Амоксициллин/сульбактам vs: существующая практика антибактериальной терапии нетяжелой внебольничной пнемонии у пациентов пожилого возраста

Страница создана Марсель Колесников
 
ПРОДОЛЖИТЬ ЧТЕНИЕ
Российские Медицинские Вести   ●   2007, Том 12, № 2

УДК

Амоксициллин/сульбактам vs:
существующая практика
антибактериальной терапии
нетяжелой внебольничной
пнемонии у пациентов
пожилого возраста
А.А. Зайцев, В.А. Решетников, А.И. Синопальников1

   В сравнительном исследовании изучалась клиническая и бактериологическая эффек-           Кафедра пульмонологии
тивность, а также безопасность применения и фармакоэкономические показатели                 Государственного института
                                                                                            усовершенствования врачей
амоксициллина/сульбактама vs. существующая практика антибактериальной терапии               Министерства обороны РФ
при нетяжелой внебольничной пневмонии (ВП) у пациентов старше 60 лет и/или боль-
                                                                                            Синопальников
ных с сопутствующими заболеваниями. В ходе исследования также проанализирована              Александр Игоревич
актуальная фармакоэпидемиологическая картина антибиотикотерапии ВП у пациентов              105229, г. Москва,
старших возрастных групп, дана оценка ее соответствия современным требованиям к             Госпитальная пл., 3, ГВКГ
                                                                                            им. Н.Н. Бурденко, кафедра
ведению такого рода пациентов.                                                              пульмонологии ГИУВ МО РФ
   Сравнительный анализ клинической эффективности, безопасности и фармакоэконо-             Тел.: (495) 263-5372,
мических показателей исследуемых режимов антибиотикотерапии продемонстрировал               263-5530
                                                                                            Эл. почта: aisyn@online.ru
очевидную привлекательность монотерапии амоксициллином/сульбактамом в лекарс-
твенной форме для приема внутрь перед существующей практикой лечения нетяжелой
ВП у пациентов старше 60 лет и/или больных с сопутствующими заболеваниями
   Ключевые слова: внебольничная пневмония, пожилой возраст, амоксициллин/
сульбактам, фармакоэпидемиология внебольничной пневмонии.

                                                                                                                     91
Российские Медицинские Вести   ●   2007, Том 12, № 2
     А.А. Зайцев и соавт.  Амоксициллин/сульбактам: существующая практика антибактериальной терапии

