Новые оральные антикоагулянты в профилактике первого и повторного инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий Амелин А.В.
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
Новые оральные антикоагулянты в
профилактике первого и повторного инсульта у
пациентов с неклапанной фибрилляцией
предсердий
Амелин А.В.
Фибриляция предсердий (ФП) как фактор риска
инсульта
При ФП формируется протромботическая тенденция1
Увеличение риска инсульта ~ в 5 раз 2
З миллиона жителей земного шара ежегодно переносят инсульт,
связанный с ФП2-4
Инсульты, связанные с ФП, протекают особенно тяжело и
ассоциируются с большей частотой инвалидизации. Около половины
пациентов умирают в течение одного года4,5
30-дневная летальность при кардиоэмболическом инсульте
составляет 25% 4
Риск инсульта у пациентов с ФП одинаков вне зависимости от формы
ФП – пароксизмальной или постоянной 6,7
1. Watson T, et al. Lancet 2009;373:155-166. 2. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-988.
3. Atlas of Heart Disease and Stroke, World Health Organization, September 2004.Viewed at http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/
cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf.
4. Lin HJ, et al. Stroke 1996;27:1760-1764. 5. Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119.
6. Rosamond В, et al. Circulation 2008;117:e25-146. 7. Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-187.
2Стратификация риска ишемического инсульта при ФП с
помощью шкалы CHADS2
0
CHADS Score
1 Congestive heart failure (ХСН) 1
Hypertension (Гипертония) 1
2
CHADS2 total score
Age (Возраст ≥75 лет) 1
3
Diabetes mellitus (Диабет) 1
4
Stroke (Инсуль/ТИА) 2
5
6
0 5 10 15 20 25 30
Риск инсульта, %/год
ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257–354 &
Eur Heart J 2006;27:1979–2030; Gage BF et al. JAMA 2001;285:2864–70 7
Национальные рекомендации 2011РЕКОМЕНДАЦИИ АСС/АНА/ESC ПО АНТИ-
ТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ФП
Оценка по Рекомендуемая терапия
0 Аспирин 81–325 мг/сут или ничего.
Аспирин 81–325 мг/сут. или
1
Варфарин (МНО 2.0–3.0, целевое МНО 2.5)*
≥2 Варфарин (МНО 2.0–3.0, целевое МНО 2.5)
* Привыборе препарата необходимо основываться на оценке риска кровотечений, возможности обеспечить безопасность длительной
антикоагулянтной терапии и предпочтениях пациента; †При механических клапанах сердца целевое МНО > 2,5.
АСС = Американский колледж кардиологии; АНА = Американская ассоциация сердца; ESC = Европейское кардиологическое общество;
МНО = международное нормализованное отношение; ФВЛЖ = фракция выброса левого желудочка; ТИА = транзиторная ишемическая
атака.
Fuster V, et al. Circulation 2006;114:e257–354.
4Узкая терапевтическая широта АВК (варфарин)
Ишемический Геморрагический
инсульт инсульт
Осложнений/1000 пациентов в год
80
Антагонисты витамина К
60 обеспечивают оптимальный
Целевое антикоагулянтный эффект,
МНО если терапевтические дозы
(2.0–3.0) поддерживать в очень узком
терапевтическом диапазоне
40 МНО
20
0
4.5
МНО = международное нормализованное отношение; АВК = антагонист витамина К.
Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:1019-1026.
5
В2 Ноябрь 2010Ограничения терапии варфарином
Взаимодействия
Непредсказуемый
со многими
ответ
пищевыми продуктами
Терапия АВК имеет
Узкое ряд ограничений, что Взаимодействия
терапевтическое окно затрудняет их со многими лекарствен-
(диапазон МНО 2-3) применение в ными препаратами
клинической практике
Медленное развитие/ Резистентность
окончание эффекта к варфарину
Постоянный контроль Необходимость
Антикоагулянтного в частой коррекции
эффекта дозы
МНО = международное нормализованное отношение; АВК = антагонист витамина К.
Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137.
Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.
6НОВЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ
ИНСУЛЬТА ПРИ ФП
Название исследования Препарат Доза Препарат сравнения
Прямые ингибиторы тромбина
Дабигатрана 150 мг 2 р/сут
RE-LY Варфарин (МНО 2–3)
этексилат 110 мг 2 р/сут
Прямые ингибиторы фактора Xa
ARISTOTLE Апиксабан 5 мг 2 р/сут. Варфарин (МНО 2–3)
Аспирин
AVERROES Апиксабан 5 мг 2 р/сут.
(81–324 мг/сут.)
ROCKET-AF Ривароксабан 20 мг*/сут. Варфарин (МНО 2–3)
30 мг/сут.
