Кардиологический вестник - 2 Том VI (XVIII) 2011
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
ISSN 2077-6764
Кардиологический
вестник
ÅûããÖíÖçú êéëëàâëäéÉé äÄêÑàéãéÉàóÖëäéÉé çÄìóçé-èêéàáÇéÑëíÇÖççéÉé äéåèãÖäëÄ
Том VI (XVIII)
№2
2011êÓÒÒËÈÒÍËÈ Í‡‰ËÓÎӄ˘ÂÒÍËÈ Ì‡Û˜ÌÓ-ÔÓËÁ‚Ó‰ÒÚ‚ÂÌÌ˚È ÍÓÏÔÎÂÍÒ
Кардиологический
вестник
ÅûããÖíÖçú êéëëàâëäéÉé äÄêÑàéãéÉàóÖëäéÉé çÄìóçé-èêéàáÇéÑëíÇÖççéÉé äéåèãÖäëÄ
éÒÌÓ‚‡Ì ‚ 1978 „Ó‰Û Í‡Í ÅûããÖíÖçú Çäçñ Äåç ëëëê
• ÇÓÁÓ·ÌÓ‚ÎÂÌ ‚ 2006 „Ó‰Û •
№2
Том VI (XVIII)
2011
Редакционная коллегия:
Главный редактор Е.И.Чазов
Ф.Т.Агеев, Р.С.Акчурин, Ю.А.Карпов(заместитель главного редактора), С.П.Голицын,
О.М.Елисеев (ответственный секретарь), В.И.Капелько, Ю.А.Карпов, В.В.Кухарчук,
В.З.Ланкин, С.Н.Наконечников (ответственный секретарь), А.Н.Рогоза,
Л.В.Розенштраух, М.Я.Руда, В.Н.Смирнов, И.Е.Чазова
Зарегистрирован в Государственном комитете Российской Федерации по печати
Рег. номер: ПИ № ФС 77–24371
Тираж 3000 экз.
© Медиа Медика, 2011Содержание Content Актуальная тема Topical theme Г.А.Коробов, М.А.Сазонова, И.А.Собенин, А.Ю.Постнов 5 G.A.Korobov, M.A.Sazonova, I.A.Sobenin, A.U.Postnov Ишемическая болезнь сердца: регулирование с помощью микроРНК Ischemic Heart Disease : The regulation by micro RNA. Оригинальные статьи Original articles Н.М.Воробьева, А.Б.Добровольский, Е.В.Титаева, 10 N.M.Vorobyeva, A.B.Dobrovolsky, E.V.Titaeva, Е.П.Панченко E.P.Panchenko Тромбоэмболические осложнения и диагностическая Thromboembolic complications and diagnostic value of значимость Д-димера при сердечно-сосудистых заболеваниях: D-dimer at cardiovascular diseases: a retrospective study ретроспективное исследование 1000 пациентов of 1 000 patients М.М.Салтыкова, С.Ж.Уразалина, Т.В.Балахонова, 16 M.M.Saltikova, S.J.Urazalina, T.V.Balakhonova, В.В.Кухарчук, Ю.А.Карпов, С.А.Бойцов V.V.Kucharchuk, U.A.Karpov, S.A. Boytsov Частота выявления атеросклеротических бляшек The detection rate of carotid artery plagues в сонных артериях у мужчин и женщин с низким и умеренным in men and women with low and moderate cardiovascular риском по шкале SCORE в различных возрастных группах risk according SCORE scale М.В.Андреевская, Х.А.Махмудова, М.А.Саидова, 20 M.V.Andreevskaya, H.A.Makhmudova, M.A.Saidova, Н.М.Чихладзе, С.Г.Козлов, А.Н.Рогоза N.M.Chichladze, S.G.Kozlov, A.N.Rogoza Новые подходы в исследовании взаимосвязи жесткости брюшного, New technology in research of association between stiffness грудного отделов аорты и общих сонных артерий с поражением of abdominal, thoracic aorta, common carotid artery with the lesion коронарных артерий of coronary artery В.З.Ланкин, Г.Г.Коновалова, А.К.Тихазе 26 V.Z.Lankin, G.G.Konovalova, A.K.Tikhaze Влияние атерогенных альдегидных соединений на активность The influence of atherogenic aldehydes on the antioxidant антиоксидантных ферментов enzymes activity С.Ж.Уразалина, В.Н.Титов, Т.В.Балахонова, В.В.Кухарчук, 31 S.J.Urazalina, V.N.Titov, T.V.Balakhonova, V.V.Kukharchuk, Ю.А.Карпов, С.А.Бойцов U.A.Karpov, S.A.Boytsov Взаимосвязь мочевой кислоты с параметрами субклинического Uric acid and the markers of subclinical artery wall damages атеросклеротического поражения артериальной стенки Обзор Review Р.С.Акчурин, А.А.Ширяев, Б.А.Руденко, В.П.Васильев, 37 R.S.Akchurin, A.A.Shiryaev, B.A.Rudenko, V.P.Vasilev, А.С.Колегаев А.S.Kolegaev Ангиографические характеристики инвазивных вмешательств The angiographic patterns of the invasive interventions Т.В.Фофанова, Ф.Т.Агеев 46 T.V.Fofanova, F.T.Ageev Приверженность лечению в медицинской практике и возможные Adherence to treatment in clinical practice методы ее повышения and possible ways to improve it Оригинальная статья 54 Оriginal article Т.М.Ускач, А.Г.Кочетов, С.Н.Терещенко T.M.Uskach, A.G.Kochetov, S.N.Tereschenko Эффективность применения внутривенно вводимого железа Efficacy of intravenous iron in treating anemia при лечении анемии у пациентов с хронической сердечной in patients with chronic heart failure недостаточностью Новые исследования New research И.Е.Чазова, Л.Г.Ратова, А.В.Вигдорчик, А.А.Соловьева 61 I.E.Chazova, L.G.Ratova, A.V.Vigdorchik, A.A.Solovieva Фиксированная комбинация блокатора рецепторов ангиотензина II Single pill combination of angiotensin receptors blocker and calcium и антагониста кальция в лечении больных артериальной гипертензией: antagonist in treatment of patients with arterial hypertension: design of дизайн открытой наблюдательной программы ЭСКУЛАП the open-label observational program AESCULAPIUS К юбилею директора института клинической 66 To the anniversary of Irina Evgenyevna Chazova, кардиологии им. А.Л.Мясникова Ирины Director, A.L.Myasnikov Institute of Clinical Евгеньевны Чазовой Cardiology Инструкция для авторов 67 Instructions to authors Календарь проведения научных мероприятий 68 Calendar of Scientific Measures
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ 5
Г.А.Коробов3, М.А.Сазонова1,2, И.А.Собенин1,2,3, А.Ю.Постнов1
Ишемическая болезнь сердца:
регулирование с помощью микроРНК
1
Институт экспериментальной кардиологии ФГУ Российский кардиологический научно-производственный
комплекс Минздравсоцразвития РФ, Москва;
2
Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва;
3
Научно-исследовательский институт атеросклероза РАЕН, Москва
Резюме
В настоящее время ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одним из самых распространенных сердечно-со-
судистых заболеваний. Генетический контроль развития ИБС на посттранскрипционном уровне осуществляет-
ся с помощью поэтапной и многокомпонентной регуляции экспрессии генов с участием микроРНК. Несмотря на
то что объем литературных данных по этой проблеме постоянно расширяется, мало известно о посттран-
скрипционном пути регулирования экспрессии генов, ассоциированных с ИБС. Этот обзор обобщает текущие
знания о микроРНК, вовлеченных в регуляцию функциональных генов при ИБС.
Ключевые слова: ишемия; микроРНК; апоптоз; ангиогенез; фиброз.
Ischemic Heart Disease : The regulation by micro RNA.