     В
             США в 2000 г. впервые число амери­              ных бактерий семейства Enterobacteriaceae
             канцев в возрасте больше 60 лет пре­            в возникновении заболевания у пациентов
             высило число их соотечественников               данной категории. В связи с этим несомнен­
     в возрасте 14 лет и меньше, а к 2050 г. про­            ный интерес вызывает появление на отечес­
     гнозируется увеличение в 2 раза популяции               твенном фармацевтическом рынке нового
     лиц старше 65 лет, число которых достигнет              антибиотика этого класса – амоксициллина/
     приблизительно 80 млн [1]. Сходные демо­                сульбактама1.
     графические тенденции отмечаются и в ряде                  Цель нашего исследования – сравнитель­
     других стран. Так, согласно расчетам экспер­            ная оценка клинической и бактериологиче­
     тов Центра демографии и экологии человека               ской эффективности, а также переносимости
     Института народно-хозяйственного прогно­                амоксициллин/сульбактама и существующей
     зирования РАН, в 1959 г. доля пожилых                   практики антибиотикотерапии при лечении
     людей (65 лет и старше) в нашей стране не               нетяжелой ВП у пациентов старше 60 лет
     достигала 6%, в 1999 г. составляла 12,5%, а к           и/или больных с сопутствующими заболева­
     2050 г. предположительно превысит 26% [2].              ниями (хроническая обструктивная болезнь
        При этом основной причиной смерти лиц                легких, сахарный диабет, застойная сердеч­
     пожилого и старческого возраста остаются                ная недостаточность, хроническая почечная
     инфекционные заболевания, «отвечающие»                  недостаточность, заболевания печени).
     за каждый третий летальный исход в этой
     возрастной группе. В ряду инфекционных                  Материал и методы исследования
     заболеваний, наиболее часто наблюдающих­
     ся у людей пожилого возраста, основное                     В период с февраля по июнь 2006 г. под
     место занимают инфекции нижних дыха­                    нашим наблюдением находились 27 пациен­
     тельных путей, прежде всего пневмония.                  тов с ВП (I группа), средний возраст которых
        Вероятно, первым, кто наиболее полно                 составил 61,7±5,1 года, из них 5 женщин и
     описал своеобразие клинического течения                 22 мужчины. Критериями для установления
     пневмонии у пожилых, был William Osler.                 диагноза ВП являлись рентгенологически
     Именно ему принадлежит философское и                    подтвержденная инфильтрация легочной
     не лишенное известного сарказма выска­                  ткани и наличие не менее двух клинических/
     зывание, характеризующее пневмонию как                  лабораторных признаков из числа следую­
     «…друга стариков». В настоящее время про­               щих: температура тела 38,0 °С и выше; про­
     блема диагностики, лечения и профилактики               дуктивный кашель; физические признаки
     пневмонии у пожилых не утратила своей                   пневмонии (фокус крепитации и/или мелко­
     актуальности, поскольку в этой возраст­                 пузырчатых хрипов, участок жесткого/брон­
     ной группе заболевание нередко протекает                хиального дыхания, укорочение перкутор­
     более тяжело, чем у лиц молодого и среднего             ного звука); лейкоцитоз выше 10,0×109/л
     возраста, существенно чаще обусловлива­                 и/или палочкоядерный сдвиг (больше 10%).
     ет необходимость госпитализации больных,                В исследование включали больных с нетя­
     большую продолжительность их пребывания                 желой ВП, соответствующих I–III классам
     в стационаре и, наконец, характеризуется                риска по шкале PORT [10] с интеграль­
     высокой летальностью [3, 4]. Так, заболе­               ным индексом тяжести пневмонии PSI
     ваемость внебольничной пневмонией (ВП)                  (Pneumonia Severity Index), не превышавшим
     лиц старших возрастных групп составляет                 90 баллов. Согласно современным междуна­
     25–44‰, а летальность при этом заболева­                родным и российским рекомендациям, лече­
     нии, согласно результатам отдельных эпи­                ние немалой части таких пациентов можно с
     демиологических исследований, достигает                 успехом проводить в амбулаторных услови­
     15–30% [5–7].                                           ях, однако для решения задач исследования
        В настоящее время в лечении ВП у амбу­               требовался ежедневный мониторинг состоя­
     латорных больных старше 60 лет и/или при                ния больных, вслед­ствие чего их госпитали­
     наличии сопутствующей патологии препара­                зировали в пульмонологические отделения
     тами выбора являются ингибиторозащищен­                 Окружного военного клиниче­ского госпи­
     ные аминопенициллины [5, 8, 9], что объясня­
     ется возрастанием роли Haemophilus influen-             1В РФ амоксициллин/сульбактам зарегистрирован под
     zae, Staphylococcus aureus и грамотрицатель­            торговым названием «Трифамокс ИБЛ®».

92
Российские Медицинские Вести   ●   2007, Том 12, № 2
            А.А. Зайцев и соавт.  Амоксициллин/сульбактам: существующая практика антибактериальной терапии

