Взаимодействие лекарство - ген и фармакологический ответ
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
СОВРЕМЕННЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ БЕЛОРУССКОЙ
м И МИРОВОЙ МЕДИЦИНСКОЙ НАУКИ И ПРАКТИКА
н
Взаимодействие лекарство – ген
и фармакологический ответ
Василевский И.В.,
доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии
Белорусского государственного медицинского университета, Минск
Vasilevski I.V.
Belarusian State Medical University, Minsk
Drug – gene interaction and pharmacotherapeutic response
Резюме. Несмотря на значительные достижения современной медицины и фармации, внедрение огромного количества новых
лекарственных средств, повышение эффективности и безопасности лекарственной терапии остаются актуальными вопросами
реальной врачебной практики. На помощь в решении данного вопроса приходит новая наука – молекулярная медицина. В рамках
этого направления в настоящее время активно разрабатываются технологии, позволяющие индивидуализировать выбор лекарств
и режимов их дозирования, прогноз их эффективности и безопасности до начала их применения. Этот подход получил название
«персонализированная медицина».
В статье на основании многочисленных литературных данных представлен анализ практического использования возможностей
клинической фармакогенетики и фармакогеномики при лечении кислотозависимых заболеваний, а также бронхиальной астмы.
Подчеркивается важное положение о том, что персонализированная медицина – это, прежде всего, индивидуальный (фармакоге-
нетический) подход к применению лекарственных средств, а фармакотерапевтический ответ зависит от взаимодействия лекарства
и генетической характеристики пациента. Указывается, что персонализированная медицина – это новая доктрина современного
здравоохранения, в основе которой лежит практическое применение новых молекулярных технологий для совершенствования
оценки предрасположенности к болезням, их профилактики и лечения.
Ключевые слова: персонализированная медицина, фармакогенетика, фармакогеномика, клиническая фармакология, фармакотерапев-
тический ответ, кислотозависимые заболевания, бронхиальная астма.
Медицинские новости. – 2020. – №3. – С. 5–10.
Summary. Despite the significant achievements of modern medicine and pharmacy, the introduction of a huge number of new drugs, increasing
the effectiveness and safety of drug therapy remain relevant issues of real medical practice. To help in solving this issue comes a new science –
molecular medicine. In the framework of this area, technologies are currently being developed that allow individualizing the choice of drugs and
their dosage regimens, the prognosis of their effectiveness and safety, before their use. This approach is called «personalized medicine».
Based on numerous literature data, the article presents an analysis of the practical use of the possibilities of clinical pharmacogenetics and
pharmacogenomics in the treatment of acid-dependent diseases, as well as bronchial asthma. The important point is emphasized that personalized
medicine is, first of all, an individual (pharmacogenetic) approach to the use of drugs, and the pharmacotherapeutic response depends on the interaction
of the drug and the genetic characteristics of the patient. It is indicated that personalized medicine is a new doctrine of modern healthcare, based on
the practical application of new molecular technologies to improve the assessment of susceptibility to diseases and their prevention and treatment.
Keywords: personalized medicine, pharmacogenetics, pharmacogenomics, clinical pharmacology, pharmacotherapeutic response, acid-dependent
diseases, bronchial asthma.
Meditsinskie novosti. – 2020. – N3. – P. 5–10.
С
тремительное развитие и внедре- начала их применения. Этот подход альных особенностей организма [4–6].
ние новых технологий в медицин- получил название «персонализированная Важным инструментом персонализи-
скую практику характеризуется медицина» [1–3]. рованной медицины является изучение
как значительный прорыв в познании и Мы являемся свидетелями того, что биомаркеров [7].