G.A.Korobov 3, M.A.Sazonova1,2, I.A.Sobenin1,2,3, A.U.Postnov1
1
The Institute of General Pathology and Pathophysiology, Moscow, Russia
2
Cardiology Research Center, Moscow, Russia
3
Institute for Atherosclerosis Research, Moscow, Russia
Summary
Nowadays, ischemic heart disease (IHD) is one of the most wide-spread cardiovascular disorders. Genetic control of IHD de-
velopment on posttranscriptional level is provided by gradual and multicomponent regulation of gene expression, which in-
volves microRNA. Despite a growing body of literature in this problem, little is known about the posttranscriptional pathway
regulation of gene expression, associated with IHD. This review summarizes the current knowledge about microRNA effects on
regulation of functional genes in pathogenesis of IHD.
Key words: ischemic heart disease; ischemia; microRNA; apoptosis; angiogenesis; fibrosis.
Сведения об авторах
Коробов Глеб Александрович – мл. науч. сотр. Научно-исследовательский институт атеросклероза РАЕН.
E-mail: cerasus85@mail.ru
Сазонова Маргарита Александровна – ст. науч. сотр., канд. биол. наук ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ.
Тел.:+7 (916) 861-50-75
Собенин Игорь Александрович – вед. науч. сотр., д-р биол. наук ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ.
Тел.:+7 (926) 359-00-50
Постнов Антон Ювенальевич – зав. лаб., д-р биол. наук ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ.
Тел.: +7 (916) 690-41-54
П
осттранскрипционная регуляция генома – В настоящее время в условиях постоянных
это явление изменения структуры молеку- стрессов, нарушенной экологии и неправильного
лы РНК до того момента, как с нее начина- питания одним из самых распространенных за-
ет синтезироваться белок. Такие модификации болеваний, весьма часто приводящих к летально-
имеют различную природу. Они могут представ- му исходу, является ишемическая болезнь сердца
лять собой замены в нуклеотидном составе РНК и (ИБС). Основная причина ее развития – атеро-
изменения ее конформации, отражаемые в домен- склероз (АС), поражающий стенки сосудов, глав-
ной структуре транслируемого белка. ным образом артерий мышечного и мышечно-
Один из основных процессов посттранскрип- эластичного типа в результате нарушений мета-
ционной регуляции генома – это интерференция болизма белков и холестерина. При образовании
РНК, представляющая собой эволюционный ме- атеросклеротической бляшки сосудистая стенка
ханизм антивирусного иммунитета и защиты ор- заполняется белками и липидами с последующим
ганизма от болезней, клеток – от действия патоге- разрастанием соединительной ткани и кальцино-
на, а тканей и органов – от необратимых леталь- зом [7]. Фактором риска развития АС является вы-
ных изменений. Интерференция РНК – процесс, сокое артериальное давление, сопровождаемое
направляемый особыми регуляторными молеку- повышением проницаемости сосудистой стенки
лами малых интерферирующих РНК [1, 2]. Важ- и нарушением целостности эндотелиального мо-
ную роль в развитии сердечно-сосудистых забо- нослоя. Поврежденный эндотелий накапливает
леваний играют микроРНК, или миРНК, участвую- белки и липиды в сосудистой стенке, при этом из-
щие в сосудистом сигналинге [2–4] и регулирова- меняется его физиологический и биохимический
нии ангиогенеза [2, 5, 6], деградируя миРНК и/или статус, активируются гены эндотелиальных кле-
репрессируя трансляцию. ток и начинают экспрессироваться специфиче-
www.cardioweb.ru КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК | ТОМ VI (XVIII) | 2 | 20116 ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
ляется нарушением их биогенеза на этапе процес-
Генетическая регуляция развития ИБС на уровне РНК.
Различные кластеры микроРНК количественно изменяют экс- синга предшественников микроРНК (пре-миРНК),
прессию генов, подавляя или активизируя основные процессы, что ведет к нарушению пролиферации эндотели-
связанные с развитием ИБС. Черными стрелками показан харак- альных клеток [2, 3]. Кроме того, нарушение про-
тер изменения экспрессии гена, на который действует данная
микроРНК, либо увеличение или уменьшение количества мик- цессинга миРНК приводит к снижению морфоге-
роРНК, вовлеченной в конкретный процесс. неза эндотелиоцитов, что существенно тормозит
Каждая отдельная микроРНК регулирует отдельный каскад ге- нормальное развитие сосудов вследствие измене-
нов, активируя экспрессию одних генов каскада и подавляя экс-
прессию других. Некоторые группы микроРНК могут участвовать
ний в работе VEGFR1 и VEGFR2 [2, 14], и к повыше-
в регуляции нескольких процессов на клеточном уровне. Напри- нию экспрессии тромбоспондина-1 (Tsp-1) [4, 14]
мер, микроРНК-21 участвует как в блокировании апоптоза, ан- (см. рисунок).
гиогенеза, так и в развитии фиброза. Экспрессия некоторых спе-
цифических факторов, таких как VEGF и HIF-1a, может изме-
На развитие ИБС влияет апоптоз КМЦ. Про-
няться неоднозначно. Для таких генов характерна более слож- граммируемая гибель клеток является не только
ная схема их регуляции, и эти гены являются ключевыми при ре- частью нормальных процессов развития тканей,
гулировании ангиогенеза. но вызывает и активизирует патологический
Антиапоптозные Антиангиогенные
процесс изменения архитектуры миокарда. Один
миРНК133 миРНК21 миРНК21 миРНК17–92 миРНК328
из подходов к лечению ИБС должен заключаться
в регулировании апоптоза в условиях кардио-
c-Kit миопатии и постинфарктного состояния мио-
CASP9 PDCD4 карда [15].
VEGF CD44
Уровень экспрессии миРНК-1 существенно по-
вышается в миокарде в ответ на оксидативный
стресс (зависимый от H2O2 апоптоз), при этом
Апоптоз Ангиогенез Фиброз наблюдается корреляция с экспрессией Bcl-2, в
результате чего происходит снижение экспрес-
сии фактора на уровне мРНК и белка. Мишенью
VCAM1 HIF-1α для миРНК-1 является 3’-нетранслируемая
Eph3
область (3’-НТО) гена Bcl-2, что может быть свя-
HSP70
ITGA6 Spry1 COL зано с проапоптозным действием данной мик-
HSP20 CTGF роРНК [16]. С другой стороны, для миРНК-1 най-
Bcl2
Spred1 HIF-1α дено, что она регулирует функции генов белков
TCP1
миРНК210
теплового шока (HSP60 и HSP70), связываясь с
миРНК1 миРНК320 миРНК126 миРНК17–92 миРНК21 миРНК29
3’-НТО этих генов и снижая их экспрессию.
МиРНК-133 обладает антиапоптозным действием,
Проапоптозные Проангиогенные специфично связываясь с 3’-НТО гена каспазы-9,
репрессируя его экспрессию на уровне м-РНК и
белка, и при этом не взаимодействует с генами
ские белки. Изменения микроокружения в эндо- HSP60 и HSP70 [17].
телиальных клетках приводят к гемодинамиче- МиРНК-21 также вовлечена в регулирование
скому удару [8]. Локализация последнего опреде- апоптоза КМЦ, проявляя защитный эффект при
ляет наиболее чувствительные к развитию АС уча- апоптозе, связанном с ИБС, и взаимодействуя с
стки в сосуде [9]. геном программируемой гибели клеток (PDCD4)
Очевидно, что изменения профиля экспрессии и геном, активирующим AP1. Это действие
тканеспецифичных генов, факторов роста, генов, миРНК-21 выражено в снижении апоптоза на
конститутивно и индуцибельно экспрессирую- границах участков, пораженных инфарктом
щихся в крови, эндотелиальных клетках, репрес- миокарда (ИМ) [18]. Оверэкспрессия миРНК-320
сия и активация транскрипционных факторов и регулирует переход КМЦ в апоптоз. Например, у
клеточных рецепторов играют определяющую трансгенных мышей по гену миРНК-320 повы-
роль в патогенезе и развитии АС и ИБС. шался эффект апоптоза и увеличивался размер
ИМ как in vivo, так и ex vivo. Мишенью для
Регулирование экспрессии генов, миРНК-320, по данным компьютерного анализа
ассоциированных с ИБС, с помощью микроРНК (Target Scan; http//genes.mit.edu/targetscan), яв-
ИБС характеризуется патологическими измене- ляется 3’-НТО гена белка теплового шока HSP20.
