно связы-        и бета-2-адренергических рецеп-
                         из рисунка 4, у курящих пациен-       ваясь с ДНК (трансактивация),         торов может приводить к сниже-
                         тов с БА, равно как и у бывших ку-    или путем взаимодействия с про-       нию функции и ядерной трансло-
                         рильщиков, не улучшались функ-        воспалительными факторами             кации ГКР.
                         ция легких и показатели контроля      транскрипции (трансрепрессия).        3. Изменяется фенотип воспале-
                         БА в ответ на короткий курс пер­      ГКР-бета, которые не связывают        ния дыхательных путей, например,
                         орального приема высокой дозы         лиганд, в основном расположены        происходит увеличение числа ней-
                         преднизолона, в отличие от неку-      в ядре и не могут трансактиви-        трофилов и CD8+-лимфоцитов
                         рящих пациентов, что свидетель-       ровать глюкокортикоидчувстви-         в дыхательных путях и уменьше-
                         ствует о формировании кортико­        тельные гены. Потенциальные           ние числа эозинофилов.
                         стероидной резистентности у этих      пути и механизмы стероидной           4. Повышается уровень провос-
                         пациентов [43].                       резистентности у курящих паци-        палительных цитокинов и меди-
                                                                                                     аторов, например, увеличивается
                                                                                                     уровень ИЛ-4, ИЛ-8, фактора не-
                    Глюкокортикостероид                                                              кроза опухоли альфа, снижается
                                                                                                     продукция ИЛ-10, возрастает нит-
                                                                                                     розативный стресс.
                         1               Эпителий                                                    5. Наблюдается дисбаланс в экс-
                                                                   Воспалительные стимулы   3        прессии ГКР, например, сверхэкс-
  2           Бета-2-агонист
                                                                      4                              прессия ГКР-бета и снижение экс-
                                                                                 Клетки воспаления
                                                                                                     прессии ГКР-альфа.
  Бета-2-адренергический                                                          Мембрана клетки    6. Активируются провоспалитель-
         рецептор                                                                    Цитоплазма      ные факторы транскрипции, на-
                             +
                                                               +                                     пример, ядерный фактор каппа В,
                                                                                                     активирующий белок 1, фактор,
      Глюкокортикоидные                                                                              активирующий передачу сигнала.
        рецепторы альфа                        Глюкокортикоидные Транскрипционные                    7. Снижается активность деаце-
                                                 рецепторы бета   факторы активации
                                                                   (ядерный фактор                   тилазы гистонов и повышается
                                                                -
                                                                     каппа B и др.)                  активность митоген-активирован-
                                                                       6                             ной протеинкиназы p38 [9].
                                                                                                     Последний механизм, по-видимо-
                                                                                                     му, является наиболее важным, так
                                 5                                                      Ядро         как молекулярной основой тормо-
                                                         +                 -                         жения ГКС экспрессии воспали-
                                               Корепрессирующие                                      тельных генов является активация
                                              молекулы деацетилазы Корепрессирующие молекулы         фермента де­а цетилазы, которая
                                                    гистонов            ацетилазы гистонов
                                                          -        7          +                      отвечает за уплотнение структу-
                                     +    -               Деацетилирование      Ацетилирование       ры хроматина, тем самым огра-
                                                              гистонов             гистонов          ничивая доступ к ДНК факторов
                                                                                   Целевые гены      транскрипции. Сигаретный дым
                   Глюкокортикоидчувствительные  Элементы, отвечающие                                и окислительный стресс снижают
                             элементы           на факторы транскрипции                              активность деацетилазы гистонов,
                                                  Воспаление                                         что было показано в биопсийном
                                                                                                     материале бронхов и альвеоляр-
                                                                                                     ных макрофагов курящих паци-
Рис. 5. Механизм противовоспалительной активности ГКС и возможные пути и механизмы                   ентов с БА. Это снижение актив-
развития стероидной резистентности у курящих пациентов с БА*
                                                                                                     ности деацетилазы делает ДНК
* Адаптировано по [9].                                                                               доступной для факторов транс-

        8                                                                                                  Эффективная фармакотерапия. 10/2013
Обзор