расширении возможностей человека. доктрина доказательной медицины, В клинической медицине широко
Тем не менее, несмотря на значительные сыгравшая огромную роль в совер- используются биологические маркеры
достижения современной медицины и шенствовании оказания медицинской (БМ), являющиеся индикаторами био-
фармации, внедрение огромного количе- помощи, трансформируется в доктри- логических и патобиологических про-
ства новых лекарственных средств (ЛС), ну персонализированной медицины, цессов [8–10]. Как указывает академик
повышение эффективности и безопас- предполагающей применение методов РАН, профессор А.Г. Чучалин, проблема
ности лекарственной терапии остаются направленного индивидуального ле- изучения БМ при патологии охватывает
актуальными вопросами. Как указывает чебно-диагностического воздействия широкие области знаний: от скрининга,
профессор Д.А. Сычев [1], на помощь на пациента с учетом его генетических, стратификации рисков, диагностическо-
в решении данного вопроса приходит физиологических, биохимических и го процесса, оценки степени тяжести
новая наука – молекулярная медицина. других особенностей. Основное на- заболевания, контроля над течением
Цитируемый автор, ведущий специалист правление персонализированной меди- болезни, до идентификации фенотипов
по данной проблеме, констатирует тот цины – фармакогенетика. Это изучение с той или иной патологией, что позволя-
факт, что в настоящее время активно раз- генетической зависимости действия ЛС ет оптимизировать лечение пациентов
рабатываются технологии, позволяющие на организм пациента, оптимизирование с позиций персонифицированной те-
индивидуализировать выбор лекарств и персонализация профилактики и лече- рапии [11]. Для исследования роли БМ
и режимов их дозирования, прогноз ния, избежание нежелательных побочных используют различный биологический
их эффективности и безопасности, до эффектов через выявление индивиду- материал, при этом изучение форменных
№3 · 2020 МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ 5Современные достижения белорусской
и мировой медицинской науки и практика мн
Таблица 1 Типичные субстраты основных изоферментов цитохрома Р450
(цитировано по [21] и [22] с модификацией автора)
Изофермент Субстрат
цитохрома Р450
CYP1A2 Клозапин, кофеин, парацетамол, теофиллин, фенацетин, R-варфарин, амитриптилин, верапамил,
галоперидол, диазепам, зилеутон, имипрамин, метадон, напроксен, ондансетрон, пропафенон,
пропранолол, ретиноиды, ритонавир, тамоксифен, эстрадиол, нортриптилин
CYP2C9 Гексобарбитал, зидовудин, лозартан, парацетамол, тестостерон, толбутамид, фенитоин, целекоксиб, S-варфарин,
амитриптилин, глимепирид, диклофенак, зафирлукаст, зилеутон, ибупрофен, имипрамин, индометацин,
карведилол, мефенамовая кислота, пироксикам, ритонавир, силденафила цитрат, сульфаметоксазол, торасемид
CYP2C19 Гексобарбитал, диазепам, зидовудин, омепразол, пантопразол, тестостерон, фенитоин, R-варфарин,
S-варфарин, вальпроат, имипрамин, лансопразол, мефенитоин, пропранолол, ритонавир
CYP2D6 Галоперидол, декстрометорфан, кодеин, метопролол, нортриптилин, парацетамол, правастатин, пропафенон, алпре-
нолол, амитриптилин, амфетамин, бисопролол, гидрокортизон, донепезил, имипрамин, индинавир,
карведилол, клозапин, лабеталол, мапротилин, мексилетин, метамфетамин, морфин, нортриптилин, ондансетрон,
пароксетин, пропранолол, рисперидон, ритонавир, ропивакаин, селегилин, сертралин, спартеин, тимолол, тиоридазин,
трамадол, фенфлурамин, фенформин, флекаинид, флувоксамин, флуоксетин, хлорпромазин, энкаинид
CYP3A4 Алпразолам, аторвастатин, винкристин, галотан, гидрокортизон, зидовудин, карбамазепин, кодеин, кортизол,
кофеин, лидокаин, ловастатин, мидазолам, нифедипин, парацетамол, такролимус, тамоксифен, тестостерон,
фенитоин, циклоспорин А, циклофосфамид, эритромицин, R-варфарин, S-варфарин, азитромицин, алкалоиды
спорыньи, алфетанил, амиодарон, амитриптилин, амлодипин, анастрозол, астемизол, буспирон, бусульфан, вера-
памил, винбластин, галоперидол, глибенкламид, гранисетрон, дапсон, дексаметазон, декстрометорфан, диазепам,
дизопирамид, дилтиазем, доксорубицин, зилеутон, имипрамин, индинавир, исрадипин, итраконазол, каннабиноиды,
кетоконазол, кларитромицин, клиндамицин, кломипрамин, клоназепам, кодеин, кокаин, лансопразол, лозартан, лора-
тадин, метадон, мибефрадил, миконазол, нелфинавир, никардипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин,
ондансетрон, пероральные контрацептивы, паклитаксел, правастатин, преднизон, прогестерон, пропафенон,
ретиноиды, ритонавир, рифабутин, рифампин, ропивакаин, саквинавир, салметерол, сертралин, силденафила цитрат,
симвастатин, таксол, темазепам, теофиллин, терфенадин, тестостерон, триазолам, фексофенадин, фелодипин, фентанил,
финастерид, флуконазол, флутамид, хинидин, хинин, хлорпромазин, хлорфенирамин, эстрадиол, этопозид, этосуксимид
элементов крови, ферментов, гормонов, в основном в печени и протекает которых случаях может увеличиваться
других биохимических субстратов тради- в виде двух фаз. В 1-ю фазу био- скорость метаболизма самого индук-
ционно является широко применяемым трансформации происходят реакции тора, вследствие чего уменьшаются
в научно-практической медицинской окисления, восстановления, гидроли- его фармакологические эффекты.
деятельности [11, 12]. за. Во 2-ю фазу биотрансформации В таблице 2 представлена информа-
Следует констатировать тот факт, что происходят реакции конъюгации ция по сравнительной характеристике
биомаркеры, признанные эффектив- с более гидрофильными молекулами. индукторов основных изоферментов
ными у взрослых, часто экстраполиру- Следует подчеркнуть, что важней- цитохрома Р450.