ниями кардиомиоцитов (КМЦ), которые вклю- При введении в сердце крысы антагониста
чают апоптоз миоцитов, интерстициальный фиб- миРНК-320 наблюдалось существенное повыше-
роз и ангиогенез. Эти процессы регулируются на ние экспрессии HSP20 и резкое уменьшение
посттранскрипционном уровне с помощью изме- области ИМ [11, 19].
нения экспрессии и функций генов, кодирующих Фиброз – это характерное морфологическое
белковые факторы, ассоциированные с развити- состояние, наблюдаемое при ИБС и кардиомио-
ем заболевания. Каждый из этих генов служит ми- патиях. Он характеризуется чрезмерным смеще-
шенью для специфических микроРНК, которые нием компонентов межклеточного матрикса,
различным образом регулируют их экспрессию что приводит к дисбалансу метаболизма содер-
(см. рисунок). жащихся в нем молекул. Нарушение работы мно-
МикроРНК экспрессируются тканеспецифично, гокомпонентной метаболической сети, вовле-
например в КМЦ наблюдается экспрессия миРНК-1, ченной в регенерацию тканей и процесс воспа-
let7, миРНК-133, миРНК-126–3p, миРНК-30c и ления, может привести к фиброзу. Появляется
миРНК-26a [10–12], в гладких мышцах артерий экс- все больше данных, свидетельствующих о том,
прессируются миРНК-145, миРНК-125b, миРНК- что микроРНК непосредственно участвуют в ре-
125a, миРНК-23, миРНК-143, а также let7, миРНК-1 и гуляции возникновения или подавления фибро-
миРНК-133 [10, 11, 13]. Характер функционирова- за [20–22].
ния микроРНК в эндотелиальных клетках опреде- При использовании гибридизации in situ было
КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК | ТОМ VI (XVIII) | 2 | 2011 www.cardioweb.ruПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ 7 найдено, что миРНК-21 селективно экспрессиру- дукторами ангиогенеза. Как известно, экспрес- ется в фибробластах сердца, и ее экспрессия регу- сия VEGF и FGF играет определяющую роль в лирует сигнальный каскад MAP-киназ, молекул развитии коллатеральных сосудов при ишемии межклеточного матрикса в фибробластах [23]. миокарда [30]. МиРНК-21 активизирует MAP-киназы, ингибируя Один из обширных кластеров в геноме человека экспрессию гена Spry1 (sprout homolog 1). Таким – это кластер миРНК-17–92, который включает в образом регулируются жизнеспособность фиб- себя 7 миРНК: миРНК-17–5p, миРНК-17–3p, робластов и секреция фактора роста фибробла- миРНК-18a, миРНК-19a, миРНК-20a, миРНК-19-b-1 стов – FGF и осуществляется контроль распро- и миРНК-92–1 [31]. МикроРНК этой группы регу- странения интерстициального фиброза. Повы- лируют процесс образования сосудов с помощью шение экспрессии миРНК-21 приводит к суп- репрессии антиангиогенного фактора тромбос- прессии гомолога фосфотазы и тензина, вслед- пондина-1 (TSP-1) и фактора соединительной ствие чего происходит негативная регуляция кас- ткани (CTGF), которые являются предположи- када по фосфоинозитол-3-киназе, а затем запус- тельно генами-мишенями для миРНК-17–92. Дру- кается экспрессия молекулы матрикса метало- гой ген-мишень для данной группы миРНК – это протеиназы-2 (MMP 2), которая провоцирует де- HIF-1a (Hypoxia Inducible Factor-1a). Ангиогенез градацию молекул межклеточного матрикса и ин- обычно представляет собой адаптивный ответ на фильтрацию фибробластов [24]. гипоксию тканей, при которой накапливаются ее Сравнительно недавно с использованием моле- белковые факторы, активирующие ангиогенные кулярных микрочипов для микроРНК было пока- гены. HIF-1a был идентифицирован как ген-ми- зано, что миРНК-29 предпочтительно экспресси- шень для кластера миРНК-17–92 [32]. руется в фибробластах, что ведет к уменьшению МиРНК-130а – это другой регулятор ангиогене- повреждения миокарда [25]. МиРНК-29 распозна- за эндотелиальных клеток сосудов, который из- ет в качестве мишени м-РНК белков, вовлеченных меняет экспрессию генов GAX (Growth Arrest-spe- в фиброз, таких как коллаген, фибриллин и эла- cific Homeobox) и HOXA5 (Homeobox A5). Ген стин. Снижение экспрессии миРНК-29 индуциру- GAX экспрессируется в эндотелиальных и гладко- ет экспрессию коллагена, а ее оверэкспрессия мышечных клетках и является основным участни- снижает экспрессию коллагена. ком сигналинга, происходящего в эндотелиаль- Одним из важнейших процессов, характери- ных клетках под действием про- и антиангиоген- зующих патогенез ИБС, является ангиогенез, ных факторов. Ген HOXA5 относится к семейству при котором эндотелиальные клетки активно HOX-генов, которые кодируют белки ядра, уча- пролиферируют, межклеточный матрикс дегра- ствующие во множественном сигналинге у чело- дирует. Это ведет к изменению адгезии эндоте- века. МиРНК-130а взаимодействует с 3'-НТО гена лиоцитов, клеточной миграции и уходу клетки GAX в двух сайтах узнавания и с геном HOXA5, от апоптоза, после чего формируются стабиль- снижая экспрессию обоих этих генов [33]. ные волокна, которые быстро преобразовы- МиРНК-210 является одним из ключевых звеньев ваются в новый кровеносный сосуд. Ангиоге- при развитии гипоксии, блокируя миграцию и нез – это комплексный, многофакторный про- дифференцировку эндотелиальных клеток в ре- цесс, в который вовлечены механизмы клеточ- зультате связывания с генами-мишенями HIF-1a и ного (микроокружение эндотелиальных кле- эфринаА3(Eph-3, ephrin-A3). HIF-1a индуцирует ток) и молекулярного (регуляция экспрессии экспрессию миРНК-210 в эндотелиоцитах. Моле- генов-детерминаторов) ответов. Подавление кулы эфринов контролируют ангиогенный фено- роста сосудистых волокон обусловлено наруше- тип кровеносных сосудов и играют важную роль нием комплекса Dicer, что было показано на в эндотелиальных клетках. МиРНК-210 подавляет культуре эндотелиальных клеток пупочной ве- экспрессию гена Eph-3 в ответ на гипоксию, спо- ны человека (HUVEC) [3] и эндотелиальных кле- собствуя индукции ангиогенеза [29, 34]. ток капилляров человека (HMEC) [6]. Антиангиогенные миРНК объединяют различ- В регуляции ангиогенеза, с одной стороны, за- ные семейства микроРНК, задействованные в раз- действованы кластеры специфических миРНК, а с личных компенсаторных процессах, связанных с другой – каскады генов белков-переключателей, уходом клетки от стресса. Многие из этих процес- таких, как фактор роста сосудистого эндотелия сов определяют реакцию клетки на факторы (VEGF), рецептор ангиопоэтина-2 Tie-2/TEK, ан- стресса, действие которых приводит к патологи- гиопоэтин-2 (ANGPT2) [26]. ческим изменениям, и формируют молекулярный По механизму действия миРНК могут быть раз- и клеточный ответ. На молекулярном уровне спе- делены на проангиогенные миРНК, запускающие цифические взаимодействия микроРНК и их ге- ангиогенез, и антиангиогенные