крипции, коррелирует с усилени-            Этого риска удается избежать                             Исходный уровень      Через 1 месяц терапии ФП
ем индукции провоспалительных              при терапии комбинациями                                 Через 2 месяца терапии ФП     Через 3 месяца терапии ФП
цитокинов и снижением ответа               ИГКС и длительно действую-
на ГКС in vitro [44, 45].                  щих бета-2-агонистов (ДДБА),
                                           лечение которыми является еще

                                                                                                                    p
                                                                                                                      =
Возможные пути

                                                                                                                        0,
                                           одной стратегией преодоления                                 120

                                                                                                                           18
                                                                                                                 p

                                                                                                                           p
преодоления ГКС-резистентности

                                                                                                                  =

                                                                                                                             =

                                                                                                                                         p
                                                                                                                             6
                                           кортикостероидной резистент-

                                                                                                                                       p

                                                                                                                                           p 004
                                                                                                                               0,

                                                                                                                               0,

                                                                                                                                           =
                                                                              Изменение ОФВ1, %

                                                                                                                                        =
                                                                                                                                  38

                                                                                                                                  05
                                                                                                        100

                                                                                                                                             =
у курящих пациентов с БА

                                                                                                                                             0,
                                           ности у курящих больных БА.

                                                                                                                                               0,

                                                                                                                                               0,

                                                                                                                                                07
                                                                                                                                                  01

                                                                                                                                                   5
Наиболее эффективным путем                 Комбинация ИГКС и ДДБА поло-                                 80

                                                                                                                                                     2
решения проблемы стероид-                  жительно влияет на соотношение                               60
ной резистентности у курящих               «эффективность/безопасность
пациентов с БА является отказ              лечения», поскольку в два раза                               40
от курения. В нескольких клини-            увеличивает клинический эф-                                  20
ческих исследованиях показано,             фект ГКС без увеличения частоты
что отказ от курения приводит              нежелательных побочных явле-                                  0
                                                                                                                  Отказавшиеся              Курящие
к улучшению контроля БА, вос-              ний. Кроме того, ИГКС и ДДБА                                            от курения               пациенты
становлению эффективности                  показали способность оказывать
ИГКС, уменьшению симптомов,                синергизм на клеточном уровне
увеличению функции легких                  при воздействии на рецепторы.
в ответ на терапию ГКС, умень-             Путем увеличения внутриклеточ-

                                                                                                                           p
                                                                                                                              =
шению БГР [46, 47]. На рисун-              ной концентрации циклическо-

                                                                                                                               0,
                                                                              Изменение ОФВ1/ФЖЕЛ, %

                                                                                                                     p
                                                                                                                p

                                                                                                                               28
                                                                                                        100

                                                                                                                       =

                                                                                                                                                  p
                                                                                                                 =

                                                                                                                                       p
ке 6 представлена динамика функ-           го аденозинмонофосфата и, как

                                                                                                                                  1

                                                                                                                                            p
                                                                                                                        0,

                                                                                                                                                  =
                                                                                                                   0,

                                                                                                                                        =

                                                                                                                                              =
                                                                                                                          20
                                                                                                                    14

                                                                                                                                                     0,
                                                                                                                                         0,

                                                                                                                                                0,
ции легких в результате терапии            следствие, активации протеин-

                                                                                                                           1
                                                                                                        80

                                                                                                                                                      17
                                                                                                                                           03
                                                                                                                      5

                                                                                                                                                09

                                                                                                                                                       4
                                                                                                                                            1

                                                                                                                                                  4
ФП 1000 мкг/день у отказавшихся            киназы бета-2-агонисты увеличи-
от курения и продолжающих ку-              вают ядерную транслокацию ГКР                                60
рить больных БА. Отказ от ку-              и непрямым путем оказывают                                   40
рения привел к значимому улуч-             влияние на них через активацию
шению функции легких в ответ               митоген-активированной про-                                  20
на ИГКС, что сопровождалось                теинкиназы. ДДБА активируют
улу чшением качества жизни                 неактивные ГКР, делая их более                                0
у этих больных [47].                       чувствительными для стероид-                                           Отказавшиеся              Курящие
                                                                                                                   от курения               пациенты
Увеличение дозы ИГКС позволяет             зависимой активации. ИГКС,
преодолеть резистентность к ГКС            в свою очередь, повышают экс-
у курящих больных БА, что было             прессию гена бета-2-адренорецеп-
продемонстрировано в исследова-            тора, тем самым активируя синтез
                                                                                                                           p
                                                                              Изменение МОС 25–75%, %