ются на детскую популяцию без учета шим ферментом биотрансформации Целый ряд ЛС проявляют свои ин-
отличия патогенеза, фенотипических является цитохром Р450, который гибирующие свойства относительно
особенностей клиники заболеваний и имеет более 1000 изоферментов, 5 активности изоферментов цитохрома
результата фармакотерапевтическо- из них (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, Р450 (табл. 3).
го ответа при лечении того или иного CYP2D6, CYP3A4) метаболизируют Все этапы фармакогенетики ЛС
заболевания [13, 14]. Перспективным до 90% всех ЛС [17–20]. В таблице 1 находятся под контролем соответству-
направлением по оптимизации прово- представлены типичные субстраты ющих генов, кодирующих ферменты
димой фармакотерапии и у взрослых, основных изоферментов цитохрома биотрансформации ЛС и транспортеры
и у детей является фармакогенети- Р450. ЛС [18]. Гены, кодирующие выработку
ческий подход к применению лекар- Под действием определенных изоферментов печени, участвующих
ственных средств [15, 16]. ЛС может происходить индукция в метаболизме ЛС, отличаются большим
Большинство ЛС, попадая в ор- (увеличение скорости синтеза) ми- полиморфизмом, от которого зависит
г а ни з м ч е л о в е к а , п о д в е р г а ю т с я кросомальных ферментов печени фармакокинетика препаратов, их эф-
метаболизму – биотрансформации, (изоферменты цитохрома Р450). фективность и безопасность. В таблице 4
в ходе которой происходит измене- В результате при одновременном представлены данные о локализации
ние фармакологической активности назначении многих ЛС с индукто- генов изоферментов Р450, участвующих
ЛС, снижение липофильности, повы- рами микросомальных ферментов в метаболизме ЛС.
шение гидрофильности молекул ЛС. повышается скорость метаболизма С практической точки зрения пред-
Биотрансформация осуществляется ЛС и снижается их действие. В не- ставляет большой интерес рассмотрение
6 МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ №3 · 2020Современные достижения белорусской
м и мировой медицинской науки и практика
н
Таблица 2 Индукторы основных изоферментов цитохрома Р450 [23] Таблица 4 Локализация генов
изоферментов цитохрома
Изофермент Сильные Умеренные Слабые Р450, участвующих
в метаболизме
цитохрома Р450 индукторы индукторы индукторы
лекарственных средств [18]
CYP1A2 – Монтелукаст, Омепразол,
Изофермент Хромосома Локус
фенитоин, фенобарбитал,
цитохрома
табачный дым морицизин
Р450
CYP2C9 – Карбамазепин, Апрепитант,
CYP1A1 15 15q22-q24
рифампицин бозентан, фенобарбитал,
экстракт зверобоя CYP1A2 15 15q22-qter
CYP2C19 – Рифампицин Артемизинин CYP1В1 2 2q22 q22
CYP2D6 Индукторы Индукторы Индукторы CYP2А6 19 19q13.2
не выявлены не выявлены не выявлены CYP2В6 19 19q13.2
CYP3A4 Авасимиб, Бозентан, Апрепитант, CYP2C8 10 10q24.1
карбамазепин, модафинил, армодафинил,
CYP2C9 10 10q24.1-
рифампицин, нафцилин, пиоглитазон,
24.3
фенитоин, экстракт этравирин, преднизолон, рефинамид,
зверобоя эфавиренз экстракт эхиноцеи CYP2C18 10 Нет
данных
Таблица 3 Ингибиторы основных изоферментов цитохрома Р450 [17, 18] CYP2C19 10 10q24.1-
24.3
Изофермент Ингибиторы основных изоферментов цитохрома Р450
CYP2D6 22 22q13.1
цитохрома Р450
CYP2Е1 10 10q24.3-
CYP1A2 Ципрофлоксацин, флувоксамин
qter
CYP2C9 Флуконазол, амиодарон
CYP3A4 7 7q22.1
CYP2C19 Ингибиторы протонной помпы (аутоингибиторы)
CYP2D6 Флуоксетин, хинидин, бупропион исследований, проведенных к насто-
CYP3A4 Кетоконазол, интраконазол, кларитромицин, ингибиторы протеаз, ящему времени, продемонстрировали
амиодарон, азитромицин, циклоспорин, дексаметазон, эритромицин, влияние генотипа на эффективность
грейпфрутовый сок, изониазид, метронидазол, норфлоксацин, ИПП. Большой вклад в метаболизм
омепразол (слабый), хинидин, верапамил, зафирлукаст ИПП вносит цитохромная система
печени (Р450). Определенные разли-
взаимодействия пары «лекарство – ген» данных по фармакогенетике ИПП (речь чия между ИПП наблюдаются в путях
и фармакотерапевтического ответа на идет о фармакогенетических препара- метаболизма, в частности, они каса-
примере использования ингибиторов тах по современным представлениям) ются вклада разных изоферментов
протонной помпы. В связи со значи- с акцентом на персонифицирующую системы цитохрома Р450 – CYP3А4
тельной распространенностью среди терапию. Использованы доступные и CYP2C19. Наибольшее значение
населения кислотозависимых заболе- литературные источники, включая базу в метаболизме ИПП имеет изофер-
ваний в реальной врачебной практике данных PubMed, а также собственный мент CYP2C19, под воздействием
актуальной является оптимизация ис- врачебный опыт. которого образуются неактивные
пользования антисекреторных лекар- ИПП в настоящее время являются метаболиты и который определяет
ственных средств. Среди них наиболее наиболее эффективным классом основные фармакокинетические
активными по фармакодинамическому антисекреторных препаратов и ши- показатели – максимальную концен-
эффекту являются ингибиторы про- роко применяются в лечении гастро- трацию (C max), площадь под кривой
тонной помпы (ИПП). В современной дуоденальной патологии [18, 24]. Все (AUC), клиренс [25, 26].