миРНК, подав- нов-мишеней определяют дальнейшую судьбу ляющие его. Проангиогенные миРНК представ- клетки, активизируя ее пролиферацию (индукция лены различными кластерами. Так, миРНК-126, ангиогенеза) либо блокируя или замедляя ее деле- локализованная на хромосоме 9q34.3, специ- ние (ингибирование ангиогенеза). Такой компен- фично экспрессируется на высоком уровне в эн- саторный механизм позволяет избежать злокаче- дотелиальных клетках. МиРНК-126 закодирова- ственных образований и аномального ангиогене- на в интроне 7-го гена Egfl domain-7(Epidermal за. МиРНК-221 относится к антиангиогенным growth factor like-7) [27, 28]. При сравнении про- микроРНК. МиРНК-221 блокирует пролифера- филей экспрессии генов эндотелиальных клеток цию эндотелиальных клеток и ангиогенез, связы- методом микрочипов было установлено не- ваясь с 3'-НТО гена c-Kit и снижая его экспрессию. сколько генов-мишеней для миРНК-126, которы- Ген c-Kit является важным звеном в регулирова- ми являются Spred-1 (sprouty – related protein-1), нии ангиогенеза и восстановлении сосудистой VCAM-1 и ген интегрина a-6 (ITGA-6) [29]. Кроме стенки [35]. того, было показано, что миРНК-126 регулирует Альтернативный путь влияния микроРНК на экспрессию VEGF и FGF, которые являются ин- клеточную подвижность и изменение структуры www.cardioweb.ru КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК | ТОМ VI (XVIII) | 2 | 2011
8 ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
Типы микроРНК, регулирующих развитие ИБС
микроРНК Ген-мишень Биологическое действие Ссылки
миРНК 1 Bcl2,HSP60,HSP70 Индукция апоптоза [15]
миРНК 133 caspase-9,TGF-β Блокирование апоптоза [16]
миРНК 21 PDCD4,AP1 Снижение апоптоза в краевых областях инфаркта, деградация молекул [18] [24] [23]
PTEN,Akt,MMP2 Spry1 межклеточного матрикса, инфильтрация фибробластов, контроль за
распространением фиброза
миРНК 320 HSP20 Активация апоптоза, увеличение размера инфаркта [11, 19]
микроРНК 29 Коллаген Регулирование фиброза, уменьшение повреждения миокарда [25]
микроРНК 126 Spred-1,VCAM-1, integrin Регулирование развития коллатеральных сосудов [29] [30]
alfa-6, VEGF, FGF
миРНК17–92: TSP-1 Индукция ангиогенеза, [31] [32]
миРНК 17–5p CTGF участие в регуляции гипоксии
миРНК17–3p HIF-1a
миРНК18а
миРНК19а
миРНК20а
миРНК19-b-1
миРНК92–1
миРНК17–92: VEGF Блокирование ангиогенеза, уход от гипоксии [37, 38]
миРНК15-b HIF-1a
миРНК16
миРНК20а
миРНК20b
миРНК130а GAX HOXA5 Регуляция сигналинга в эндотелиоцитах [33]
миРНК210 HIF-1a Eph-3 Регулирование развития гипоксии, контроль ангиогенеза [35]
миРНК221 c-Kit Блокирование пролиферации эндотелиоцитов, блокирование ангиогенеза [36]
миРНК328 CD44 Блокирование образования капиллярных структур [37]
клетки представляет собой взаимодействие их с вится возможным дифференциальная количе-
генами рецепторов, комплексно задействованны- ственная диагностика генетической предраспо-
ми во внутриклеточных сигнальных путях. ложенности индивидов к ИБС. Оценка характера
В частности, миРНК-328 взаимодействуя с геном взаимодействий микроРНК и генов-мишеней
рецептора гиалуроновой кислоты CD44, снижает может позволить более полно и четко обрисо-
его экспрессию, ослабляя адгезию клеток и миг- вать вовлеченность того или иного гена в разви-
рацию, блокирует образование капиллярных тие болезни, а следовательно, существенно об-
структур. Эти наблюдения были сделаны в культу- легчить поиск генов–кандидатов для лечения
ре клеток эпидермальной карциномы человека ИБС.
A431 [36]. Интересно, что кластер миРНК-17–92,
который мы рассматривали выше, наряду с про- Литература
ангиогенными микроРНК включает в себя и анти- 1. Ambros V, Chen X. The regulation of genes and genomes by
ангиогенные микроРНК, такие как миРНК-15-b, small RNAs. Development 2007; 134: 1635–41.
миРНК-16, миРНК-20a и миРНК-20b. Экспрессия 2. Suarez Y, Sessa WC. microRNAs as novel regulators of angiogen-
этих микроРНК существенно снижается при ги- esis. Circ Res 2009; 104 (4): 442–54.
поксии, что может быть связано со стабилизаци- 3. Kuehbacher A, Urbich C, Zeiher AM, Dimmeler S. Role of Dicer
ей HIF-1a. С другой стороны, наличие миРНК-15-b, and Drosha for endothelial microRNA expression and angiogene-
миРНК-16, миРНК-20a и миРНК-20b снижает су- sis. Circ Res 2007; 101 (1): 59–68.
щественно экспрессию белка VEGF [37], для кото- 4. Suarez Y, Fernandez-Hernando C, Yu J et al. Dicer-dependent
рого также было отмечено, что уровень его экс- endothelial microRNAs are necessary for postnatal angiogenesis.
прессии зависит от различных факторов риска и PNAS 2008; 105 (37): 14082–7.
характера течения ИМ [38]. 5. Urbich C, Kuehbacher A, Dimmeler S. Role of microRNAs in vas-
Исходя из вышеизложенного, следует отметить cular diseases, inflammation, and angiogenesis. Cardiovascular
важность установления характера взаимодей- Research 2008; 79: 581–8.
ствия различных кластеров микроРНК и их генов- 6. Shilo S, Roy S, Khanna S, Sen CK. Evidence for the involvement of
мишеней, а также количественной оценки изме- miRNA in redox regulated angiogenic response of human mi-
нения экспрессии генов, кодирующих ключевые crovascular endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;
белковые факторы, определяющие развитие ос- 28 (3): 471–7.
новных процессов при ИБС: апоптоз КМЦ, фиб- 7. Hatsukami TC, Yuan C. MRI in the early identification and clas-
роз и образование кровеносных сосудов в ходе sification of high-risk atherosclerotic carotid plaques. Imaging
ангиогенеза (см. таблицу). Med 2010; 2 (1): 63–75.
8. Pan S. Molecular mechanisms responsible for the atheroprotec-
Заключение tive effects of laminar shear stress. Antioxidants & Redox Signaling
Многофакторные заболевания, к которым от- 2009; 11 (7): 1669–82.
носится ИБС, характеризуются не только изме- 9. Frost RJ, van Rooij E. miRNAs as Therapeutic Targets in Ischemic
нениями в кодирующей последовательности ге- Heart Disease. J Cardiovasc Trans Res 2010; 3: 280–9.
нов, но и сложным типом взаимодействий между 10. Wang Z, Luo X, Lu Y, Yang B. miRNAs at the heart of the matter. J
ними на транс- и посттранскрипционном уров- Mol Med 2008; 86: 771–83.
не. К тому же важную роль при течении заболе- 11. Yu S, Li G. MicroRNA Expression and Function in Cardiac Is-
вания играют факторы, недетерминированные chemic Injury. J Cardiovasc Transl Res 2010; 3 (3): 241–5.
генами, – возраст, образ жизни, индивидуальные 12. Lagos-Quintana M, Rauhut R, Yalcin A et al. Identification of
особенности питания, эмоциональный статус. tissue-specific microRNAs from mouse. Curr Biol 2002; 12 (9):
С развитием технологий анализа экспрессии ге- 735–9.