таля Московского военного округа (ОВКГ               фию (крупнокадровая флюорография) орга­
МВО, г. Подольск). Необходимо также отме­            нов грудной клетки; электрокардиографию;
тить, что существующая тактика лечения               исследование функции внешнего дыхания;
больных ВП старших возрастных групп,                 диагностическую или лечебную фиброброн­
равно как и военнослужащих по призыву,               хоскопию.
в военно-лечебных учреждениях МО РФ                     Материалом для микробиологического
предполагает обязательную госпитализацию             исследования являлась утренняя порция
пациента независимо от тяжести течения               мокроты, полученная при глубоком откаш­
заболевания.                                         ливании. С целью определения пригодности
   В качестве группы сравнения (II группа),          образца мокроты для посева проводили бак­
а также для анализа существующей прак­               териоскопию мазков, окрашенных по Граму.
тики лечения методом сплошной выборки                Материал рассматривали как пригодный при
за период с сентября 2005 г. по март 2006 г.         наличии более 25 полиморфно-ядерных лей­
нами был отобран 31 пациент (10 женщин и             коцитов и менее 10 эпителиальных клеток в
21 мужчина, средний возраст 62,3±4,5 года),          поле зрения при малом увеличении (×100) –
также госпитализированный по поводу нетя­            V и IV классы по P.R. Murray, J.A. Washington
желой ВП (PSI ≤90). Обстоятельства направ­           [11]. При обнаружении в мазках мокроты
ления больных основной группы и группы               микроорганизмов оценивали их морфологи­
сравнения на лечение в пульмонологичес­              ческие и тинкториальные свойства. В даль­
кий стационар были сходными. Основная                нейшем гомогенизированный и разведенный
масса пациентов были направлены из воен­             материал засевали в чашки Петри с разны­
ных поликлиник после рентгенологическо­              ми питательными средами и инкубировали
го исследования органов грудной клетки и             при 35,0 °С в течение 18–24 ч в атмосфере,
осмотра терапевтом либо пульмонологом.               содержащей 5–7% СО2. Идентификацию
   Среди обследованных пациентов 18 кури­            выделенных микроорганизмов проводили в
ли (в среднем не менее одной пачки сигарет           соответствии с общепринятыми методиками
в день), из них 10 больных – в I группе и            (оптохиновый тест, тест с сапонином и др.).
8 пациентов – во II. Сочетание ВП с хро­             Этиологическая роль возбудителя считалась
ническими бронхолегочными заболевания­               достоверной при его концентрации (титре)
ми выявлено у 16 (59,3%) больных I груп­             105 КОЕ/мл и выше (КОЕ – колониеобразу­
пы, с заболеваниями сердечно-сосудистой              ющая единица).
системы – у 21 (77,8%), с заболеваниями                 Оценку чувствительности возбудителей
мочевыделительной системы – у 12 (44,4%)             ВП к антибиотикам проводили дискодиффу­
больных. Во II группе подобные сочетания             зионным методом в соответствии с рекомен­
были отмечены у 18 (58,1%), 23 (74,2%), 14           дациями Национального комитета по кли­
(45,2%) больных соответственно. При кли­             ническим лабораторным стандартам США
нико-рентгенологическом анализе картины              – NCCLS 2002 [12]. В связи с отсутствием
заболевания существенных различий между              дисков с амоксициллином/сульбактамом в
пациентами сравниваемых групп не выяв­               РФ на момент выполнения исследования
лено. В большинстве случаев (55,2%) пнев­            осуществляли оценку чувствительности
моническая инфильтрация локализовалась               выделенных штаммов к амоксициллину/
в правом легком, при этом превалирова­               клавуланату с использованием стандартных
ла мелкоочаговая пневмония, не выходив­              бумажных дисков, содержащих по 30 мкг
шая, как правило, за пределы 1–2 сегментов.          препарата (АМС-30).
Плевральный выпот был диагностирован у 2                Оценка клинической и бактериологиче­
(3,4%) пациентов I группы.                           ской эффективности терапии амоксицилли­
   Перечень проведенных исследований                 ном сульбактамом предполагала комплекс­
включал клинический и биохимический                  ный анализ результатов клинических, мик­
анализы крови; анализ мочи; микроскопию              робиологических, лабораторных и рентгено­
мазка мокроты, окрашенного по Граму; посев           логических исследований.
мокроты (при наличии цитологических                     Анализ экономических показателей лече­
критериев гнойного характера мокроты) и              ния осуществляли путем расчета коэффи­
определение чувствительности выделенных              циента «затраты – эффективность» (СЕR
возбудителей к антибиотикам; рентгеногра­            – сost-effectiveness ratio) для исследуемых