клинической медицине все более ИПП являются пролекарствами, для В зависимости от наличия раз-
внедряются принципы персонифициру- активации которых важна скорость ных аллелей генов изофермента
ющей терапии, основанной на фарма- ионизации при кислом значении рН и CYP2C19 выделяют несколько фе-
когенетических особенностях действия скорость метаболизма в печени. Не- нотипов пациентов в соответствии
ЛС при различных нозологических смотря на общий механизм действия с их способностью метаболизиро-
формах заболеваний. Проанализиро- и фармакологические эффекты вать ИПП: экстенсивные метабо-
ваны рациональные подходы к оптими- ЛС этого класса, в клинической лизаторы (ЕМ) – носители диких
зации использования указанной группы практике наблюдается межиндиви- аллелей (генотип CYP2C19*1/*1),
ЛС в реальной клинической практике дуальная вариабельность влияния промежуточные метаболизаторы
врача с учетом современных клинико- ИПП на продукцию соляной кислоты. (IМ) – имеют мутации CYP2C19*2 и
фармакологических представлений и Большинство фармакогенетических CYP2C19*3, слабые метаболизаторы
№3 · 2020 МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ 7Современные достижения белорусской
и мировой медицинской науки и практика мн
(РМ) (CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3, метаболизм которого меньше зависит высокопроизводительных геномных
CYP2C19*2/*3) и ультрабыстрые от CYPC19, рекомендуется увели- технологий улучшили понимание пато-
метаболизаторы (UM) – генотип CY- чение дозы на 50–100% для людей физиологии заболевания и позволили
P2C19*1/*17 и CYP2C19*17/*17 [27,28]. с фенотипом UM / RM [31]. С позиций лучше охарактеризовать реакцию и
Д.А. Сычев и соавт. [29] изучили ча- клинической фармакологии важно токсичность лекарственных средств на
стоту генетических полиморфизмов подчеркнуть, что рабепразол, имея основе индивидуальной генетической
CYP2C19 у 971 российского пациента фармакокинетические отличия от структуры. В настоящее время все
с пептической язвой, получавших других ИПП и меньшую зависи- активнее стало проводиться изучение
ИПП как ЛС первой линии. Это ис- мость от метаболизма с помощью роли фармакогеномики не только на
следование является первым в Рос- CYP2C19, обладает клиническими взрослой популяции, но и в педиатри-
сии, в котором определена частота преимуществами. Для рабепра- ческой практике [37–40].
аллеля CYP2C19*17, связанная со зола, в частности, свойственен Приведен анализ ряда публикаций
сверхбыстрым фенотипом пациен- неэнзиматический путь метабо- по результатам фармакогеномных ис-
тов, для которых характерна низкая лизма с образованием тиоэфира. следований у детей с аллергическими
эффективность ИПП по подавлению Преодоление проблем, связанных заболеваниями.
образования соляной кислоты. Уль- с определением генетического по- Бронхиальная астма (БА) является
трабыстрыми метаболизаторами (UM) лиморфизма CYP2C19 у конкретных гетерогенным заболеванием, которое
оказались 386 пациентов (39,76% пациентов в реальной врачебной у каждого пациента имеет свои осо-
от общего числа), экстенсивными практике, пока представляет боль- бенности течения. Существует целый
метаболизаторами (ЕМ) были 317 шие затруднения, так как молеку- ряд фенотипов БА, выделенных на
человек (32,65%). Таким образом, лярно-генетические исследования еще основании клинических, физиологи-
из 971 пациента с пептической язвой малодоступны практикующему врачу. ческих критериев и характеристик
у 703 человек (72,4% от общей выбор- Тем не менее, на практике можно за- разнообразных биомаркеров [9–11].
