ИНГАЛЯЦИОННЫЕ АНТИБИОТИКИ В ЛЕЧЕНИИ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ
УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНОИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ
ОБЩЕЙ РЕАНИМАТОЛОГИИ ИМ. В. А. НЕГОВСКОГО»
РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ АНТИБИОТИКИ
В ЛЕЧЕНИИ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ
ПНЕВМОНИИ
В. В. Мороз, А. Н. Кузовлев, Н. А. Карпун,
С. Е. Хорошилов, С. Г. Половников
Методические рекомендации
Москва 2013РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
«НАУЧНОИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ
ОБЩЕЙ РЕАНИМАТОЛОГИИ ИМ. В. А. НЕГОВСКОГО»
РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ АНТИБИОТИКИ
В ЛЕЧЕНИИ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ
В. В. Мороз, А. Н. Кузовлев, Н. А. Карпун,
С. Е. Хорошилов, С. Г. Половников
Методические рекомендации
Москва 2013Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной пневмонии.
Методические рекомендации.
В. В. Мороз, А. Н. Кузовлев, Н. А. Карпун,
С. Е. Хорошилов, С. Г. Половников
Авторы:
Член!корреспондент РАМН, профессор В. В. Мороз
Кандидат медицинских наук А. Н. Кузовлев
Доктор медицинских наук Н. А. Карпун
Доктор медицинских наук С. Е. Хорошилов
Врач анестезиолог!реаниматолог С. Г. Половников
Организацияразработчик:
НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского РАМН
Рецензенты:
Доктор медицинских наук, профессор Н. В. Белобородова
Доктор медицинских наук, профессор В. В. Лихванцев
Методические рекомендации утверждены
на заседании Ученого Совета НИИ общей реаниматологии
им. В. А. Неговского РАМН 27 ноября 2012 года. Протокол № 21.
Предназначены для врачей анестезиологов!реаниматологов,
ординаторов, интернов.Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной пневмонии
НОЗОКОМИАЛЬНАЯ ПНЕВМОНИЯ
Нозокомиальная пневмония (НПн) — заболевание, характеризующееся появле
нием на рентгенограмме новых очаговоинфильтративных изменений в легких спус
тя 48 ч и более после госпитализации в сочетании с клиническими данными, под
тверждающими их инфекционную природу (новая волна лихорадки, гнойная мокро
та или гнойное отделяемое трахеобронхиального дерева, лейкоцитоз и др.), при ис
ключении инфекций, которые имелись в инкубационном периоде на момент поступ
ления больного в стационар [А. Г. Чучалин и соавт., 2009].
Нозокомиальная пневмония — самая частая нозокомиальная инфекция в от!
делениях реаниматологии. Высокое распространение НПн связано со все более
широким и нерациональным использованием антибиотиков и искусственной вен!
тиляции легких (ИВЛ). По данным отечественных исследований частота НПн у
хирургических больных составляет 6% после плановых хирургических вмеша!
тельств и 15% после экстренных. 86% НПн — вентилятор!ассоциированные. Часто!
та развития вентилятор!ассоциированной пневмонии — 22% в плановой хирургии
при ИВЛ более 2!х суток; 34,5% в экстренной абдоминальной хирургии; до 55% при
развитии острого респираторного дистресс!синдрома. Каждый день пребывания в
отделении реаниматологии увеличивает риск развития НПн на 3%. Атрибутивная
летальность при НПн достигает 30%. Нозокомиальная пневмония в значительной
степени ухудшает течение заболевания, увеличивает длительность пребывания
больного в отделении реаниматологии и летальность.
Развитие НПн у больных в критических состояниях связано с нарушением
баланса между факторами защиты легких и факторами микробной агрессии. Веду!
щую роль в патогенезе НПн отводят аспирации содержимого ротоглотки, пищево!
да, желудка, очагов инфекции. Риск аспирации существенно возрастает при нару!
шениях моторики желудочно!кишечного тракта, уровня сознания, глотания, у
больных на ИВЛ. Интубация трахеи создает путь для миграции микроорганизмов
в легкие, а также нарушает механизмы защиты легких. Интубационные трубки —
место формирования бактериальных биопленок, в составе которых микробы защи!
щены от действия антибиотиков и иммунной системы. Транcлокация условно!па!
тогенных микроорганизмов из желудочно!кишечного тракта — еще один важный
компонент патогенеза НПн. К экзогенным источникам инфицирования легких от!
носят объекты внешней среды, которые имеют контакт с дыхательными путями
больного — воздух, медицинские газы, респираторное оборудование, микрофлора
медицинского персонала и других больных и др.
К доказанным мерам профилактики развития НПн в отделениях реанимато!
логии относятся:
• подъем головного конца кровати на 30° и более;
• ранее удаление назогастральных зондов;
• продленная аспирация содержимого подсвязочного пространства;
• регулярная обработка полости рта водным раствором хлоргексидина [The
Sanford guide to antimicrobial therapy, 2012].
3Основными возбудителями НПн в современных условиях являются ассоциа!
ции полирезистентных штаммов грам!отрицательных (Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter spp., Klebsiella pneumonia) и грам!положительных (Staphylococcus
aureus) микроорганизмов. Спектр возбудителей НПн различается в зависимости от
конкретного отделения реаниматологии. Ведущими возбудителями НПн в отделе!