                                                                                                              93
Российские Медицинские Вести   ●   2007, Том 12, № 2
     А.А. Зайцев и соавт.  Амоксициллин/сульбактам: существующая практика антибактериальной терапии

     режимов терапии. Этот метод экономическо­               ну/клавуланату и цефтриаксону. Штаммов
     го анализа позволяет оценить как стоимость,             K. pneumoniae, не чувствительных к амокси­
     так и результаты (эффективность) проведен­              циллину/клавуланату, не выявлено
     ного лечения [13, 14]. Коэффициент «затра­                 Согласно данным медицинской докумен­
     ты – эффективность» рассчитывали по фор­                тации, в группе сравнения было выделено
     муле: СЕR = DC/Ef, где СЕR – коэффициент                два штамма пневмококка, по одному штам­
     «затраты – эффективность», показывающий                 му H. influenzae и S. aureus, у 4 пациентов
     затраты на излечение одного больного; DC –              пневмония была вызвана K. pneumoniae.
     прямые затраты (direct costs), т.е. издержки            Указания о чувствительности выделенных
     госпиталя при лечение одного больного ВП,               возбудителей к амоксициллину/клавулана­
     Ef (effectiveness) – эффективность лечения,             ту отсутствовали.
     т.е. процент излеченных больных [13].                      Из 27 больных, получавших лечение
         Необходимо отметить, что нами учиты­                амоксициллин/сульбактамом, полный курс
     вались только прямые затраты: расходы на                был проведен 25. Длительность лечения
     содержание больного в лечебном учрежде­                 составила в среднем 8 (7,8±0,8) дней. У 1
     нии, проводимые диагностические мани­                   (3,7%) больного к исходу 2-х суток лече­
     пуляции, используемые антибиотики и пр.                 ния сохранялись лихорадка, кашель, боли в
     Прямые немедицинские, а также косвенные                 груди, выраженная общая слабость, что было
     (непрямые) затраты при оказании медицин­                расценено как отсутствие эффекта от прово­
     ской помощи не рассматривались. Для оцен­               димой терапии, в связи с чем была произве­
     ки стоимостных показателей использовали                 дена замена антибактериального препарата.
     данные компании «ЦВ Протек» и прейску­                  У одного пациента препарат был отменен на
     рант амбулаторно-поликлинических услуг                  6-й день лечения в связи с развитием диа­
     ОВКГ МВО.                                               реи на фоне его приема. Продолжительность
                                                             рентгенологического разрешения пневмонии
     Результаты исследования                                 у пациентов I группы составила в среднем
     и их обсуждение                                         14,7±5,3 дня, а средняя длительность нахож­
                                                             дения больного в стационаре – 18,4±7,8 дня.
         Согласно результатам исследования, этио­               Таким образом, клиническая эффек­
     логию ВП удалось установить у 8 (29,6%)                 тивность амоксициллина/сульбактама при
     обследованных нами больных I группы                     лечении нетяжелой ВП у пациентов старше
     (табл. 1).                                              60 лет и/или при наличии сопутствующих
         Все выделенные штаммы S. pneumoniae                 заболеваний составила 92,6% (рис. 1).
     сохраняли высокую чувствительность к                       В процессе лечения у 4 (14,8%) больных
     амоксициллину/клавуланату и цефтриак­                   наблюдались следующие нежелательные
     сону. В одном случае был выявлен штамм                  явления: у одного пациента – выраженная
     S. pneumoniae, умеренно резистентный к                  диарея, для устранения которой потребова­
     пенициллину (МПК=0,12 мг/л) и устойчи­                  лось отменить препарат и назначить лопера­
     вый к эритромицину. Выделенные штаммы                   мид, у 2 больных – умеренное и транзиторное
     гемофильной палочки были чувствительны к                повышение активности трансаминаз (АлАТ,
     ампициллину и тетрациклину, амоксицилли­
                                                                                                 7,4%

                                                                                                        7,4%
      Таблица 1. Результаты микробиологиче­                                               7,4%
      ского исследования мокроты больных
      ВП (I группа)
                                                                              92,6%
            Выделенный                Число больных
           микроорганизм               абс.         %
      Streptococcus pneumoniae           3         11,1                 Клиническая эффективность
      Haemophilus influenzae             2         7,4                  Клиническая неэффективность
                                                                        Повышение активности трансаминаз
      Klebsiella pneumoniae              3         11,1
                                                                        Диарея, тошнота
      Итого …                            8         29,6
                                                              Рис. 1. Эффективность и переносимость амок­
      Возбудитель не выявлен            19         70,4       сициллина/сульбактама при лечении ВП.