ки) в связи с более активной метабо- подозрить принадлежность пациентов При лечении БА наиболее широко ис-
лизацией ИПП можно прогнозировать к быстрым метаболизаторам, ориенти- пользуются ингаляционные селектив-
недостаточную эффективность ЛС руясь на сохранение болевого абдоми- ные β2-агонисты, действующие на β2-
данной группы, особенно омепразола нального синдрома на 3–4-е сутки от адренорецептор (ADRB2). Последний
и эзомепразола, в меньшей степе- начала приема ИПП, а также принимая опосредует физиологические реакции
ни – пантопразола и лансопразола во внимание медленную эндоскопиче- дыхательных путей, включая бронхо-
в стандартных рекомендуемых дозах. скую динамику при эпителизации эро- дилатацию, снижает чувствительность
Установлено, что у медленных и зий и рубцевании язвенных дефектов гладкой мускулатуры бронхов к не-
быстрых метаболизаторов величина у пациента. С учетом установленных специфическим бронхоспастическим
AUC наиболее значимо различается фармакогенетических характери- стимулам, усиливает мукоцилиарный
для препаратов первого поколе- стик клинико-фармакологически клиренс, ингибирует холинергическую
ния – омепразола, пантопразола, предпочтительно эмпирически нейротрансмиссию, а также выделе-
лансопразола (в 6,3, 6,0 и 4,3 раза использовать из ЛС группы ингиби- ние медиаторов аллергии из тучных
соответственно), тогда как для пре- торов протонной помпы – например, клеток и базофилов. Ген, кодирующий
парата второго поколения рабепра- рабепразол [25, 32]. Междуна- ADRB2, является чрезвычайно поли-
зола – только в 1,9 раза, что объяс- родный согласительный документ морфным. Некоторые полиморфизмы
няется меньшим вкладом CYP2C19 по эрадикации Helicobacter pylori гена ADRB2 приводят к изменениям
в его метаболизм [25]. Исследования (Maastricht IV / Florence Consensus аминокислотной последовательности
показывают, что значительная часть Report) содержит рекомендации β2-адренорецептора, что нарушает его
людей имеет измененную способность применения именно рабепразола функциональные свойства, влекущие
метаболизировать ИПП через CYP2C19 в условиях наличия проблем с ре- либо отсутствие бронхолитического
[30]. В клинических руководствах, зистентностью Helicobacter pylori к эффекта, либо нежелательные по-
разработанных голландской рабочей антибиотикам в случаях отсутствия бочные проявления. Предпринимаемые
группой по фармакогенетике (DPWG), успеха в эрадикации, что позволяет многочисленные исследования гена
содержатся рекомендации по дозиров- повысить эффективность фармако- ADRB2 расширяют наши представ-
ке для четырех из шести ИПП: омепра- терапевтического ответа на 8–12% ления о возможностях повышения
зола, эзомеразола, пантопразола и даже при отсутствии генетического эффективности фармакотерапии БА
лансопразола. Эксперты рекомендуют тестирования пациентов [33]. [34, 41, 42].
высокие изменения дозы для ИПП, Для практических врачей ак- E.A. Toraih и соавт. [43] изучили
метаболизм которых больше зависит от туальной является информация риск развития БА и эффективность
CYPC19. В случае фенотипов UM / RM по лечению бронхиальной астмы фармакотерапии у детей и подростков
рекомендуется увеличение дозы на с учетом результатов многочислен- по двум наиболее распространенным
400%, 200% и 100–200% для панто- ных фармакогеномных исследований, вариантам гена ADRB2, а именно
празола, лансопразола и омепразола проводимых в различных странах rs1042713 (Arg16Gly) и rs1042714 (Gln-
соответственно. Для эзомепразола, мира [34–36]. Достижения в области 27Glu). Авторы выявили важный для
8 МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ №3 · 2020Современные достижения белорусской
м и мировой медицинской науки и практика
н
практики факт, что гаплотип Gly16/ соединение к АД бронхиальной астмы) в частности, гена β2-адренорецептора,
Glu27 у гомозиготных лиц обеспечивал (OR=0,47; 95% CI 0,28–0,80). Н.Н. Ча- изменение функциональной активно-
защиту от развития астмы и был связан кова и соавт. на основании выявления сти которого существенным образом
с более низкой частотой возникнове- отсутствия различий в распределении сказывается на эффективности лекар-
ния дыхательной недостаточности и аллельных вариантов Gly16Arg гена ственной терапии бронхиальной астмы.
образования мокроты. В то же время ADRB2 между группами пациентов A. Scaparrotta и соавт. [48] провели
гаплотип Arg16/Gln27 демонстрировал с БА и АД предположили, что аллель исследование с целью выявления связи
ассоциацию с более эффективным 16Gly гена ADRB2 через нарушение однонуклеотидных полиморфизмов
ответом на проводимое лечение БА проведения регуляторного сигнала (SNP) ранее изученного гена ADRB2
с использованием селективных β2- в адренореактивной системе участвует на фармакотерапевтический ответ β2-
агонистов [43]. в формировании фенотипа аллергиче- агонистов короткого действия у детей
Представляет большой практиче- ских заболеваний (АЗ) в целом [44]. с астмой. Присутствие генотипов Arg/Gly
ский интерес исследование роли поли- По данным Пономаревой М.С. с со- или Gly/Gly в положении 16 гена ADRB2
морфных локусов Arg16Gly и Gln27Glu авт. [45], изучавших семейный полимор- было достоверно связано с ухудшением
гена ADRB2 в патогенезе атопических физм гена ADRB2 при БА в детском ответа на применяемые бронхолитики
заболеваний у детей в Беларуси [44]. возрасте, мутация в гене ADRB2 у детей (FEV1 по данным бронходилатационного
В данной работе было обследовано с БА встречается чаще, чем у практиче- теста составила 108,68%±15,62% в Arg/
276 детей с БА, 11 пациентов с атопиче- ски здоровых: в 2 раза – по Arg16Gly и Arg против 101,86%±14,03% в Arg/Gly или
ским дерматитом (АД) и 214 здоровых в 3 раза – по Gln27Glu. У трети детей Gly/Gly пациентов, р=0,02).