нии реаниматологии, в котором получены результаты нашего исследования по при!
менению ингаляционных антибиотиков в лечении НПн, являются ассоциации 3—4
полирезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa (70—80% посевов мокроты),
Acinetobacter baumanii/calcoaceticus (70—90% посевов мокроты), Klebsilella pneumo
nia (30—40% посевов мокроты), Proteus mirabilis (20—25% посевов мокроты); грам!
положительные возбудители были выявлены в 10—15% посевов мокроты
(Staphylococcus aureus MRSA, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium).
Рациональная антибактериальная терапия — основа лечения НПн. Реко!
мендованные режимы антибактериальной терапии НПн включают в себя внутри!
венные карбапенемы, цефалоспорины III—IV поколения, защищенные пеницил!
лины с антисинегнойной активностью, аминогликозиды, фторхинолоны, глико!
пептиды и их комбинации в соответствии с данными о чувствительности про!
блемных микроорганизмов в данном отделении реаниматологии. Раннее начало
антибактериальной терапии улучшает прогноз. Тем не менее летальность и сте!
пень резистентности микроорганизмов остаются высокими. Многие микроорга!
низмы, такие как Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Burkholderia spp.,
Stenotrophomonas spp., обладают способностью формировать биопленки, что за!
щищает их от действия иммунной системы и антибиотиков. Традиционное внут!
ривенное введение антибиотиков широкого спектра действия не позволяет до!
биться бактерицидной концентрации в легких: при внутривенном введении анти!
биотики обнаруживаются в высоких концентрациях в респираторных отделах
легких, но не в мокроте. Увеличение суточных доз и комбинирование антибиоти!
ков повышает риск селекции полирезистентных штаммов, побочных эффектов и
суперинфекции. Поэтому важным дополнением к системной антибиотикотера!
пии являются ингаляционные антибиотики (ИА).
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ АНТИБИОТИКИ
Ингаляционный путь введения используется для лекарственных препаратов
различных групп: антибиотиков, противогрибковых, противотуберкулезных, им!
муносупрессоров, инсулина, вакцин, оксида азота, интерферонов, фуросемида, в ге!
нотерапии ряда заболеваний.
Ингаляционный путь введения антибиотиков колистина, тобрамицина, цефа!
лоспоринов, амфотерицина В, пентамидина в профилактике и лечении инфекций
легких у различных категорий больных известен уже более 50 лет. Ингаляционный
путь введения с использованием современных небулайзеров (ингаляторов) имеет
целый ряд преимуществ:
• доставка 50—70% дозы ИА непосредственно в очаг инфекции;
4Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной пневмонии
• концентрация антибиотика на слизистых и в мокроте в несколько раз вы!
ше, чем после внутривенного введения, что особенно важно при лечении инфекций,
вызванных полирезистентными штаммами, а также для предотвращения формиро!
вания резистентности;
• меньшее системное токсическое воздействие.
Наибольшее распространение получили ингаляционные аминогликозиды
вследствие их бактерицидного эффекта и доказанной безопасности при ингаляци!
онном введении. В отдельных исследованиях изучалась также эффективность ин!
галяционных фторхинолонов, липосомальной формы аминогликозидов; азтреона!
ма, комбинаций ингаляционных антибиотиков (фосфомицин/тобрамицин, колис!
тин/тобрамицин, ципрофлоксацин/колистин). Важным аспектом антимикробного
действия перечисленных препаратов является их разрушающее действие на мик!
робные биопленки.
Наибольший отечественный и зарубежный опыт использования ИА накоп!
лен при лечении острой и хронической инфекции, вызванной Pseudomonas aerugi
nosa и Burkholderia cepacia, у больных муковисцидозом и бронхоэктатической бо!
лезнью. Согласно современным международным и отечественным рекомендациям,
ингаляционный тобрамицин показан больным муковисцидозом старше 6 лет при
хронической инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa; при колонизации ни!
жних дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa — для профилактики развития
хронической инфекции; для снижения частоты рецидивов инфекции и количества
используемых антибиотиков [Doring J. и соавт., 2000; Flume P.A. и соавт., 2007].
Использование ингаляционного тобрамицина (ИТ), колистина (50—75 мг
2—3 р/сут.; возможна комбинация с ципрофлоксацином), азтреонама (75 мг 3 р/сут
курсами по 28 сут.) при муковисцидозе позволяет снизить титр микробов в мокро!
те, улучшает функцию легких и снижает частоту обострений синегнойной инфек!
ции. Доказана эффективность 28!дневного курса ИТ в эрадикации Pseudomonas
aeruginosa у больных муковисцидозом (300 мг/сут., в течение 28 сут., затем перерыв
на 28 сут.)
В настоящее время недостаточно доказательных данных в отношении исполь!
зования ИА при бронхоэктатической болезни для лечения инфекций, вызванных
Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella
catarrhalis, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium chelonae и др.
Крупных рандомизированных многоцентровых исследований по ИА в лече!
нии НПн не проводилось. Но в ряде небольших исследований показано, что ИА
(аминогликозиды, колистин, цефалоспорины, фторхинолоны, ванкомицин и др.) в
дополнение к системной антибактериальной терапии эффективны у 72—83% боль!