                                                                                                                            =

нии J.E. Tomlinson и соавт. (2005)         этих рецепторов и увеличивая их                              100
                                                                                                                               0,
                                                                                                                               21

[48]. Низкая доза беклометазона            экспрессию на клеточной мемб-
                                                                                                                                  2
                                                                                                                     p

                                                                                                        80
                                                                                                                p

дипропионата (БДП, 400 мкг/день)           ране. ИГКС также препятствуют
                                                                                                                       =
                                                                                                                 =

                                                                                                                                       p

                                                                                                                                                  p
                                                                                                                         0,
                                                                                                                  0,

                                                                                                                                            p
                                                                                                                          14

                                                                                                                                        =

                                                                                                                                                  =
эффективно увеличивала утрен-              десенситизации бета-2-адреноре-
                                                                                                                    06

                                                                                                                                              =
                                                                                                        60                               0,

                                                                                                                                                     0,
                                                                                                                           6

                                                                                                                                                0,
                                                                                                                      0

                                                                                                                                           00

                                                                                                                                                      01
нюю ПСВ у некурящих пациентов,             цепторов.
                                                                                                                                                00
                                                                                                                                            1

                                                                                                                                                       8
                                                                                                                                                  6
в отличие от курящих больных,              В нашей стране зарегистрированы                              40
у которых только повышение дозы            четыре оригинальных препарата
                                                                                                        20
БДП в 5 раз (2000 мкг/день) вызва-         ИГКС и ДДБА, являющиеся фик-
ло положительную динамику ПСВ              сированными комбинациями:                                     0
(рис. 7). В это исследование были          флутиказона пропионат/салмете-                                         Отказавшиеся              Курящие
включены пациенты с легкой БА,             рол (ФП/Сал), будесонид/формо-                                          от курения               пациенты
поэтому закономерно, что некуря-           терол (Буд/Ф), беклометазона ди-
щие больные ответили на низкую             пропионат/формотерол (БДП/Ф),          Рис. 6. Динамика изменения функции легких
дозу ИГКС, и назначение высо-              мометазона фуроат/формотерол           в результате терапии ФП 1000 мкг/день у отказавшихся
кой дозы БДП у них в конечном              (МФ/Ф) и одна свободная комби-         от курения больных БА и продолжающих курить
итоге оказало такое же влияние             нация Буд и Ф. Все эти препараты
на ПСВ. Полученные результаты              обладают доказанной эффектив-          проводившиеся в реальной кли-
демонстрируют возможность пре-             ностью в лечении разных фено-          нической практике, в которых
одоления резистентности к ИГКС             типов БА, но, к сожалению, в на-       оценивалась эффективность трех
у курильщиков с БА путем назна-            стоящее время существуют очень         фиксированных комбинаций ФП/
чения высоких доз препарата, но в          скромные данные об эффектив-           Сал (Серетид), Буд/Ф (Симбикорт)
этом случае возникает высокий              ности комбинированных препа-           и БДП/Ф (Фостер) у взрослых
риск развития нежелательных эф-            ратов ИГКС и ДДБА у курящих            больных БА, закономерно вклю-
фектов [48].                               пациентов с БА. Исследования,          чали популяцию курящих паци-

Пульмонология и оториноларингология. № 1
                                                                                                                                                9
Обзор

         Некурящие больные, получавшие 400 мкг БДП                                            ентов. Как показали результаты        препятствовать достижению кон-
         Некурящие больные, получавшие 2000 мкг БДП                                           исследования V. Müller и соавт.      троля БА.
         Курящие больные, получавшие 2000 мкг БДП                                             [49], пациенты, получавшие тера-      Косвенным дока зательством
         Курящие больные, получавшие 400 мкг БДП                                              пию БДП/Ф при помощи дозиро-          этого положения служит недав-
                                                                                              ванного аэрозольного ингалято-        но проведенное в Бельгии в ус-
                      25                                                                      ра (ДАИ), достоверно чаще имели       ловиях реальной клинической
Изменение утренней

                      20
                                                                                              контролируемую БА по сравне-          практики многоцентровое от-
                                                                                              нию с больными, лечившимися           крытое исследование эффектив-
   ПСВ, л/мин