индивидуумов (контроль). Как указыва- с БА встречается одновременно му- Важным с практических позиций
ют авторы проведенного исследования, тация обоих полиморфизмов, причем является исследование Ж.А. Мироновой
выявленные частоты аллелей поли- мутация полиморфизма Gln27Glu всегда и соавт., в котором авторы обнаружи-
морфного локуса Arg16Gly и генотипов находится в комбинации с мутацией ли ассоциации аллельных вариантов
в контрольной группе соответствовали полиморфизма Arg16Gly. Авторами вы- Gly16Arg гена ADRB2 с клиническими
данным европейских и российских уче- явлен факт того, что причиной обостре- фенотипами БА [49]. При оценке коли-
ных. Статистически значимые различия ния астмы в группе детей с мутациями чества эозинофилов в периферической
в распределении частоты встречаемо- гена является контакт с аллергеном, крови как косвенного показателя актив-
сти генотипов полиморфного локуса а у детей с астмой, но без мутации – ности аллергического воспаления было
Arg16Gly от контрольной группы были респираторные инфекции. Семейный выявлено, что носительство генотипа
выявлены у пациентов с атопической характер полиморфизма гена ADRB2 16GlyGly гена ADRB2 у пациентов с БА
патологией в целом (р=0,01), а также прослеживался у 27,5% детей с БА, повышало риск возникновения эозино-
в группах пациентов с БА (р=0,05) и мутация обоих полиморфизмов в парах филии в периферической крови прак-
с АД (р=0,05). Цитируемые авторы «пробанд – родитель» констатирована тически в 6 раз, а по мере увеличения
обосновывают тот факт, что аллель в 12,5% случаев (преимущественно вклада аллеля 16Arg содержание эози-
16Gly гена ADRB2 встречался чаще в паре с матерями – до 80%) [45]. нофилов в крови уменьшалось. В этом
в группах белорусских детей с ато- Сопоставление данных об эффектив- же исследовании было показано, что
пической патологией по сравнению ности неотложной терапии при приступе носительство аллеля 16Gly гена ADRB2
с группой контроля (р=0,04), что БА у детей в зависимости от тяжести повышало риск развития дыхатель-
указывает на ассоциацию данного и фенотипа заболевания, а также осо- ной недостаточности (ДН) 2-й степени
аллеля с повышенным риском развития бенностей генотипа полиморфизма в 17 раз, что позволило рассматривать
атопической патологии (OR=1,28; 95% Arg16Gly ADRB2 показало, что у паци- аллель 16Arg как протективный фактор
CI 1,01–1,63). Частота встречаемости ентов с генотипом Gly16Gly наступает в отношении прогрессирования ДН [49].
генотипа 16ArgArg была статистически быстрое истощение чувствительности Профессор И.И. Балаболкин и со-
значимо в 2 раза выше в контрольной β2-адренорецепторов к β2-агонистам авт. [50] анализируют современные
группе по сравнению со всеми группа- короткого действия (феномен down- научные исследования, посвященные
ми пациентов (р=0,003 – для общей регуляции). Указанное исследование, как изучению генетической детерминиро-
группы, р=0,01 – для пациентов с БА и и вышеприведенные, иллюстрирует со- ванности фармакологического ответа
р=0,02 – для группы с АД), что указыва- временные возможности к обоснованию на лечение больных БА ингаляционными
ет на протективную значимость данного эффективной фармакотерапии любого глюкокортикоидами, β2-агонистами
генотипа в отношении риска возник- заболевания, в частности, БА у детей и короткого действия и антагонистами
новения атопических заболеваний подростков [46]. лейкотриеновых рецепторов. Приво-
в целом (OR=0,48; 95% CI 0,29–0,79). Генетическая детерминированность дятся данные об участии аллеля Gly16
Авторами установлена ассоциация ге- может быть ответственна за 60–80% в формировании фенотипа с тяжелым
нотипа 27GluGlu полиморфного локуса вариации ответа на ряд противоаст- течением БА и толерантностью к терапии
Gln27Glu с предрасположенностью матических препаратов [47]. Особую β2-агонистами и ингаляционными глюко-
к АД (OR=1,89; 95% CI 1,09–3,30) и актуальность для практического здра- кортикостероидами, а различный ответ
снижением вероятности возникновения воохранения имеет дальнейшее из- на антилейкотриеновые ЛС может быть
дермореспираторного синдрома (при- учение генов лекарственных мишеней, связан с полиморфизмом промотора
№3 · 2020 МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ 9Современные достижения белорусской
и мировой медицинской науки и практика мн
гена ALOX5. Авторы на основании обзо- авт. // Клиническая фармакология и терапия. – et al. // Pharmgenomics Pers. Med. – 2015. – Vol.8. –
ра исследований и собственных данных 2016. – №25 (5). – С.14–17. P.111–114.