ных: уменьшают выраженность клинических симптомов НПн, облегчают перевод
больных на самостоятельное дыхание, снижают титр микробов в бронхоальвео!
лярной лаважной жидкости (БАЛЖ). В исследовании Lu Q. и соавт. была показа!
на сходная клиническая эффективность системного и ингаляционного введения
цефтазидима и амикацина, но меньшая частота формирования резистентных
5штаммов Pseudomonas aeruginosa в группе ИА. В работе Korbila I. и соавт. было по!
казано, что НПн быстрее разрешается при добавлении к внутривенному колисти!
ну ингаляционной формы антибиотика. В работе Arnold H. и соавт. отмечена тен!
денция к более высокой выживаемости больных НПн, которых лечили ИА. Име!
ются отдельные сообщения относительно эффективности ИА при нозокомиаль!
ном трахеобронхите.
В нашем исследовании (В. В. Мороз, А. Н. Кузовлев, С. Г. Половников и со!
авт., 2012), в которое были включены больные с тяжелыми НПн на фоне гнойно!
септических осложнений, было доказано, что назначение ингаляционного тобрами!
цина в дополнение к системным антибиотикам эффективно и безопасно, сопровож!
дается уменьшением признаков эндотоксикоза (снижение температуры тела, лей!
коцитоза, количества гнойного отделяемого из трахеобронхиального дерева) и ост!
рой дыхательной недостаточности (увеличение индекса оксигенации, снижение
баллов по шкале CPIS) в течение 2,3±1,2 сут. от начала лечения. По данным микро!
биологических исследований БАЛЖ отмечается снижение титра патогенных мик!
роорганизмов до 103—104 у 100% больных.
У 20% больных в нашем исследовании микроорганизмы в БАЛЖ были рези!
стентны к тобрамицину, но клинический эффект от его применения был получен,
что связано, вероятно, с высокой концентрацией антибиотика непосредственно в
локусе инфекции. Положительным эффектом лечения с использованием ИТ у 40%
больных является повышение чувствительности микроорганизмов в БАЛЖ к сис!
темным антибиотикам, к которым до лечения ИТ они были резистентны. Это свя!
зано, вероятно, с действием тобрамицина на микробные биопленки. При лечении
ИТ в комплексе с системными антибиотиками отмечается положительная динами!
ка по данным рентгенографии органов грудной клетки и КТ у 60% больных в тече!
ние 9,0±2,5 сут. от начала лечения. Разрешение НПн на фоне лечения ИТ позволя!
ет осуществить перевод на самостоятельное дыхание 30% больных на 5,2±1,7 сут.
Следует отметить, что нами описан клинический пример монотерапии НПн инга!
ляционным тобрамицином с хорошим клиническим и микробиологическим эф!
фектом у больной с тяжелой аллергической реакцией на системные антибиотики
(синдром Лайела).
В таблице 1 приведены имеющиеся в настоящее время данные по примене!
нию ИА у различных категорий больных.
Для обеспечения эффективности и безопасности антибиотикотерапии не
обходимо использовать только специальные ингаляционные формы тобрамици
на и небулайзеры (ингаляторы) последнего поколения.
Инстилляция антибиотика через интубационную или трахеостомическую
трубку неэффективна и не должна применяться.
Использование внутривенных лекарственных форм для ингаляции может
привести к неадекватному распределению ИА в легких, снижению его эффективно!
6Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной пневмонии
Таблица 1. Ингаляционные антибиотики в современной медицине
[по Le J. и соавт., 2010]
Антибиотик Область применения Дозировка
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
Амикацин Обострение бронхоэктатической болезни, 500 мг 2 р/сут.
микобактериальные инфекции
Гентамицин Обострение бронхоэктатической болезни 80 мг 2 р/сут.
Тобрамицин Муковисцидоз — профилактика, 300 мг 2 р/сут.
лечение обострений.
Лечение нозокомиальной пневмонии.
Продленная терапия 80 мг 2 р/сут.
при бронхоэктатической болезни
БЕТАЛАКТАМЫ
Азтреонам Продленная терапия при муковисцидозе 75 мг 3 р/сут.
в течение 28 сут.
Цефотаксим, Лечение нозокомиальной пневмонии. 250 мг 2 р/сут. —
цефтазидим Продленная терапия 500 мг 4 р/сут.
при бронхоэктатической болезни
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ
Амфотерицин В Профилактика инвазивного аспергиллеза 20—25 мг/сут.
в онкогематологии Для больных
и при трансплантации легких на ИВЛ — 50 мг/сут.
Амфотерицин В Профилактика инвазивного аспергиллеза 50 мг/сут.
липидный комлекс при трансплантации легких Для больных
на ИВЛ — 100 мг/сут.
Амфотерицин В Профилактика инвазивного аспергиллеза 12,5 мг 2 р/неделю
липосомальный в онкогематологии два дня подряд
ДРУГИЕ
Колистин Муковисцидоз — профилактика, 1—2 млн. ЕД 2 р/сут.
лечение обострений.
Лечение нозокомиальной пневмонии.