94
Российские Медицинские Вести   ●   2007, Том 12, № 2
              А.А. Зайцев и соавт.  Амоксициллин/сульбактам: существующая практика антибактериальной терапии

                  22,2%
                                                        персистирование S. pneumoniae наблюдалось
                                                        в 3 случаях. Таким образом, бактериологи-
                                                        ческая эффективность терапии ВП амок­
         11,1%                                          сициллин/сульбактамом составила 88,9%
                                  66,7%                 (рис. 2).
        Микробиологическое персистирование                 Проведенный нами анализ существую­
        S. pneumoniae                                   щей практики антибиотикотерапии нетяже­
        Эрадикация возбудителя                          лой ВП у пациентов старше 60 лет и/или
        Предполагаемая эрадикация возбудителя           больных с сопутствующими заболеваниями
Рис. 2. Бактериологическая эффективность                в военном госпитале показал, что она харак­
амоксициллина/сульбактама при лечении ВП.               теризуется большим количеством применяе­
                                                        мых антибиотиков (табл. 2).
АсАТ). Тошнота на фоне приема препарата                    Наиболее часто в качестве монотера­
зарегистрирована у одного пациента.                     пии назначали цефотаксим, цефтриаксон и
   Согласно результатам микробиологичес­                цефазолин – по 6,5% случаев соответствен­
кой диагностики, эрадикация возбудителя                 но, однако безусловным лидером в качест­
пневмонии была достигнута у 6 больных.                  ве препарата выбора при лечении ВП был
Учитывая тот факт, что у 18 пациентов, полу­            линкомицин, примененный у 19,4% боль­
чавших амоксициллин/сульбактам (I груп-                 ных. Различные комбинации антибиотиков
па), к моменту окончания терапии отсутство­             использовали в 48,4% случаев, при этом в
вал продуктивный кашель и отчетливо рег­                подавляющем большинстве (62,9%) в схемы
рессировали другие проявления заболевания,              антибиотикотерапии опять-таки включали
был сделан вывод о предполагаемой эрадика­              линкомицин.
ции возбудителя ВП. Микробиологическое                     Антибиотики (при нетяжелой ВП !), как

Таблица 2. Антибактериальные препараты, применяемые для лечения нетяжелой ВП
у пациентов старше 60 лет и/или больных с сопутствующими заболеваниями (II группа)
                          Антибиотик                             Число больных          Соответствие
                                                                                         российским
      на первом этапе                  повторный курс            абс.         %       рекомендациям [5]
Азитромицин                                     –                  1         3,2               Нет
Линкомицин                                      –                  3         9,7                »
Цефазолин                                       –                  2         6,5                »
Цефтриаксон                                     –                  2         6,5               Да
Цефотаксим                                      –                  2         6,5                »
Ципрофлоксацин                                  –                  1         3,2               Нет
Линкомицин + гентамицин                         –                  2         6,5                »
Линкомицин + гентамицин                   Цефотаксим               1         3,2                »
Линкомицин + цефотаксим                         –                  1         3,2                »
Пенициллин                       Азитромицин + цефазолин           1         3,2             Да/Нет
Гентамицин + цефазолин                          –                  1         3,2               Нет
Азитромицин + цефотаксим                        –                  1         3,2               Да
Линкомицин                        Гентамицин + цефотаксим          2         6,5               Нет
Линкомицин                                Цефотаксим               1         3,2                »
Пенициллин                       Линкомицин +цефтриаксон           1         3,2             Да/Нет
Цефтриаксон +линкомицин                         –                  1         3,2                »
Линкомицин + амикацин                           –                  4        12,9               Нет
Метрогил + офлоксацин                     Цефтриаксон              1         3,2                »
Гентамицин                                Цефотаксим               1         3,2                »
Линкомицин +цефазолин                           –                  2         6,5                »