3. Scarpa M., Ceci A., Tomanin R., et al. // EPMA J. – 30. Rouby E.N., Lima J.J., Johnson J.A. // Expert
делают вывод о том, что полиморфные 2011. – Vol.2, N2. – P.231–239. Opin. Drug Metab. Toxicol. – 2018. – Vol.14, N4. –
варианты генов могут изменять ответ 4. Цубанова Н.А., Бурьян Е.А., Севастьянова Т.В., P.447–460.
пациентов с бронхиальной астмой на Деримедведь Л.В. // Рациональная фармакотера- 31. Swen J.J., Nijenhuis M., de Boer A., et al. // Clin.
проводимую терапию, а их определение пия. – 2016. – №1. – С.32–36. Pharmacol. Ther. – 2011. – Vol.89. – P.662–673.
5. Василевский И.В. // Аллергология и иммуноло- 32. Василевский И.В. Оптимизация использова-
должно быть использовано для про- гия. – 2016. – №17 (2). – С.129. ния ингибиторов протонной помпы с учетом их
гнозирования индивидуальной реакции 6. Zhou Y., Mkrtchian S., Kumondai M., et al. // фармакогенетической характеристики в реаль-
на конкретные противоастматические Pharmacogenomics J. – 2019. – Vol.19, N2. – P.115– ной врачебной практике педиатра. Материалы 26
ЛС [50]. 126. Конгресса детских гастроэнтерологов России и
7. Lauschke V.M., Milani L., Ingelman-Sundberg M. // стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной
В заключение целесообразно приве-
The AAPS Journal. – 2018. – Vol.20, N4. патологии у детей». – М., 2019. – С.128–130.
сти высказывание профессора Д.А. Сы- 8. Балаболкин И.И., Булгакова В.А. // Фармате- 33. Malfertheiner P.,Megraud F., O’Morain C.A.,
чева, главного редактора журнала ка. – 2016. – №14. – С.14–19. et al. // Gut. – 2012. – Vol.61. – P.646–664.
«Фармакогенетика и фармакогеноми- 9. Василевский И.В. // Здравоохранение. – 1996. – 34. Yue Huo, Hong-Yu Zhang. // Genes. – 2018. –
ка», о том, что «лавинообразное увели- №1. – С.10–13. Vol.9. – P.2371.
10. Василевский И.В. // Международные обзоры: 35. Meyers D.A., Bleecker E.R., Holloway J.W.,
чение числа публикаций, касающихся клиническая практика и здоровье. – 2017. – №1. – Holgate S.T. // Lancet Respir. Med. – 2014. – Vol.2. –
фармакогенетики и фармакогеномики, С.47–59. P.405–415.
показывает, что это направление вызы- 11. Чучалин А.Г. // Тер. архив. – 2014. – №3. – 36. Vijverberg S.J., Farzan N., Slob E.M., et al. //
вает повышенный интерес со стороны С.4–13. Expert Review of Respiratory Medicine. – 2018. –
12. Василевский И.В. // Аллергология и иммуноло- Vol.12, N1. – P.55–65.
не только ученых, но и практикующих гия. – 2016. – №17 (2). – С.128–129. 37. Бочков Н.П. // Педиатрия. – 2001. – №3. –
врачей». Цитируемый автор – веду- 13. Goldman J., Becker M.L., Jones B., et al. // С.4–7.
щий специалист по рассматривае- Biomark Med. – 2011. – Vol.5, N6. – P.781–794. 38. Сычев Д.А. // Клиническая фармакология и
мой проблеме – подчеркивает, что 14. Shastry B.S. // J Pediatr Genet. – 2012. – Vol.1. – терапия. – 2005. – №5. – С.77–83.
P.79–84. 39. Stevens A., De Leonibus C., Hanson D., et al. //
персонализированная медицина –
15. Мирзаев К.Б., Маммаев С.Н., Сычев Д.А. Pharmacogenomics. – 2013. – Vol.14, N15: Review.
это новая доктрина современного и др. // Российские медицинские вести. – 2014. – 40. Lindsey K., Mathew G., Kitzmiller J. // Clin. Pediatr.
здравоохранения, в основе которой Т.XIX, №2. – С.57–62. (Phila). – 2014. – Vol.53, N9. – P.831–838.
лежит практическое применение 16. Jacob T.B., Pharm D., David G., et al. // J. Pediatr. 41. Hizawa N. // J. Clin. Pharm. Ther. – 2009. –
новых молекулярных технологий для Pharmacol. Ther. – 2018. – Vol.23, N6. – P.499–501. Vol.34, N6. – P.631–643.