Продленная терапия
при бронхоэктатической болезни
Пентамидин Профилактика пневмоцистной пневмонии 300 мг/мес.
при ВИЧ!инфекции
сти и повышению частоты побочных эффектов. Ингаляционные формы антибиоти!
ков характеризуются осмолярностью 150—1200 мОсм/кг, содержанием ионов на!
трия 77—154 мэкв/л, pH 2,6—10,12, отсутствием фенолов и сульфитов, раздражаю!
щих дыхательные пути.
Из доступных в реаниматологической практике небулайзеров (ингаляторов)
наибольшими преимуществами обладают небулайзеры с технологией электронных
микропомп, в которых используется пьезо!эффект для генерации аэрозоля. Данный
тип небулайзеров обеспечивает формирование капель аэрозоля размеров 2.1 мкм и
доставку 70% дозы препарата в легкие; температура аэрозоля не изменяется в про!
цессе ингаляции, что снижает риск разрушения лекарственного препарата; поток
аэрозоля оказывает минимальное влияние на параметры ИВЛ; при использовании
7данного типа небулайзеров можно продолжать увлажнение дыхательной смеси в
контуре аппарата ИВЛ.
Ингаляционные антибиотики не используются в качестве монотерапии без
системных препаратов, так как степень их адсорбции в кровь низка (2—4%) и не
достаточна для лечения сопутствующих НПн инфекций, а количество антибио
тика, достигающего респираторной зоны легких, незначительно.
Не рекомендуется использовать ингаляционные антибиотики в качестве
профилактики развития НПн в отделении реаниматологии.
Использование ИА связано с определенными проблемами:
• cтепень проникновения ИА в пораженные зоны легких, в которых нару!
шена проходимость дыхательных путей, может быть нарушена;
• возможна инактивация ИА ингибирующими веществами, содержащимися
в мокроте;
• защита микроорганизмов от воздействия антибиотиков (образование слизи);
• изменение физико!химических свойств ИА в процессе образования аэро!
золя вследствие нагревания, охлаждения, вибрации и др. (наиболее выражено при
использовании струйных небулайзеров);
• местное токсическое воздействие ИА; бронхоконстрикторное действие
консервантов (этилендиаминтетраацетат, бензалкония хлорид) — наиболее часто
бронхспазм возникает при использовании ингаляционного колистина; во избежа!
ние данных побочных эффектов следует использовать только специальные ингаля!
ционные формы препаратов;
• системное токсическое воздействие ИА — частота данных побочных эф!
фектов при применении ИА невысока;
• занижение информативности результатов микробиологического исследо!
вания БАЛЖ — отсутствие микроорганизмов в мокроте не исключает их наличия
в дистальных отделах дыхательных путей и ткани легких;
• загрязнение окружающей среды ИА;
• высокая цена ИА и небулайзеров (ингаляторов);
• использование большинства ИА для лечения НПн не по официальным по!
казаниям;
Нами накоплен положительный опыт использования ингаляционного тобрами
цина в комбинации с системными антибиотиками в лечении тяжелых НПн, вызван
ных полирезистентными грамотрицательными возбудителями.
ИНГАЛЯЦИОННЫЙ ТОБРАМИЦИН
Тобрамицин относится к группе аминогликозидов. Синтезируется
Streptomyces tenebrarius. Тобрамицин нарушает синтез белка, что ведет к изменению
проницаемости клеточной мембраны и гибели клетки. Активен в отношении широ!
кого спектра грам!отрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aerugi
8Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной пневмонии
nosa. Бактерицидные концентрации тобрамицина равны или немного превышают
минимальные ингибирующие концентрации.
Высокоактивен в отношении коагулазоотрицательных, коагулазоположительных
стафилококков и пенициллиноустойчивых штаммов (в т. ч. Staphylococcus epidermidis,
Staphylococcus aureus), некоторых видов стрептококков (в т. ч. бета!гемолитических
штаммов из группы А, некоторых негемолитических штаммов, Streptococcus pneumoniae),
Pseudomonas aeruginosa, индол!положительных и индол!отрицательных видов Proteus (в
т. ч. Proteus mirabilis, Proteus vulgaris), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Haemophilus aegyptius, Enterobacter aerogenes, Moraxella lacunata, Morganella mor
ganii, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria spp. (в т. ч. Neisseria gonorrhoeae). Некоторые ген!
тамицинустойчивые штаммы сохраняют высокую чувствительность к тобрамицину. Не!
эффективен в отношении большинства штаммов стрептококков группы D.
При ингаляционном применении тобрамицин преимущественно остается в
дыхательных путях, не проникает через эпителий. Биодоступность тобрамицина за!
висит от техники ингаляции и состояния дыхательных путей. Через 10 мин после
ингаляции 300 мг ИТ средняя концентрация тобрамицина в мокроте составляет
1237 мкг/г (35—7414 мкг/г). Тобрамицин не накапливается в мокроте. Концентра!
ция колеблется в широких пределах. Через 2 ч после ингаляции концентрация тоб!
рамицина составляет 14% от концентрации через 10 мин. Средняя сывороточная
концентрация тобрамицина через 1 ч после ингаляции 300 мг ИТ у больных с муко!