нов, включающих количественный контроль 13. Ji R, Cheng Y, Yue J et al. Dean and Chunxiang Zhang MicroRNA
определенного фактора на уровне кДНК, стано- Expression Signature and Antisense-Mediated Depletion Reveal
КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК | ТОМ VI (XVIII) | 2 | 2011 www.cardioweb.ruПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ 9
an Essential Role of MicroRNA in Vascular Neointimal Lesion For- 26. Suá rez Y, Ferná ndez-Hernando C, Pober JS, Sessa WS. Dicer
mation. Circ Res 2007; 100: 1579–88. dependent microRNAs regulate gene expression and functions in
14. Yang WJ, Yang DD, Na S et al. Dicer is required for embryonic human endothelial cells. Circ Res 2007; 100: 1164–73.
angiogenesis during mouse development. J Biol Chem 2005; 280 27. Wu F, Yang Z, Li G. Role of specific microRNAs for endothelial
(10): 9330–5. function and angiogenesis. Biochem Biophys Res Commun 2009;
15. Nerheim P, Krishnan SC, Olshansky B, Shivkumar K. Apoptosis 386 (4); 1–11.
in the genesis of cardiac rhythm disorders. Cardiol Clin 2001; 19 28. Bonauer A, Carmona G, Iwasaki M et al. MicroRNA-92a Con-
(1): 155–63. trols Angiogenesis and Functional Recovery of Ischemic Tissues in
16. Tang Y, Zheng J, Sun Y et al. MicroRNA-1 regulates cardiomy- Mice. Science 2009; 324 (5935): 1710–3.
ocyte apoptosis by targeting Bcl-2. Int Heart J 2009; 50: 29. Wang S, Aurora AB, Johnson BA. An Endothelial-specific mi-
377–87. croRNA Governs Vascular Integrity andAngiogenesis. Dev Cell
17. Xu C, Lu Y, Pan Z et al. The muscle-specific microRNAs miR-1 2008; 15 (2): 261–71.
and miR-133 produce opposing effects on apoptosis by targeting 30. Fish JE, Santoro MM, Morton SU et al. Deepak Srivastava miR-
HSP60, HSP70 and caspase-9 in cardiomyocytes. J Cell Science 126 regulates angiogenic signaling and vascular integrity. Dev
2007; 120 (17): 3045–52. Cell 2008; 15 (2): 272–84.
18. Dong S, Cheng Y, Yang J et al. Delphin, and Chunxiang Zhang 31. Lu Y, Thomson JM, Yuen H, Wang F et al. Hogan Transgenic
MicroRNA Expression Signature and the Role of MicroRNA-21 in over-expression of the microRNA miR-17-92 cluster promotes
the Early Phase of Acute Myocardial Infarction. J Biol Chem 2009; proliferation and inhibits differentiation of lung epithelial progen-
284 (43): 29514–25. itor cells. Dev Biol 2007; 310 (2): 442–53.
19. Ren XP, Wu J, Wang X et al. MicroRNA-320 is involved in the 32. Taguchi A, Yanagisawa A, Tanaka M et al. Identification of hy-
regulation of cardiac ischemia/ reperfusion injury by targeting poxia-inducible factor-1a as a novel target for miR-17-92 Mi-
Hsp20. Circulation 2009; 119 (17): 2357–66. croRNA Cluster. Cancer Res 2008; 68: 5540–5.
20. van Rooij E, Sutherland LB, Thatcher JE et al. Dysregulation of 33. Ghosh G, Indira V. Subramanian, Neeta Adhikari et al. Hypox-
microRNAs after myocardial infarction reveals a role of miR-29 in ia-induced microRNA-424 expression in human endothelial cells
cardiac fibrosis. PNAS 2008; 105 (35): 13027–32. regulates HIF-α isoforms and promotes angiogenesis. J Clin Invest
21. Jiang X, Tsitsiou E, Herrick SE, Lindsay MA. MicroRNAs and the 2010; 120 (11): 4141–54.
regulation of fibrosis. FEBS 2010; 277: 2015–21. 34. Hu S, Huang M, Li Z et al. MicroRNA-210 as a novel therapy for
22. DТez J. Do microRNAs regulate myocardial fibrosis? Nature treatment of ischemic heart disease. Circulation 2010; 122: 124–31.
Reviews Cardiology 2009; 6; 88–9. 35. Li Y, Song Y-H, Li F et al. MicroRNA-221 regulates high glucose-
23. Thum T, Gross C, Fiedler J et al. MicroRNA-21 contributes to induced endothelial dysfunction. Biochem Biophys Res Commun
myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fi- 2009; 381 (1): 81–3.
broblasts. Nature 2008; 456: 980–4. 36. Wang C-H, Lee DY, Deng Z et al. MicroRNA miR-328 regulates
24. Sashwati R, Savita K, Syed-Rehan A et al. MicroRNA expression zonation morphogenesis by targeting CD44 expression. PLoS One
in response to murine myocardial infarction: miR-21 regulates fi- June 2008; 3 (6): 1–14.
broblast metalloprotease-2 via phosphatase and tensin homo- 37. Hua Z, Qing Lv, Ye W et al. MiRNA-directed regulation of VEGF
logue. Cardiovascular Research 2009; 82: 21–9. and other angiogenic factors under hypoxia. PLoS One December
25. van Rooij E, Sutherland LB, Thatcher JE et al. Dysregulation of 2006; 1: 1–13.
microRNAs after myocardial infarction reveals a role of miR-29 in 38. Douvaras P, Antonatos DG, Kekou K et al. Association of VEGF
cardiac fibrosis. Proceedings of the National Academy of Science gene polymorphisms with the development of heart failure in pa-
USA 2008; 105 (35): 13027–32. tients after myocardial infarction. Cardiology 2009; 114 (1): 11–8.
*
www.cardioweb.ru КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК | ТОМ VI (XVIII) | 2 | 201110 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Н.М.Воробьева, А.Б.Добровольский, Е.В.Титаева, Е.П.Панченко
Тромбоэмболические осложнения
и диагностическая значимость Д-димера
при сердечно-сосудистых заболеваниях:
ретроспективное исследование 1000 пациентов
Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова Минздравсоцразвития РФ
Резюме
Цель исследования. Изучение частоты, структуры и предикторов тромбоэмболических осложнений (ТЭО) и
оценка диагностической значимости количественного в крови Д-димера у больных сердечно-сосудистыми забо-
леваниями (ССЗ).
Материалы и методы. Выполнен ретроспективный анализ 1000 историй болезни пациентов (624 мужчины,
376 женщин) в возрасте 19–93 (в среднем 61±12) лет. Критериями включения в исследование были наличие лю-
бого ССЗ и измерение содержания Д-димера в период госпитализации. Диагноз ТЭО был подтвержден или отверг-
нут при помощи ультразвукового дуплексного ангиосканирования и/или мультиспиральной компьютерной то-
мографии (МСКТ) конечностей, МСКТ-ангиопульмонографии, вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии лег-
ких, магнитно-резонансной томографии сердца, трансторакальной и/или чреспищеводной эхокардиографии,
электрокардиографии, а также на основании определения уровня сердечного тропонина I. Содержание Д-димера
определяли методом латексной агглютинации.
Результаты. ТЭО в период госпитализации были обнаружены у 133 (13%) больных, преобладали венозные
тромбозы. Чувствительность количественного определения Д-димера как маркера ТЭО составила 73%, специ-
фичность – 68%, прогностическая ценность положительного результата – 26%, отрицательного – 94%. Пло-
щадь под ROC-кривой – 0,75 (95% доверительный интервал 0,70–0,79, рОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 11
С
ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по- Все более широкое использование данного теста
прежнему остаются важнейшей проблемой в клинической практике и его невысокая специ-
современного здравоохранения, несмотря фичность диктуют необходимость уточнения его
на успехи, достигнутые в их лечении и профилак- диагностической значимости у больных ССЗ.
тике. Данная проблема особенно актуальна для Цель исследования – в рамках ретроспективно-
Российской Федерации, где на протяжении мно- го исследования изучить частоту возникновения,
гих лет ССЗ лидируют в структуре причин общей структуру и предикторы ТЭО и оценить диагно-
смертности, особенно трудоспособного населе- стическую значимость количественного опреде-
ния, причем смертность от ССЗ гораздо выше, ления Д-димера как маркера ТЭО у больных ССЗ.
чем в странах Европы, Азии и Америки.