17. Сычев Д.А., Денисенко Н.П., Отделенов В.А., 42. Sánchez-Martín A., García-Sánchez A., Isidoro-
совершенствования оценки предрас- Смирнов В.В. // Фармакогенетика и фармакогено- García M. // Methods Mol. Biol. – 2016. – Vol.1434. –
положенности к болезням и их про- мика. – 2016. – №2. – С.4–11. P.255–272.
филактики и лечения [51, 52]. 18. Клиническая фармакология. Учебник. Под 43. Toraih E.A., Hussein M.H., Ibrahim A., et al. //
Общепризнано, что самой пер- ред. В.Г. Кукеса, Д.А. Сычева. М., 2017. – 1024 с. Frontiers In Bioscience Elite. – 2019. – Vol.11. –
19. Василевский И.В. // Международные обзоры: P.61–78.
спективной технологией персона- клиническая практика и здоровье. – 2014. – №6. – 44. Чакова Н.Н.. Воловик Н.О., Ниязова С.С.
лизированной медицины является С.5–23. и др. // Иммунопатология, аллергология, инфек-
фармакогенетическое тестирование, 20. Василевский И.В. Особенности применения тология. – 2017. – №3. – С.30–34.
которое становится все более до- лекарственных средств в детском возрасте. Кли- 45. Пономарева М.С., Фурман Е.Г., Хузина Е.А.
ступным методом в практическом ническая фармакология: Учебное пособие / Под и др. // Пермский медицинский журнал. – 2015. –
ред. проф. М.К. Кевры. – Минск, 2015. – С.78–89. №32 (5). – С.30–36.
здравоохранении относительно опре- 21. Rendic S. // Drug Metab Rev. – 2002. – Vol.34, 46. Банадыга Н.В., Волошин С.Б. // Современная
деленных лекарственных средств. N1–2. – P.83–448. педиатрия. – 2016. – №4 (76) . – С.62–65.
Следует подчеркнуть, что и в Респу- 22. James R. A Textbook of Clinical Pharmacology 47. Генетика бронхолегочных заболеваний / Под
блике Беларусь направление по фар- and Therapeutics. 5th ed. – London, 2008. ред. Пузырева В.П., Огородовой Л.М. – М., 2010. –
23. U.S. Department of Health and Human Services 160 с.
макогенетическим и фармакогеном- Food and Drug Administration Center for Drug 48. Scaparrotta A., Franzago M., Marcovecchio M.L.,
ным исследованиям стало успешно Evaluation and Research (CDER). http:// www. et al. // J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. – 2019. –
применяться в реальной врачебной fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Vol.32, N3. – P.164–173.
практике, демонстрируя современ- Regulatory Information/Guidances/UCM292362.pdf. 49. Миронова Ж.А., Трофимов В.И., Янчина Е.Д.,
24. Василевский И.В. Клинико-фармакологиче- Дубина М.В. // Проблемы клинической медици-
ный подход к оказанию медицинской
ские подходы к лечению заболеваний системы ны. – 2009. – №1 (19). – С.58–61.
помощи населению на основе инди- пищеварения у детей и подростков. в кн.: Ви- 50. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Пине-
видуальных характеристик пациентов даль. Специалист Беларусь. Справочник «Педиа- лис В.Г., Тюменцева Е.С. // Бюллетень сибирской
в рамках стратегии персонализирован- трия». – М., 2015. – С.313–364. медицины. – 2017. – №16 (2). – С.20–31.
ной медицины [44, 53, 54]. 25. Леонова М.В. // Медицинский совет. – 2015. – 51. Сычев Д.А. // Фармакогенетика и фармакоге-
№17. – С.96–101. номика. – 2015. – №1. – С.3.
26. Hagymási K., Müllner K., Herszényi L., 53. Левданский О.Д., Родькин М.С., Данилов Д.Е.
Tulassay Z. // Pharmacogenomics. – 2011. – Vol.12, и др. // Молекулярная и прикладная генетика. –
ЛИТЕРАТУРА
N6. – P.873–888. 2016. – №20. – С.80–86.
27. Furuta T., Shirai N., Sugimoto M., et al. // 54. Родькин М.С., Левданский О.Д., Панкратов
1. Сычев Д. Лечить не болезнь, а больного, или Pharmacogenomics. – 2004. – Vol.5, N2. – P.181– В.С., Данилов Д.Е. // Молекулярная и прикладная
фармакогенетика в действии. [Электронный ре- 202. генетика. – 2017. – №22. – С.43–51.
сурс]. – Режим доступа: www.zdrav.net/analysis/ 28. Chaudhry A.S., Kochhar R., Kohli K.K. // Indian J.
lechit. – Дата доступа: №4628, 28 ноября 2014. Med. Res. – 2008. – Vol.127, N6. – P.521–530.
2. Кукес В.Г., Олефир Ю.В., Прокофьев А.Б. и со- 29. Sychev D.A., Denisenko N.P., Sizova Z.M., Поступила 02.12.2019 г.
10 МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ №3 · 2020Вы также можете почитать