висцидозом составляет 0,95 мкг/мл. Спустя 20 нед. после начала лечения ИТ сред!
няя концентрация тобрамицина через 1 ч после ингаляции равняется 1,05 мкг/мл.
Выводится преимущественно с мокротой, незначительная часть — путем клубочко!
вой фильтрации. Т1/2 тобрамицина из сыворотки — примерно 2 ч.
Показания к применению:
• инфекции дыхательных путей, вызванные Pseudomonas aeruginosa у боль!
ных с муковисцидозом в возрасте от 6 лет и старше;
• лечение нозокомиальных пневмоний, вызванных полирезистентными
грам!отрицательными возбудителями, в комплексе с системными антибиотиками,
при их неэффективности.
Выявление резистентности микроорганизмов в БАЛЖ к тобрамицину не яв!
ляется противопоказанием к применению ИТ, так как нами описаны случаи клини!
ческой эффективности ИТ при исходной резистентности микроорганизмов к нему,
что связано, вероятно, с высокой местной концентрацией антибиотика.
Противопоказания:
• гиперчувствительность к любым аминогликозидам;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 6 лет.
С осторожностью:
• нарушения функции почек — при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин
рекомендуется снизить дозировку ингаляционного тобрамицина до 300 мг 1 р/сут.;
9• нарушения функции вестибулярного аппарата и органов слуха;
• нарушения нервно!мышечной проводимости;
• кровохарканье в тяжелой активной форме.
Побочные действия: использование любых аминогликозидов сопряжено с
риском развития канальцевого некроза и острой почечной недостаточности, кохле!
арной токсичности, головокружений, нервно!мышечного блока.
У больных с известной или предполагаемой дисфункцией почек ИТ следу
ет применять с осторожностью и оценивать концентрацию тобрамицина в сыво
ротке крови. Оценку функции почек (мочевина, креатинин, клиренс креатинина)
следует проводить перед началом терапии, во время нее и по завершении. При на!
личии признаков нефротоксичности любую терапию ИТ следует прекратить до тех
пор, пока минимальные концентрации в сыворотке не снизятся ниже 2 мкг/мл. По!
сле этого лечение ИТ может быть возобновлено. Риск нефро! и ототоксичности по!
вышается при одновременном использовании парентеральных аминогликозидов,
цефалотина, полимиксинов, соединений платины, антихолинэстеразных препара!
тов, циклоспорина, ванкомицина, амфотерицина В, рентген!контрастных веществ.
Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов путем изме!
нения концентраций антибиотика в сыворотке и тканях. Ингаляционный тобрами!
цин не следует применять совместно с фуросемидом, мочевиной или маннитолом.
Ототоксичность, слуховая и вестибулярная токсичность, отмечаются чаще
при парентеральном применении аминогликозидов. Атаксия, головокружение мо!
гут быть симптомами вестибулярной ототоксичности. Слуховая токсичность, опре!
деляемая на основании жалоб на потерю слуха или аудиометрическими измерени!
ями, в контролируемых клинических испытаниях ИТ не отмечалась. Необходимо
учитывать потенциальную возможность аминогликозидов вызывать вестибуляр!
ную или кохлеарную токсичность и исследовать слуховые функции перед началом
терапии, особенно у пациентов с предрасположенностью к риску вследствие пред!
шествующей длительной системной терапии аминогликозидами. Аудиометрия
должна проводиться больным с любыми нарушениями слуха в ходе лечения и у па!
циентов с высоким риском развития таких осложнений.
Тобрамицин следует применять с особой осторожностью у пациентов с ней!
ромышечными нарушениями (паркинсонизм, миастения), поскольку аминоглико!
зиды могут усугубить мышечную слабость вследствие потенциального воздействия
на нейромышечные функции.
При лечении ИА может развиваться кашель и бронхоспазм. Возможным ва!
риантом профилактики бронхоспазма при терапии ИТ является применение брон!
холитиков до и после ингаляции тобрамицина.
Риск описанных побочных эффектов минимален при ингаляционном использова!
нии аминогликозидов. По данным нашего исследования, у двух больных после приме!
нения ИТ отмечались снижение слуха и шум в голове, которые разрешились самостоя!
тельно в течение 3 мес. после прекращения лечения ИТ. Следует отметить, что сроки ле!
чения в отделении реаниматологии у данных больных составили 100—120 сут., и нельзя
10Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной пневмонии
исключить влияние эндогенной интоксикации и токсическое действие других препара!
тов. Случаев бронхоспазма или нарушения (или ухудшения) функции почек не было
отмечено ни у одного больного, что соответствует данным других исследований.
МЕТОДИКА ПРИМЕНЕНИЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО ТОБРАМИЦИНА
ПРИ НОЗОКОМИАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ
1. Оценить степень тяжести и этиологическую структуру нозокомиальной
пневмонии: клинические, лабораторные и инструментальные признаки; шкала
Clinical Pulmonary Infectious Score (CPIS); данные количественного микробиоло!
гического исследования БАЛЖ.
2. Оценить наличие показаний к использованию ингаляционного тобрами!
цина у данного больного. Ингаляционный тобрамицин назначается только на фоне
лечения системными антибиотиками!
3. Оценить наличие противопоказаний и риск развития осложнений у дан!