                                                                                                                95
Российские Медицинские Вести   ●   2007, Том 12, № 2
     А.А. Зайцев и соавт.  Амоксициллин/сульбактам: существующая практика антибактериальной терапии

                      6,4%    3,2%                           ентов старше 60 лет и/или больных с сопут­
                                                             ствующей патологией составила 77,4%.
                                                                На фоне подобной «массированной» ком­
                                                             бинированной терапии у 8 (25,8%) боль­
                                                             ных наблюдались нежелательные явления:
                                           90,4%             повышение активности трансаминаз (АлАТ,
                             Внутримышечно
                                                             АсАТ) – у 4 (12,9%), эозинофилия (до 12
                             Внутривенно
                                                             и 15%) – у 2, диарея – у одного, образова­
                             Внутрь                          ние постинъекционной гематомы в ягодич­
     Рис. 3. Пути введения антибиотиков при сущес­
                                                             ной области – у одного пациента. При этом
     твующей практике антибиотикотерапии ВП                  следует иметь в виду, что представленные
     (группа II).                                            данные получены из доступной медицинс­
                                                             кой документации (ежедневные дневники в
                                                             историях болезни, листы назначений, кон­
     правило, вводили внутримышечно – в 90,3%                сультации специалистов) и, возможно, не
     случаев, в 6,4% – внутривенно и лишь в 2,3%             отражают истинную частоту нежелательных
     – внутрь (рис. 3).                                      явлений, имевших место в процессе антиби­
         Представленные нами данные свидетель­               отикотерапии.
     ствуют, что реальная практика антибиотико­                 Сравнительная оценка клинической
     терапии нетяжелой ВП у пациентов старше                 эффективности и безопасности исследуемых
     60 лет и/или больных с сопутствующей пато­              режимов антибиотикотерапии продемонс­
     логией в госпитале существенно отличается               трировала очевидные преимущества моно­
     от соответствующих положений российских                 терапии амоксициллином/сульбактамом в
     рекомендаций [5] и характеризуется боль­                лекарственной форме для приема внутрь по
     шим количеством ошибок. Наиболее рас­                   сравнению существующей практикой лече­
     пространенной из них является назначение                ния нетяжелой ВП у пациентов старше 60
     гентамицина, линкомицина и цефазолина,                  лет и/или больных с сопутствующими забо­
     т.е. антибиотиков, неактивных в отношении               леваниями (рис. 4).
     пневмококка или с недоказанной эффектив­                   Согласно результатам современных фар­
     ностью при ВП. Широко используют также                  макоэкономических исследований, стои­
     нерациональную комбинированную анти-                    мость лечения больного ВП в стационаре
     био­тикотерапию (в 48,4% случаев), в связи с            составляет более 70–80% от прямых затрат
     необоснованным применением которой уве­                 [15]. В связи с этим именно в уменьше­
     личивается риск развития патологических                 нии продолжительности стационарного
     реакций, повышается резистентность воз­                 лечения за счет оптимизации и повышения
     будителей и существенно увеличиваются
     затраты на лечение. Также нецелесообраз­                   %                         амоксициллин/сульбактам
                                                                         92,6*
     но широко практикуемое (в 90,4% случаев)                 100                         существующая практика
     парентеральное введение антибиотиков, в                   90                77,4
                                                                                          антибиотикотерапии

     результате чего повышается риск развития
                                                               80
     постинъекционных осложнений, увеличива­
                                                               70
     ются рабочая нагрузка на медицинский пер­
                                                               60
     сонал и стоимость лечения.                                                                   * p
Российские Медицинские Вести   ●   2007, Том 12, № 2
               А.А. Зайцев и соавт.  Амоксициллин/сульбактам: существующая практика антибактериальной терапии

         CER                                            прямые затраты в среднем на 3–5%, что в
                     * p
Вы также можете почитать