Основой патогенеза большинства ССЗ стано- Материалы и методы
вится атеротромбоз (АТ). Понятие АТ сформиро- Был выполнен ретроспективный анализ 1 тыс.
валось относительно недавно в результате полу- историй болезни пациентов (624 мужчин, 376
чения убедительных доказательств того, что ате- женщин) в возрасте 19–93 (в среднем 61±12) лет,
росклероз (АС), лежащий в основе развития ате- находившихся на лечении в институте кардиоло-
росклеротической бляшки (АСБ), и тромбообра- гии им. А.Л.Мясникова с января по октябрь 2009 г.
зование на ее поврежденной поверхности тесно Критериями включения в исследование были гос-
взаимосвязаны. Морфологически АТ характери- питализация по поводу любого ССЗ и измерение
зуется наличием разрыва, трещины или эрозии содержания Д-димера в этот период.
на поверхности АСБ, которые «прикрыты» тром- При анализе историй болезни регистрировали
бами различных размеров – от пристеночного до демографические, антропометрические, анамне-
полностью окклюзирующего просвет артерии [1]. стические, клинические и инструментальные дан-
Клинические проявления АТ могут быть ста- ные больных ССЗ. В качестве коморбидных состоя-
бильными (хроническими) и нестабильными ний учитывали хроническую обструктивную бо-
(острыми) и зависят от локализации атеромы и лезнь легких, рак, варикозную болезнь нижних ко-
размеров тромба. При поражении брахиоцефаль- нечностей, нарушения углеводного обмена, острый
ных артерий клинические проявления соответ- воспалительный процесс. Злокачественное ново-
ствуют нарушению мозгового кровообращения образование рассматривали как активный рак, если
различной степени выраженности, при коронар- в предшествующие 6 мес больные получили ради-
ной локализации АТ – проявлениям ишемиче- кальное лечение или принимали паллиативную хи-
ской болезни сердца (ИБС) от стабильной стено- миотерапию. Нарушениями углеводного обмена,
кардии до острых коронарных синдромов, при кроме сахарного диабета (СД), считали нарушения
локализации процесса в артериях нижних конеч- толерантности к глюкозе и гипергликемию
ностей – симптомам перемежающейся хромоты. натощак. Под острым воспалительным процессом
В то же время тромбоэмболические осложне- понимали любое острое инфекционное или воспа-
ния (ТЭО) у больных ССЗ могут возникать не лительное заболевание (пневмонию, вирусную рес-
только в артериальном, но и в венозном русле. Ве- пираторную инфекцию, лекарственный гепатит,
нозные ТЭО (ВТЭО), объединяющие тромбоэм- инфекционный эндокардит), обострение хрониче-
болию легочной артерии (ТЭЛА) и тромбозы глу- ского заболевания (пиелонефрита, бронхита, по-
боких и поверхностных вен (ТГВ и ТПВ), нередко дагры), сопровождаемые симптомами интоксика-
развиваются в качестве осложнения у больных ции, повышением температуры тела или наличием
ССЗ, госпитализированных в связи с обострени- очага воспаления, подтвержденного лабораторно-
ем основного заболевания, а также после различ- инструментальными данными. Были приняты во
ных операционных и других инвазивных вмеша- внимание предшествующие эпизоды венозных, ар-
тельств. При этом некоторые ССЗ, такие как арте- териальных и внутрисердечных тромбозов.
риальная гипертония (АГ), инфаркт миокарда Поскольку ТЭО могут возникнуть после различ-
(ИМ), хроническая сердечная недостаточность ных оперативных и инвазивных вмешательств,
(ХСН), являются самостоятельными факторами учитывали все процедуры, которым подвергали
риска (ФР) ВТЭО. пациентов в кардиологической клинике (табл. 1).
Наконец, у больных ССЗ нередко возникает В структуре ТЭО выделяли венозные, артери-
тромбоз полостей сердца. К внутрисердечному альные и внутрисердечные тромбозы. ВТЭО
тромбозу предрасполагают мерцательная арит- включали ТГВ, ТЭЛА и ТПВ. Артериальные тром-
мия (МА), ХСН, ИМ, инфекционный эндокардит, бозы были представлены системными тромбоэм-
клапанные пороки и опухоли сердца. Тромбоз болиями (ТЭ) в артерии большого круга кровооб-
предсердий чаще локализуется в левом предсер- ращения, пристеночным тромбозом аневризм
дии (ЛП) и его ушке у больных, страдающих МА. аорты, острым тромбозом коронарных и перифе-
Тромбоз желудочков наиболее часто возникает в рических артерий. Внутрисердечные тромбы бы-
левом желудочке (ЛЖ) после перенесенного ИМ, ли локализованы в ушке ЛП и/или полостях пред-
особенно в случае формирования постинфаркт- сердий у больных МА и в полости ЛЖ у пациен-
ной аневризмы. Таким образом, ТЭО у больных тов, перенесших ИМ.
ССЗ многообразны. Однако их истинная частота Диагноз ТЭО был подтвержден или отвергнут
развития в кардиологической клинике неизвест- при помощи ультразвукового дуплексного ан-
на, что связано в основном с отсутствием специ- гиосканирования и/или мультиспиральной ком-
фических клинических признаков и трудностями пьютерной томографии (МСКТ) конечностей,
диагностики. Определение содержания в крови МСКТ-ангиопульмонографии, вентиляционно-
Д-димера – лабораторного маркера фибринооб- перфузионной сцинтиграфии легких, магнитно-
разования, дополняет данные инструментальных резонансной томографии сердца, трансторакаль-
методов исследования и улучшает диагностику ной и/или чреспищеводной эхокардиографии,
ТЭО. Однако при высокой чувствительности электрокардиографии, а также на основании
Д-димера его специфичность не превышает 50%. определения уровня сердечного тропонина I.
www.cardioweb.ru КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК | ТОМ VI (XVIII) | 2 | 201112 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Таблица 1. Операции и инвазивные вмешательства у больных ССЗ (n=1000)
Вид вмешательства Больные, n (%)
Ангиография коронарных, почечных или сонных артерий 261 (26)
Коронарное шунтирование 242 (24)
Чрескожные вмешательства на коронарных, почечных или сонных артериях 72 (7)
Имплантация постоянного электрокардиостимулятора, кардиовертера-дефибриллятора или 32 (3)
ресинхронизирующего устройства
Оперативная коррекция порока сердца 28 (3)
Радиочастотная аблация 7 (0,7)
Зондирование полостей сердца 4 (0,4)
Удаление миксомы сердца 2 (0,2)
Таблица 2. Клиническая характеристика больных ССЗ (n=1000)
Показатель Значение
Мужской пол, n (%) 624 (62%)
Возраст, лет (m±SD) 61±12
Индекс массы тела, кг/м2 [медиана (квартили)] 28,6 (26,0; 31,3)
Ожирение, n (%) 336 (34%)
Курение, n (%) 226 (23%)
Атеросклеротическое поражение аорты, коронарных,сонных или периферических артерий, n (%) 826 (83%)
ИБС, n (%) 703 (70%)
Стабильная стенокардия, n (%) 508 (51%)
ИМ в анамнезе, n (%) 397 (40%)
Постинфарктная аневризма ЛЖ, n (%) 48 (5%)
Реваскуляризация миокарда в анамнезе, n (%) 139 (14%)
АГ, n (%) 760 (76%)
МА, n (%) 253 (25%)
Нарушения ритма и проводимости сердца (кроме МА), n (%) 219 (22%)
ХСН, n (%) 279 (28%)
Нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, n (%) 110 (11%)
Постоянный электрокардиостимулятор, n (%) 30 (3%)
Порок сердца, n (%) 116 (12%)
Оперативная коррекция порока сердца в анамнезе, n (%) 18 (1,8%)
Кардиомиопатия, n (%) 12 (1,2%)
Идиопатическая легочная гипертония, n (%) 17 (1,7%)
Миксома сердца, n (%) 4 (0,4%)
Инфекционный эндокардит, n (%) 1 (0,1%)
СД, n (%) 181 (18%)
Нарушения углеводного обмена (кроме СД), n (%) 68 (6,8%)
Уровень Д-димера определяли методом латекс- помощи теста Колмогорова–Смирнова. Результа-
ной агглютинации с использованием наборов ре- ты представлены как среднее ± стандартное от-
активов «STA LIATEST® D-DI» (Diagnostica Stago). клонение в случаях нормального распределения
Верхняя граница нормального распределения признака; как медиана (25-й процентиль; 75-й
Д-димера составляла 0,5 мкг/мл. процентиль) – при непараметрическом распре-
Клиническая характеристика больных пред- делении. Для межгрупповых сравнений применя-
ставлена в табл. 2. Атеросклеротическое пораже- ли U-критерий Манна–Уитни и двусторонний
ние артерий различной локализации было обна- точный тест Фишера. Диагностическая значи-
ружено у 82% больных. У подавляющего большин- мость Д-димера рассчитана по следующим фор-
ства пациентов отмечался АС аорты (83%) и коро- мулам:
нарных артерий (83%), более половины больных • чувствительность = ИП/(ИП+ЛО) ¥ 100%;
(57%) имели АС сонных артерий, 13% – АС арте- • специфичность = ИО/(ИО+ЛП) ¥ 100%;
рий нижних конечностей. МА была у каждого 4-го • прогностическая ценность положительного
пациента, из них 56% имели пароксизмальную ее результата = ИП/(ИП+ЛП) ¥ 100%;
форму, 44% – постоянную. В структуре пороков • прогностическая ценность отрицательного
сердца преобладали врожденные (42%); ревмати- результата = ИО/(ИО+ЛО) ¥ 100%;
ческие и атеросклеротические наблюдали реже – • где ИП – истинный положительный, ИО – ис-
в 20 и 38% случаев соответственно. Среди 12 па- тинный отрицательный, ЛП – ложноположи-
циентов с кардиомиопатией у 7 была дилата- тельный, ЛО – ложноотрицательный резуль-
ционная, у 4 – гипертрофическая, у 1 – рестрик- таты.