ного больного.
4. Перед началом ингаляции антибиотика выполнить санацию трахеоброн!
хиального дерева (санационный катетер, при необходимости — фибробронхоско!
пия), использовать муколитики (флуимуцил 300 мг в/в 1—2 р/cут.).
5. При высоком риске развития бронхоспазма у данного больного — перед
ингаляцией антибиотика и после нее использовать бронходилятаторы через небу!
лайзер (ингалятор) — ипратропия бромид 0,5 мг; беродуал 20 капель и др. Также
эффективна продленная инфузия эуфиллина 240 мг/сут.
6. Выполнить коррекцию параметров ИВЛ: удлинение фазы вдоха будет
способствовать лучшему распределению ингаляционного тобрамицина в легких.
7. Подготовить стерильный небулайзер, включить его в дыхательный кон!
тур больного, заполнить лекарственным препаратом (одна доза — 300 мг тобрами!
цина). Не следует смешивать раствор тобрамицина для ингаляций с другими ле!
карственными препаратами. При работе с небулайзером следовать инструкциям
производителя.
8. Выполнить ингаляцию препарата через небулайзер: ингаляция прово!
дится до тех пор, пока раствор тобрамицина в небулайзере не закончится. Выпол!
няется 2 ингаляции в сутки (300 мг ингаляционного тобрамицина 2 р/сут. при
нормальной функции почек).
9. После завершения процедуры удалить небулайзер из дыхательного кон!
тура, провести его обработку в соответствии с рекомендациями производителя.
Следует уделять особое внимание дезинфекции небулайзера во избежание его ко!
лонизации нозокомиальной микрофлорой.
10. Продолжительность лечения ингаляционным тобрамицином обычно со!
ставляет 7—10 сут. В процессе лечения и по завершении необходимо оценивать его
эффективность (клинические, лабораторные и инструментальные признаки; шкала
CPIS; данные количественного микробиологического исследования БАЛЖ в дина!
мике) и наличие побочных эффектов.
11Литература
1. Авдеев С.Н., Карчевская Н.А., Чучалин А.Г. Опыт использования ингаляционного тобрамицина при нозо!
комиальной пневмонии. Лечебное дело 2009; 2: 80—88.
2. Амелина Е.Л., Чучалин А.Г. Ингаляционный тобрамицин в лечении синегнойной инфекции у больных му!
ковисцидозом. Пульмонология 2009; 5: 120—126.
3. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Соколов А.В. Эффективность и безопасность раствора тобрамицина для ин!
галяций в лечении синегнойной инфекции при муковисцидозе. Пульмонология 2010; 2: 114—119.
4. Голубев А.М., Городовикова Ю.А., Мороз В.В. и соавт. Аспирационное острое повреждение легких (экспе!
риментальное, морфологическое исследование). Общая реаниматология. 2008; IV (3): 5—8.
5. Голубев А.М., Смелая Т.В., Мороз В.В. и соавт. Внебольничная и нозокомиальная пневмония: клинико!
морфологические особенности. Общая реаниматология 2010; VI (3): 5—14.
6. Голубев А.М., Смелая Т.В., Мороз В.В. и соавт. Провоспалительные цитокины при пневмониях различно!
го генеза. Общая реаниматология. 2007; III (3): 72—76.
7. Капранов Н. И. и соавт. Клиническое значение специальной аэрозольной формы тобрамицина в лечении
хронического бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом. Пульмонология 2008; 3: 20—26.
8. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Никонова В.С. Опыт амбулаторного применения ингаляционных анти!
биотиков у пациентов с муковисцидозом и синегнойной инфекцией. Лечебное дело 2010; 3: 35—40.
9. Карпун Н.А., Мороз В.В., Климова Г.М. Профилактика нозокомиальных инфекций дыхательных путей.
Общая реаниматология 2007; III (3): 100—104.
10. Кузовлев А.Н., Мороз В.В., Голубев А.М. и соавт. Диагностика острого респираторного дистресс!синдрома
при нозокомиальной пневмонии. Общая реаниматология. 2009; V (6): 5—12.
11. Мороз В.В., Марченков Ю.В., Лысенко Д.В. и соавт. Антибактериальная терапия нозокомиальных пневмо!
ний, вызванных полирезистентной флорой у больных в критических состояниях. Общая реаниматоло!
гия 2007; III (3): 90—94.
12. Мороз В.В., Кузовлев А.Н., Половников С.Г., Стец В.В., Варварин В.В. Ингаляционный тобрамицин в лече!
нии тяжелых нозокомиальных пневмоний. Общая реаниматология. 2012; VIII (2): 5—10.
13. Половников С.Г., Кузовлев А.Н., Ильичев А.Н. Опыт использования ингаляционного тобрамицина в лече!
нии тяжелой нозокомиальной пневмонии. Пульмонология 2011; 2: 109—112.
14. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1988.
15. Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. М.: Медицина, 1994.
16. Смелая Т.В., Мороз В.В., Голубев А.М. Клинико!морфологические особенности нозокомиальной пневмо!
нии у больных с перитонитом. Общая реаниматология. 2008; IV (3): 59—65.
17. Черменский А.Г., Гембицкая Т.Е. Использование ингаляционного тобрамицина у больных муковисцидо!