                      15
                                                                                              Буд/Ф или ФП/Сал, доставляе-          ности БДП/Ф (Фостер) у взрос-
                      10                                                                      мыми с помощью порошковых             лых больных БА [50]. В это
                       5                                                                      ингаляторов (ПИ) (57% против          исследование было включено
                       0                                                                      36% соответственно, р = 0,031)        619 пациентов со среднетяжелой
                      -5                                                                 *    (рис. 8) [49].                        и тяжелой БА. Эффективность
                     -10               *                      *                               Доля курящих пациентов, вклю-         лечения оценивалась у 568 боль-
                                                                                              ченных в данное исследование,         ных, имевших исходные резуль-
                     -15             ели                     ль                       ель
                                  нед                    неде                  2   нед        составила 35%, а индекс курения       таты АСQ6-теста (Asthma Control
                        ре   з2                    з   6                    з1                у них – 19 ± 3,6 пачек/лет. Уровень   Questionnaire – Опросник для
                     Че                       ре                       ре
                                           Че                       Че                        контроля у курящих больных            определения уровня контроля
                                                                                              БА был примерно таким же, как         астмы, состоящий из 6 вопро-
 Динамика утренней ПСВ дана в сравнении с исходным                                            у некурящих пациентов, но про-        сов). 445 пациентов не курили,
 значением.
                                                                                              порция больных с неконтроли-          а 123 являлись активными ку-
 * p < 0,01.                                                                                  руемой БА была среди куриль-          рильщиками или бывшими ку-
 Рис. 7. Разница между курящими и некурящими                                                  щиков выше (23,1% против 11,0%,       рильщиками (но прекратившими
 пациентами с БА в отношении изменения утренней ПСВ                                           р < 0,05). Как видно из рисунка 9,    курить менее года назад). В дан-
 в ответ на низкие и высокие дозы ИГКС                                                        терапия БДП/Ф приводила к луч-        ное исследование включались
                                                                                              шему контролю БА у курящих па-        пациенты, которые не достига-
                                                                                              циентов по сравнению с другими        ли контроля БА на монотерапии
      	Контролируемая БА                                                                      комбинациями [49].                    ИГКС или комбинированной
      	Частично контролируемая или неконтролируемая БА                                       Ключевое различие между пред-         терапии ИГКС/ДДБА, причем
                                                                                              ставленными фиксированными            решение назначить пациентам
             Буд/Ф или ФП/Сал ПИ                             36                    64         комбинациями заключается в раз-       экстрамелкодисперсную фикси-
                          (n = 58)                                                            мере частиц. БДП/Ф (препарат          рованную комбинацию БДП/Ф
                                                                                              Фостер) является единственным         врач п рини ма л не за вис и мо
       Экстрамелкодисперсный                                      57                    43    на сегодняшний день экстрамел-        от включения пациента в иссле-
          БДП/Ф ДАИ (n = 53)                                                                  кодисперсным комбинирован-            дование. Критериями эффектив-
                                                                                              ным препаратом. Средний аэро-         ности терапии БДП/Ф являлись
                                                       0      20 40 60 80 100                 динамический диаметр частиц           фу нкциона льные показатели
                                                           Количество пациентов, %            ИГКС и ДДБА в нем составляет          (ОФВ1 и ПСВ) и оценка контроля
 p = 0,031 при сравнении БДП/Ф (ДАИ) с Буд/Ф или ФП/Сал (ПИ).
                                                                                              около 1,5 мкм, что позволяет          БА по критериям GINA (Global
                                                                                              им равномерно распределяться          Initiative for Asthma – Глобальная
 Рис. 8. Пропорция пациентов с разным уровнем                                                 не только в проксимальных, но и       инициатива по борьбе с астмой)
 контроля БА в зависимости от терапии различными                                              в дистальных дыхательных путях        и по опросникам ACQ6 (6 вопро-
 фиксированными комбинациями ИГКС/ДДБА                                                        и оказывать противовоспалитель-       сов) и ACQ7 (6 вопросов + резуль-
                                                                                              ное и бронхолитическое дейст-         таты измерения ОФВ1 или ПСВ).
                                                                                              вие на всем протяжении нижних         Преимуществом этого исследо-
      	Контролируемая БА                                                                      дыхательных путей. В свою оче-        вания являлась длительность на-
      	Частично контролируемая или неконтролируемая БА                                       редь, это проявляется большей         блюдения. После включения па-
                                                                                              клинической эффективностью            циентов в исследование и оценки
          Буд/Ф или ФП/Сал ПИ
                       (n = 20)                               42                    58        в сравнении c неэкстрамелкодис-       исходного уровня контроля БА
                                                                                              персными фиксированными ком-          следующий визит с оценкой теку-
    Экстрамелкодисперсный                                                                     бинациями, к которым относятся        щего контроля проводился через
               БДП/Ф ДАИ                                           60                    40   все остальные комбинированные         2–8 месяцев (в среднем через
                   (n = 19)                                                                   препараты. Это свойство БДП/Ф         168 дней), а заключительный,
                                                                                              (Фостер) имеет особое значение        третий, визит – через 8–14 ме-
                                                       0      20 40 60 80 100                 при активном и пассивном куре-        сяцев (в среднем через 358 дней)
                                                           Количество пациентов, %            нии пациентов, когда поражение        терапии. Как показала оценка ис-
 Рис. 9. Сравнительная эффективность контроля БА                                              мелких бронхов может иметь            ходного уровня, курящие паци-
 у курящих пациентов при лечении фиксированными                                               существенное значение в нару-         енты имели тенденцию к более
 комбинациями ИГКС/ДДБА                                                                       шении функции легких и может          низким показателям ОФВ1 и ПСВ