ENGAGE-AF TIMI 48 Эдоксабан 60 мг/сут. Варфарин (МНО 2–3)
Непрямые ингибиторы фактора Xa
2.5 мг один раз в
AMADEUS Идрапаринукс Варфарин (МНО 2–3)
неделю
BOREALIS- AF SSR 126517 2.5 мг один раз в Варфарин (МНО 2–3)
неделю
* Коррекция с учетом функции почек 1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151; 2. www.clinicaltrials.gov, номер
клинического исследования: NCT00781391; 3. Eikelboom JW, et al. Am Heart J 2010;159:348-353; 4. ROCKET-AF Investigators. Am Heart J
2010;159:340-347; 5. Lopes RD, et al. Am Heart J 2010;159:331-339; 6. AMADEUS Investigators et al. Lancet 2008;371:315-321; 7. Пресс-
релиз Санофи: http://en.sanofi-aventis.com/binaries/20091221_rdupdate_en_tcm28-26977.pdf Доступ в марте 2010.Ривароксабан и риск геморрагического и ишемического
инсультов
Частота случаев Ривароксабан vs варфарин
(на100 пациенто- лет)
Ривароксаба ОР (95% ДИ) Значение P
Варфарин
н
Инсульт/ СТЭ
• ITT
2.1 2.4 0.12
Ишемические
1.34 1.42 0.581
инсульты
Геморрмгические
0.26 0.44
инсульты 0.024
ВЧК 0.5 0.7
0.02
–0.5 0 0.5 1.0 1.5
0.1 ривароксабан
Лучше Лучше варфарин
ОР – отношение рисков; ВЧК – внутричерепное кровотечение; ITT = intention-to-treat;
OT = on-treatment; СТЭ – системные тромбоэмболии
Включались пациенты с умеренным и высоким риском инсульта (CHADS2 ≥2)
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–91
Disclaimer: Rivaroxaban is only approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in the USA and EU.
Please check local prescribing information for further details. 14
Sept 201Апиксабан и риск инсульта/СТЭ, геморрагического
инсульта и ВЧК в сравнении с варфарином
Частота событий
(%/г) Апиксабан vs Варфарин
Апиксабан Варфарин ОР (95% ДИ) P
Инсульт/ СТЭ 1.27 1.60 0.011
Ишемический или
неопределенный 0.97 1.05 0.42
инсульт
ГеморрагическийДабигатран – снижает риск как ишемического, так и
геморрагического инсульта в сравнении с варфарином
В дополнение к значимому снижению инсульта/СТЭ, геморрагического инсульта
и ВЧК
Дабигатран 110 мг 2 р/д Дабигатран 150 мг 2 р/
Частота событий (%/г)
vs варфарин д vs варфарин
Варфа- ОР ОР
Д110 Д150 Р P
рин (95% ДИ) (95% ДИ)Рекомендации по профилактике инсульта у больных с ФП –
практические соображения
Поскольку дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки приводит к достоверному
снижению частоты как ишемического, так и геморрагического инсульта, при
развитии ишемического инсульта на фоне приема ривароксабана или
апиксабана (ни один из этих препаратов в соответствующих исследованиях
не обеспечивал достоверного снижения частоты ишемического инсульта в
сравнении с варфарином), врач может рассмотреть возможность перевода
пациента на дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки.
Диагностика и лечение фибрилляции предсердий,
Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012Вывод
Дабигатран для профилактики повторного инсульта
У пациентов, ранее перенесших инсульт, по сравнению с группой
варфарина:
− Частота инсульта/системной эмболии была на 25% ниже при
лечении Дабигатраном 150 мг 2 р/с (преимущественно за счет
снижения частоты геморрагического инсульта)
− Отсутствие разницы в частоте ишемического инсульта
− Частота крупных кровотечений значительно ниже для
Дабигатрана 110 мг 2 р/с и сравнима для Дабигатрана 150 мг
2 р/с
− Внутричерепное кровотечение значительно реже при обеих
дозировках
Большинство эффектов дабигатрана были устойчивыми,
независимо от инсульта или ТИА в анамнезе
12
2 р/с = 2 раза в сутки; ТИА = транзиторная ишемическая атака
Diener HC et al. Lancet Neurol 2010;9:1157–63НОАК у пациентов с ФП: мета-анализ РКИ 3
2013 год
Инсульт или системные эмболии
Dabigatran 150 mg b.i.d.
Rivaroxaban 20 mg o.d.
Apixaban 5 mg b.i.d.
Edoxaban 60 mg o.d.
Combined
Note: Important differences between the treatments, patient demographics and trial
characteristics that might affect study outcomes were not accounted for in the
meta-analysis.
Ruff CT et al. Lancet 2013 Dec 3; doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0Сообщение FDA от 13 мая 2014: Завершено
наблюдательное исследование в системе «Medicare»
Наблюдательное когортное исследование в системе Medicare
134 000 пациентов с неклапанной ФП, 37 500 пациенто-лет
наблюдения
Включение пациентов, которым Прадакса® или варфарин назначены
впервые
Только пациенты, которым диагноз ФП впервые поставлен не более,
чем за 6 месяцев до первого приема препарата
Возраст включенных пациентов - 65 лет и старше
Пациенты получали препарат Прадакса® в дозировках 150 мг 2 раза
в сутки или 75 мг 2 раза в сутки. Стратификации по дозировкам не
проводилось
Для выявления конечных точек использованы данные страховых
компаний и административных данные.