зом. Тер. архив 2010; 8: 76—79.
18. Чучалин А.Г. (ред.) Нозокомиальная пневмония у взрослых. Национальные рекомендации. Москва, 2009.
19. Чучалин А.Г. (ред.) Респираторная медицина. Руководство. М:ГЭОТАР!Медиа; 2007.
20. Arnold H., Sawyer A., Kollef M. Use of Adjunctive aerosolized antimicrobial therapy in the treatment of Pseudomonas
aeruginosa and Acinetobacter baumannii ventilator!associated pneumonia. Respir. Care. 2012; Feb 17.
21. Bercault N., Boulain T. Mortality rate attributable to ventilator!associated nosocomial pneumonia in an adult
intensive care unit: a prospective case!control study. Crit. Care Med. 2001; 29 (12): 2303—2309.
22. Chastre J., Trouillet J.L., Vuagnat A. Nosocomial pneumonia in patients with acute respiratory distress syndrome.
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157 (4): 1165—1172.
23. Chuchalin A., Amelina E., Bianco F. Tobramycin for inhalation in cystic fibrosis: Beyond respiratory improve!
ments. Pulm Pharmacol Ther. 2009; 22 (6): 526—532.
24. Dhand R. The role of aerosolized antimicrobials in the treatment of ventilator!associated pneumonia. Resp. care
2007; 52 (7): 866—884.
25. Drobnic M.E., Suñé P., Montoro J.B. et al. Inhaled tobramycin in non!cystic fibrosis patients with bronchiectasis
and chronic bronchial infection with Pseudomonas aeruginosa. Ann Pharmacother. 2005; 39 (1): 39—44.
26. Geller D.E., Flume P.A., Staab D. et al. Levofloxacin inhalation solution (MP!376) in patients with cystic fibro!
sis with Pseudomonas aeruginosa. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183 (11): 1510—1516.
27. Ghannam D., Cohn S.M., Namias N. et al. Aerosolized tobramycin in the treatment of ventilator!associated pneu!
monia: a pilot study. Surg. Infect (Larchmt) 2007; 8 (1): 73—82.
28. Gilbert D.N., Moellering R.C., Eliopoulos G.M. et al. The Sanford guide to antimicrobial therapy 2012. The 42th
edition. Antimicrobial therapy Inc., 2012.
29. Greally P., Whitaker P., Peckham D. Challenges with current inhaled treatments for chronic Pseudomonas aerug
inosa infection in patients with cystic fibrosis. Curr. Med. Res. Opin. 2012; 28 (6): 1059—1067.
30. Haagensen J., Klausen M., Ernst R.K. et al. Differentiation and distribution of colistin! and sodium dodecyl sul!
fate!tolerant cells in Pseudomonas aeruginosa biofilms. J. Bacteriol. 2007; 189: 28.
31. Herrman G., Yang L., Wu H. et al. Colistin!tobramycin combinations are superior to monotherapy concerning the
killing of biofilm Pseudomonas aeruginosa. J. Infect Dis. 2010; 202 (10): 1585—1592.
32. Høiby N. Recent advances in the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis. BMC Med.
2011; 9: 32.
12Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной пневмонии
33. Hudson R., Olson B. Inhaled antibiotics for Gram!negative respiratory infections. Future Med Chem. 2011; 3
(13): 1663—1677.
34. Iregui M., Ward S., Sherman G. et al. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treat!
ment for ventilator!associated pneumonia. Chest 2002; 122 (1): 262—268.
35. Kollef M.H., Ward S. The influence of mini!BAL cultures on patient outcomes: implications for the antibiotic
management of ventilator!associated pneumonia. Chest 1998; 113 (2): 412—420.
36. Korbila I., Michalopoulos A., Rafailidis P. et al. Inhaled colistin as adjunctive therapy to intravenous colistin for
the treatment of microbiologically documented ventilator!associated pneumonia: a comparative cohort study.
Clin. Microbiol. Infect. 2010; 16 (8): 1230—1236.
37. Koulenti D., Lisboa T., BrunBuisson C. et al. Spectrum of practice in the diagnosis of nosocomial pneumonia in patients
requiring mechanical ventilation in European intensive care units. Crit. Care Med. 2009; 37 (8): 2360—2368.
38. Kuzovlev A., Moroz V., Stec V. et al. Efficacy of inhaled tobramycin in severe nosocomial pneumonia. Crit. Care
2012; 16 (Suppl. 1): P71.
39. Le J., Ashley E., Neuhauser M. и соавт. Consensus summary of aerosolized antimicrobial agents: application of
guideline criteria. Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy 2010; 30 (6):
562—584.
40. Littlewood K., Higashi K., Jansen J. et al. A network meta!analysis of the efficacy of inhaled antibiotics for chron!
ic Pseudomonas infections in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2012; Jun 18.
41. Lu Q., Yang J., Liu Z. et al. Nebulized ceftazidime and amikacin in ventilator!associated pneumonia caused by
Pseudomonas aeruginosa. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 184 (1): 106—115.
42. Luna C.M., Vujacich P., Niederman M.S. et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator!asso!
ciated pneumonia. Chest 1997;111 (3): 676—685.