                     10                                                                                                                   Эффективная фармакотерапия. 10/2013
Обзор

                           Все пациенты        Некурящие             Курящие         и на 1,32 и 1,17 балла (p < 0,0001)   у курящих пациентов со средне-
                                                                                     к третьему визиту соответствен-       тяжелой персистирующей БА [51].
                     110                                                             но (рис. 11) [50]. Очень важно,       Еще одной возможностью преодо-
от должного уровня

                     100                                                             что средняя суточная доза ИГКС        ления резистентности к ГКС у ку-
                      90                             *                     *         (в пересчете на экстрамелкодис-       рящих пациентов может быть на-
      ОФВ1, %

                      80                                                             персный БДП) при этом снизи-          значение низких доз теофиллина.
                      70                                                             лась у больных с 489 ± 192 мкг        Теофиллин вызывает шестикрат-
                      60                                                             БДП до 273 ± 122 мкг ко второму       ное увеличение активности де­
                      50                                                             визиту и до 265 ± 125 мкг к треть-    ацетилазы гистонов альвеолярных
                                                          2                    3     ему визиту.                           макрофагов, полученных от боль-
                                  ый                  зит в                зит в
                             х одн ень              Ви сяце и            Ви сяце и
                                                                                     Таким образом, лечение экстра-        ных хронической обструктивной
                           Ис уров                   ме пи                ме пи      мелкодисперсной фиксированной         болезнью легких (ХОБЛ), и значи-
                                             р е з 6 тера          е з 12 тера       комбинацией БДП/Ф (Фостером)          тельно усиливает супрессивную
                                          Че                  Че
                                                                 р
                                                                                     у курящих и недавно прекра-           активность дексаметазона в отно-
  * р < 0,0001 по сравнению с исходным уровнем у всех пациентов,
                                                                                     тивших курить пациентов с БА          шении ИЛ-8 [52]. Таким образом,
  у некурящих и курящих больных.                                                     было не менее эффективным,            теофиллин может способствовать
                                                                                     чем у некурящих больных. Это          восстановлению нарушенной сте-
  Рис. 10. Динамика ОФВ1 в процессе терапии                                          может быть обусловлено опти-          роидной чувствительности у ку-
  экстрамелкодисперсным БДП/Ф (Фостером) у больных
                                                                                     мальным распределением препа-         рящих пациентов с ХОБЛ и БА.
  среднетяжелой и тяжелой БА
                                                                                     рата в малых дыхательных путях,
                                                                                     выраженным бронхолитическим           Заключение
                           Все пациенты        Некурящие             Курящие         и противовоспалительным эф-           Распространенность ку рения
                                                                                     фектами в зоне распределения          среди лиц, страдающих брон-
                     3,5                                                             препарата, уменьшением воздуш-        хиальной астмой, не отличается
                       3                                                             ных ловушек и, соответственно,        от распространенности курения
ACQ6, баллы