14
FDA Safety announcement «FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa
(dabigatran) compared to warfarin»; 13 May 2014; accessed at http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm on 14 May 2014Сообщение FDA от 13 мая 2014: Результаты
наблюдательного исследования в системе «Medicare»
Частота (на 1000
пациенто-лет)
Прадакса® Варфарин ОР 95% ДИ
Ишемические
инсульты 11,3 13,9 0,8 0,67-0,96
Внутричерепные
кровотечения 3,3 9,6 0,34 0,26-0,46
Большие ЖК
34,2 26,5 1,28 1,14-1,44
кровотечения
Инфаркт 15,7 16,9 0,92 0.78-1,08
миокарда
Смертность 32,6 37,8 0.86 0.77-0.96
ЖК - желудочно-кишечные, 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
ОР – отношение рисков
ДИ- доверительный интервал
Прадакса® лучше Варфарин лучше
FDA Safety announcement «FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa
(dabigatran) compared to warfarin»; 13 May 2014; accessed at http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm on 14 May 2014Наблюдательное исследование FDA в системе
«Medicare»: Заключение
В исследовании проанализирована намного большая (134 000
пациентов) и более пожилая (>65 лет) популяция пациентов, чем в
ранее представленных пост-маркетинговых данных
Результаты наблюдательного исследования свидетельствуют, что
профиль эффективности и безопасности препарата Прадакса® в
реальной клинической практике соответствует
продемонстрированному в исследовании RE-LY.
Заключение FDA по результатам данного исследования: препарат
Прадакса® демонстрирует благоприятное соотношение польза/риск и
не требует никаких дополнительных изменений в действующей
инструкции и рекомендациях по использованию.
16
FDA Safety announcement «FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa
(dabigatran) compared to warfarin»; 13 May 2014; accessed at http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm on 14 May 2014Прадакса –
единственный НОАК с продолжительностью наблюдения в клиническом
исследовании до 6,7 лет
Новый объединенный анализ исследований RE-LY и RELY-ABLE: при
длительном применении профиль эффективности и безопасности
дабигатрана при наблюдении до 6,7 лет соответствует основным результатам
исследования RE-LY
Дабигатран 150 мг 2 Дабигатран 110 мг 2
раза раза
Инсульты/СЭ 1,25 % в год 1,54 % в год
Ишемический 1,03 % в год 1,29 % в год
инсульты
Геморрагические 0,11 % в год 0,13 % в год
инсульты
Большие 3,34 % в год 2,76 % в год
кровотечения
M. Eizekovitz et al Presentaion # 10684 at AHA Scientific sessions; 16-20 Nov 2013; Dallas; Abstract available at
http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx?mID=3281&cKey=dddce9ce-d16b-467b-8a5f-f368a928f645&sKey=c2d1f570-0c15-4fb3-a538-
e0b82ef8f310Summary of Key Baseline Characteristics, Efficacy, and Safety Outcomes from
Novel Oral Anticoagulant Clinical Trials
2014Фармакокинетика оральных антикоагулянтов
При подборе режима дозирования антикоагулянтов важно
добиться плоской кривой динамики концентраций в сыворотке
крови.
19Дабигатран (Прадакса) 2 раза в день или 1 раз в
день !?
• 2-х кратный прием является преимуществом для данной группы
препаратов, т.к. все НОАК имеют приблизительно одинаковый Т ½
• Отношение пиковой С к минимальной при приеме Прадаксы 150х2раза
составляет 2/1 (исследование PETRO)
• Отношение пиковой С к минимальной при приеме ривароксабана 20х1раз
составляет 10/1
CENTER FOR DRUG EVALUATION AND
RESEARCH
APPLICATION NUMBER: 022406Orig1s000
CLINICAL PHARMACOLOGY AND
BIOPHARMACEUTICS REVIEW(S) 1
OFFICE OF CLINICAL PHARMACOLOGY
REVIEW ADDENUM TO April 6, 2009
REVIEWАнтидот для дабигатрана:
представлены результаты исследований I фазы
• Антидот для дабигатрана – фрагмент моноклонального антитела
с высокой специфичностью и аффинностью к дабигатрану.
• Исследования I фазы – безопасность, переносимость,
фармакокинетика и фармакодинамика антидота в сравнении с
плацебо у здоровых добровольцев.
• Все исследованные дозы антидота (до 8 г) продемонстрировали
безопасность и хорошую переносимость
• Введение антидота приводило к немедленной, полной и
устойчивой нейтрализации антикоагулянтного эффекта
дабигатрана
S. Glund et al; Presentaion # 17765 at AHA Scientific sessions; 16-20 Nov 2013; Dallas; Abstract available at http://www.abstractsonline.com/Plan/
ViewAbstract.aspx?mID=3281&cKey=4a2272e7-03d3-4d59-8bd7-1cfd6889e83e&sKey=c2d1f570-0c15-4fb3-a538-e0b82ef8f310Спасибо за внимание
Вы также можете почитать