43. Luyt C., Combes A., Nieszkowska A. et. al. Aerozolized antibiotics to treat ventilator!associated pneumonia. Curr.
Opin. Infect. Dis. 2009; 22 (2): 154—158.
44. MacLeod D., Barker L.M., Sutherland J.L. et al. Antibacterial activities of a fosfomycin/tobramycin combination:
a novel inhaled antibiotic for bronchiectasis. J. Antimicrob Chemother. 2009; 64 (4): 829—836.
45. Palmer L.B., Smaldone G.C., Chen J.J. et al. Aerosolized antibiotics and ventilator!associated tracheobronchitis
in the intensive care unit. Crit Care Med. 2008; 36 (7): 2008—2013.
46. Michalopoulos A., Fotakis D., Virtzili S. et al. Aerosolized colistin as adjunctive treatment of ventilator!associ!
ated pneumonia due to multidrug!resistant Gram!negative bacteria: a prospective study. Respir Med. 2008;
102 (3): 407—412.
47. Michalopoulos A., Papadakis E. Inhaled anti!infective agents: emphasis on colistin. Infection 2010; 38 (2): 81—88.
48. Okusanya O.O., Bhavnani S.M., Hammel J. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of liposo!
mal amikacin for inhalation in cystic fibrosis patients with chronic pseudomonal infection. Antimicrob. Agents
Chemother. 2009; 53 (9): 3847—3854.
49. Ghannam D.E., Rodriguez G.H., Raad I.I., Safdar A. Inhaled aminoglycosides in cancer patients with ventilator!
associated Gram!negative bacterial pneumonia: safety and feasibility in the era of escalating drug resistance. Eur
J Clin Microbiol nfect Dis. 2009; 28 (3): 253—259.
50. Pugin J., Auckenthaler R., Mili N., Janssens J.P. Diagnosis of ventilator!associated pneumonia by bacteriologic
analysis of bronchoscopic and bronbronchoscopic «blind» bronchoalveolar lavage fluid. // Am. Rev. Respir. Dis.
1991. — т. 143. — №5. — С. 1121—1129.
51. Ramsey B., Pepe M., Quan, J. et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic
fibrosis. N Engl J Med 1999; 340, 23—30.
52. Ratjen F., Munck A., Kho P. Treatment of early Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibro!
sis: the ELITE trial. Thorax. 2010; 65 (4): 286—291.
53. ReaNeto A., Youssef N.C., Tuche F. Diagnosis of ventilator!associated pneumonia: a systematic review of the lit!
erature. Crit. Care. 2008; 12 (2): R56.
54. Serisier D. Inhaled antibiotics for lower respiratory tract infections: focus on ciprofloxacin. Drugs Today (Barc)
2012; 48 (5): 339—351.
55. Siempos I.I., Athanassa Z., Falagas M.E. Frequency and predictors of ventilator!associated pneumonia recur!
rence: a meta!analysis. Shock. 2008; 30 (5): 487—495.
56. TolkerNielsen T., Høiby N. Extracellular DNA and F!actin as targets in antibiofilm cystic fibrosis therapy. Future
Microbiol. 2009; 4: 645.
57. Torres A., Rello J. Update in community!acquired and nosocomial pneumonia. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
2010; 181 (8): 782—787.
58. Trapnell B.C., Rolfe M., McColley S. et al. Fosfomycin/tobramycin for inhalation (FTI): efficacy results of a phase
2 placebo!controlled trial in patients with cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa. Pediatr. Pulmonol. 2010;
45: 302.
59. Trupkovic T., Gille J., Fisher H. Antimicrobial treatment in burn injury patients. Anaesthetists 2012; 61 (3):
254—246.
60. Valencia M., Torres A. Ventilator!associated pneumonia. Curr. Opin. Crit. Care. 2009; 15 (1): 30—35.
61. Wainwright C.E., Quittner A.L., Geller D.E. Aztreonam for inhalation solution (AZLI) in patients with cystic
fibrosis, mild lung impairment, and P.aeruginosa. J. Cyst. Fibros. 2011; 10 (4): 234—242.
13ДЛЯ ЗАМЕТОК 14
Ингаляционные антибиотики в лечении нозокомиальной пневмонии
ДЛЯ ЗАМЕТОК
15ОГЛАВЛЕНИЕ
Нозокомиальная пневмония ..................................................................................................... 3
Ингаляционные антибиотики ................................................................................................... 4
Ингаляционный тобрамицин .................................................................................................... 8
Методика применения ингаляционного тобрамицина
при нозокомиальной пневмонии ........................................................................................... 11
Литература ..................................................................................................................................... 12
Издатель © НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского РАМН
Адрес: 107031, Москва, ул. Петровка, 25, стр. 2. Тел./факс: 694!17!73, 694!27!08, 694!65!05
www.niiorramn.ru • E!mail: niiorramn@niiorramn.ru
Верстка С. В. Шишков
Подписано в печать 14.01.2013. Тираж 500 экз.
Бумага офсетная. Формат 148210 мм. Печать офсетная.
Отпечатано в типографии ООО «Гран При»
Ярославская обл., г. Рыбинск, ул. Луговая, д. 7, тел./факс: 26!44!02Вы также можете почитать