                     2,5                                                             улу чшением функции легких            в популяции в целом и составля-
                       2                                                             и контроля БА.                        ет от 25 до 35%. Как активное, так
                                                     *
                     1,5                                                  *          Назначение антагонистов лей-          и пассивное курение способству-
                       1
                     0,5
                                                                                     котриеновых рецепторов в ком-         ет развитию БА, увеличивает ее
                       0                                                             бинации с ИГКС или, в случае лег-     тяжесть и риск обострений, пре-
                                                          2                    3     кой БА, в качестве монотерапии        пятствует достижению контро-
                                  ый                  зит в                зит в
                             х одн ень              Ви сяце и            Ви сяце и
                                                                                     может быть полезно у курящих          ля и нарушает адекватный ответ
                           Ис уров                   ме пи                ме пи      пациентов с БА. В 8-недельном         на фармакотерапию. Курящие
                                             р е з 6 тера          е з 12 тера       двойном слепом исследовании           пациенты с БА не отвечают или
                                          Че                  Че
                                                                 р
                                                                                     с перекрестным дизайном изуча-        имеют сниженный ответ на ГКС.
                                                                                     лось влияние низкой дозы ИГКС         В настоящее время существует
  * р < 0,0001 по сравнению с исходным уровнем у всех пациентов,                     (160 мкг БДП дважды в день) или       несколько путей преодоления
  у некурящих и курящих больных.                                                     монтелукаста (10 мг однократно        кортикостероидной резистент-
  Рис. 11. Улучшение уровня контроля БА,                                             вечером) на клинико-функцио-          ности у курящих больных БА.
  оцениваемого по АСQ6, у больных в процессе терапии                                 нальные параметры (ОФВ1 и ПСВ)        Наиболее радикальным является
  экстрамелкодисперсным БДП/Ф (Фостером)                                             и маркеры воспаления (БГР и эо-       отказ от курения, стимулировать
                                                                                     зинофилы индуцированной мок-          к которому необходимо каждого
                                    по сравнению с неку рящими                       роты) у курящих и некурящих           курящего пациента. Назначение
                                    больными (р > 0,05) и достовер-                  пациентов с персистирующей БА.        комбинированных препаратов
                                    но более низкий уровень конт-                    Курящие больные имели лучший          ИГКС и ДДБА является эффек-
                                    роля БА, оцениваемый по ACQ6                     функциональный ответ на тера-         тивной стратегией преодоления
                                    (p < 0,0001), по ACQ7 (p = 0,002)                пию монтелукастом. Увеличение         кортикостероидной резистент-
                                    и по GINA (р = 0,021). В резуль-                 утренней ПСВ у них было значи-        ности, причем наиболее оправда-
                                    тате лечения экстрамелкодис-                     мо выше по сравнению с таковым        но назначение курящим больным
                                    персной фиксированной комби-                     в ответ на БДП, а прирост ОФВ1        БА экстрамелкодисперс­ной фик-
                                    нацией БДП/Ф у всех пациентов,                   был одинаков. Терапия антаго-         сированной комбинации БДП/Ф.
                                    независимо от статуса курения,                   нистами лейкотриеновых рецеп-         Дополнительные возможности
                                    произошло значимое улучше-                       торов может иметь приоритет           по преодолению кортикостеро-
                                    ние функции легких, оценивае-                    у этой группы больных как в ка-       идной резистентности предо-
                                    мой по ОФВ1 (рис. 10) и ПСВ [50].                честве монотерапии при легкой         ставляет назначение антагонис-
                                    Контроль БА по АСQ6 и АСQ7                       персистирующей БА у курящих           тов лейкотриеновых рецепторов
                                    улу чшился у всех пациентов                      подростков, так и в качестве ад-      (в комбинации с ИГКС или в мо-
                                    в среднем на 1,22 и 1,16 балла                   дитивной (добавочной) терапии,        нотерапии) или низких доз тео-
                                    (р < 0,0001) ко второму визиту                   усиливающей эффекты ИГКС              филлина.

                     12                                                                                                          Эффективная фармакотерапия. 10/2013
Вы также можете почитать