тивная. Распределение 279 больных c ХСН по Для оценки диагностической значимости Д-ди-
функциональным классам (ФК) в соответствии с мера (соотношения чувствительность/специфич-
классификацией NYHA было следующим: I ФК – ность) была построена характеристическая кри-
9%, II – 42, III – 39, IV – 10%. У большинства (73%) вая (ROC-кривая). В качестве критерия диагно-
пациентов ХСН была компенсированной, у 27% – стической значимости рассчитывали площадь
декомпенсированной. Указания на венозные под ROC-кривой. Взаимосвязь между наличием
тромбозы в анамнезе были у 6,5% больных, из них ТЭО и клинико-инструментальными показателя-
одному пациенту ранее был имплантирован кава- ми оценивали при помощи однофакторного ли-
фильтр. нейного регрессионного анализа. Для поиска не-
Статистический анализ данных был выпол- зависимых предикторов ТЭО был применен пря-
нен с использованием программы SPSS 11.5 for мой пошаговый метод (Forward Wald) бинарной
Windows (SPSS Inc., США). Анализ вида распреде- логистической регрессии. В многофакторный ре-
ления количественных признаков проводили при грессионный анализ включили показатели, имев-
КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК | ТОМ VI (XVIII) | 2 | 2011 www.cardioweb.ruОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 13 шие по данным однофакторного анализа значе- Рис. 1. Частота и структура ТЭО у больных CCЗ. ние р
14 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ров свертывания крови и маркеров воспаления, 2007 г. [9], ТЭЛА оказалась причиной смерти 11%
только Д-димер и интерлейкин-6 оказались неза- больных, среди которых преобладали (58%) па-
висимыми предикторами ИБС по данным много- циенты терапевтического профиля. При этом у
факторного анализа. 24% терапевтических больных, умерших от ТЭЛА,
Поскольку Д-димер обладает невысокой специ- основным заболеванием была патология сердеч-
фичностью, его уровень у больных ССЗ может но-сосудистой системы: ИМ, хроническая ИБС,
увеличиваться и при отсутствии явных ТЭО. При- дилатационная кардиомиопатия, врожденные и
чины повышения содержания Д-димера у боль- приобретенные пороки сердца [9].
ных ССЗ без явных ТЭО были проанализированы Примечательно, что у многих пациентов кар-
нами ранее [4]. Частота повышения содержания диологической клиники тромбозы оказались слу-
Д-димера при отсутствии видимых ТЭ составляла чайной находкой при обследовании, т.е. были
32%, а основными факторами, ассоциированны- бессимптомными. При этом у большинства (68%)
ми с повышением его уровня у таких пациентов, больных со случайно выявленными ТЭО уровень
являлись пожилой возраст, женский пол, наличие Д-димера был повышен. Более того, во многих
острого воспалительного процесса, легочной ги- случаях именно повышение уровня Д-димера и
пертонии и декомпенсации ХСН [4]. Поэтому ис- послужило посылом для активного диагностиче-
пользование Д-димера для диагностики тромбо- ского поиска, в результате которого был обнару-
зов у больных ССЗ представляет некоторые труд- жен тромбоз. Таким образом, наши данные де-
ности, тем более что диагностическая значимость монстрируют целесообразность измерения Д-ди-
Д-димера при ССЗ практически не изучена. мера у больных ССЗ даже при низкой клиниче-
В данной работе определена диагностическая ской вероятности наличия ТЭО.
ценность Д-димера как маркера любых ТЭО у боль- Результаты нашей работы свидетельствуют о
ных ССЗ, хотя в клинической практике измерение том, что предикторами ТЭО у госпитализирован-
уровня Д-димера используют в основном для диаг- ных пациентов с ССЗ являются пожилой возраст,
ностики ВТЭО. Важно, что Д-димер обладает высо- предшествующие эпизоды ВТЭО, наличие анев-
кой отрицательной прогностической значи- ризмы ЛЖ, IV ФК ХСН и имплантация ИВР. При
мостью, что позволяет при нормальном уровне этом наши данные во многом совпадают с резуль-
Д-димера и невысокой клинической вероятности татами других исследований. Так, например, в не-
исключить диагноз ВТЭО. Анализ большого числа которых из них было показано, что пожилой воз-
наблюдений показал, что вероятность невыявле- раст ассоциируется не только с повышенным
ния ВТЭО при таком подходе очень низкая. уровнем Д-димера при отсутствии ТЭО [10–11],
По данным M.Nisco и соавт. [5], чувствитель- но и с увеличением риска венозных и артериаль-
ность количественного определения Д-димера ных тромбозов [12–14].
методом латексной агглютинации как маркера ве- Венозные тромбозы, независимо от вызвавшей
нозных тромбозов составляет 93–95%, а специ- их причины, создают гемодинамические предпо-
фичность – 50–53%. При этом чувствительность сылки для рецидивирования. Установлено, что од-
теста во многом зависит от длительности суще- ним из предикторов рецидива ВТЭО являются
ствования симптомов тромбоза – возраста тром- сердечно-сосудистые ФР – избыточная масса те-
ба [6] и его размеров [7–8]. Из-за ретроспективно- ла, ожирение, курение, высокий уровень липо-
сти характера нашего исследования оценить дли- протеида (а) [15–18]. Исследования последних
тельность наличия симптомов ТЭО в большин- лет обнаружили взаимосвязь между АС и венозны-
стве случаев не представлялось возможным. Кро- ми тромбозами [19–21]. Было показано, что АС
ме того, размеры тромба при артериальных и повышает вероятность развития ТЭО в венозном
внутрисердечных тромбозах значительно мень- русле, а при его сочетании с ВТЭО возможна од-
ше, чем при венозных, поэтому чувствительность новременная активация процессов свертывания
Д-димера оказалась ниже, чем при диагностике крови и воспаления, причем как в артериальной,
ТГВ и ТЭЛА. Тем не менее ROC-анализ, характери- так и в венозной системах. Кроме того, остаточ-
зующий прогностическую силу и качество мето- ный венозный тромбоз также является одним из
дики в целом, подтвердил диагностическую цен- предикторов рецидива ВТЭО [22]. Поэтому неуди-
ность Д-димера как маркера любых ТЭО у боль- вительно, что и в нашей работе предшествующий
ных ССЗ (соотношение чувствительность/специ- эпизод ВТЭО оказался одним из предикторов
фичность = 0,75) с высоким уровнем статистиче- ТЭО у больных ССЗ.
ской значимости (рОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 15
ТЭЛА, ОКС и внезапной смерти вследствие коро- 3. Woodward M, Rumley A, Welsh P et al. A comparison of the asso-
нарного тромбоза) у больных с ХСН составляет ciations between seven hemostatic or inflammatory variables
10–12% в год [24]. Увеличение риска ВТЭО корре- and coronary heart disease. J Thromb Haemost 2007; 5:
лирует с тяжестью клинических проявлений (ФК) 1795–800.
ХСН [26]. Результаты нашей работы также показа- 4. Воробьева Н.М., Панченко Е.П., Добровольский А. Б., Титае-
ли, что IV ФК ХСН служит одним из предикторов ва Е.В. Повышение Д-димера у больных сердечно-сосудисты-
ТЭО. ми заболеваниями без ТЭО: с чем это связано и что делать?
Наш институт является крупным центром по Ангиология и сосудистая хирургия. 2010; 16 (4): 34–41.
оказанию высокотехнологичной малоинвазив- 5. Di Nisio M, Squizzato A, Rutjes AW et al. Diagnostic accuracy of
ной и кардиохирургической помощи больным D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism: a syste-
ССЗ. Среди 1 тыс. обследованных нами пациентов matic review. J Thromb Haemost 2007; 5 (2): 296–304.
чуть более половины (52%) подверглись различ- 6. de Bastos M, de Bastos MRD, Bogutchi T et al. Duration of symp-
ным операционным или чрескожным вмешатель- toms and D-dimer testing in the ruling-out of venous thromboem-
ствам. Эти пациенты в большинстве случаев полу- bolism. J Thromb Haemost 2006; 4: 2079–80.
чали необходимую антитромботическую и анти- 7. Wells PS. Integrated strategies for the diagnosis of venous throm-
коагулянтную терапию для профилактики ТЭО в boembolism. J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 1): 41–50.
соответствии со стандартами, принятыми в ин- 8. de Monye W, Sanson BJ, BЯller HR et al. ANTELOPE Study Group.
ституте, тем не менее у некоторых из них возни- The performance of two rapid quantitative D-dimer assays in
кали тромбозы после операционных и инвазив- 287 patients with clinically suspected pulmonary embolism.
ных вмешательств. Основными осложнениями Thromb Res 2002; 107 (6): 283–6.
стали ВТЭО и ОКС. При этом оказалось, что среди 9. Кохан Е.П., Заварина И.К., Токарев К.Ю. Тромбоэмболия ле-
всех вмешательств только имплантация ИВР яв- гочной артерии. Клиника, диагностика, лечение. Учебно-
ляется предиктором ТЭО. Причинами данной на- методич. пос. Государственный институт усовершенство-
ходки, на наш взгляд, могут быть как технические вания врачей МО РФ. Каф. хирургии. М., 2008.
особенности самой операции, так и недостаточ- 10. Tita-Nwa F, Bos A, Adjei A et al. Correlates of D-dimer in older
ная профилактика тромбозов или ее отсутствие. persons. Aging Clin Exp Res 2010; 22 (1): 20–3.
Полученные нами данные, несомненно, требуют 11. Panchenko E, Dobrovolsky A, Davletov K. D-dimer and fibri-
внимания хирургов. nolysis in patients with various degrees of atherosclerosis. Eur He-
Наша работа имеет ряд ограничений, обуслов- art J 1995; 16: 38–42.
ленных ретроспективным характером исследова- 12. Rosendaal FR, Van Hylckama Vlieg A, Doggen CJM. Venous
ния. Во-первых, измерение уровней Д-димера бы- thrombosis in the elderly. J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 1):
ло выполнено в разные сроки – как до, так и в 310–7.
процессе лечения. Поэтому теоретически нельзя 13. Naess IA, Christiansen SE, Romundstad P et al. Incidence and
исключить влияние проводимой терапии (в пер- mortality of venous thrombosis: a population-based study. J
вую очередь антикоагулянтной) на уровень Д-ди- Thromb Haemost 2007; 5: 692–9.
мера у части больных, что могло повлиять на 14. Kannel WB, Gordan T. Evaluation of cardiovascular risk in the
оценку его диагностической значимости. Во-вто- elderly: the Framingham study. Bull N Y Acad Med 1978; 54 (6):
рых, у некоторых пациентов существовала веро- 573–91.
ятность наличия недиагностированных бессимп- 15. Eichinger S, Hron G, Bialonczyk C et al. Overweight, obesity,
томных ТЭ. В основном это связано с тем, что су- and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch Intern
ществующие инструментальные методы диагно- Med 2008; 168: 1678–83.
стики ТЭО не обладают 100% чувствительностью. 16. Romualdi E, Squizzato A, Ageno W. Abdominal obesity and the
Кроме того, примерно у 25% пациентов при от- risk of recurrent deep vein thrombosis. Thromb Res 2007; 119:
сутствии обоснованного клинического подозре- 687–90.
ния на тромбоз инструментальное обследование 17.Marcucci R, Liotta AA, Cellai AP et al. Increased plasma levels of
не проводили. Также примерно у 20% больных МА lipoprotein(a) and the risk of idiopathic and recurrent venous
и/или ХСН, постоянно принимающих антикоагу- thromboembolism. Am J Med 2003; 115: 601–5.
лянты, обследование с целью исключения или 18. Zhu T, Martinez I, Emmerich J. Venous thromboembolism: risk
подтверждения внутрисердечного тромбоза не factors for recurrence. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29:
выполняли, поскольку это не влияло на тактику 298–310.
лечения. 19. Prandoni P, Bilora F, Marchiori A et al. An association between
Несмотря на имеющиеся ограничения, резуль- atherosclerosis and venous thrombosis. N Engl J Med 2003; 348:
таты нашего исследования свидетельствуют о це- 1435–41.
лесообразности измерения содержания Д-димера 20. Agnelli G, Becattini C. Venous thromboembolism and atherosc-
у госпитализированных больных ССЗ. Обладая lerosis: common denominators or different diseases? J Thromb
средними значениями чувствительности и специ- Haemost 2006; 4: 1886–90.
фичности, Д-димер, тем не менее, может быть 21. Prandoni P. Venous thromboembolism and atherosclerosis: is
весьма полезным в диагностике ТЭО у этих боль- there a link? J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 1): 270–5.
ных. Кроме измерения Д-димера следует обра- 22. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH et al. Residual venous
щать внимание и на клинические факторы, поз- thrombosis as a predictive factor of recurrent venous thromboem-
воляющие идентифицировать пациентов с высо- bolism. Ann Intern Med 2002; 137: 955–60.
ким риском ТЭО. 23. Hobbs RF Hampton E. Heart failure and venous thromboem-
bolism: a major hidden risk. Br J Cardiol 2004; 11 (1): 27–32.
Литература 24. Isnard R, Komajda M. Thromboembolism in heart failure, old
1. Национальные рекомендации по антитромботической ideas and new challenges. Eur J Heart Fail 2001; 3: 265–9.
терапии у больных со стабильными проявлениями атерот- 25. Piazza G, Seddighzadeh A, Goldhaber SZ. Heart failure in pati-
ромбоза. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2009; 8 (6): Прил. 6. ents with deep vein thrombosis. Am J Cardiol 2008; 101 (7):
2. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. 1056–9.
Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и 26. Dean SM, Abraham W. Venous thromboembolic disease in con-
культура, 1999. gestive heart failure. Congest Heart Fail 2010; 16 (4): 164–9.
www.cardioweb.ru КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК | ТОМ VI (XVIII) | 2 | 2011Вы также можете почитать
