ПОДАГРА: ВЗГЛЯД НА БОЛЕЗНЬ КАК НА ОБЩЕМЕТАБОЛИЧЕСКУЮ ПРОБЛЕМУ
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
РЕВМАТОЛОГІЯ
ПОДАГРА: ВЗГЛЯД
Л.В. Журавлёва, В.А. Фёдоров
НА БОЛЕЗНЬ КАК
НА ОБЩЕМЕТАБОЛИЧЕСКУЮ
Харьковский национальный
медицинский университет
ПРОБЛЕМУ
Резюме
У статті наведено результати розгляду порушень обміну сечової кислоти, які призводять до розвитку не лише пода-
гри, але й системних уражень, які підвищують кардіоваскулярний ризик. Проаналізовано дані літератури, що вка-
зують на загальні механізми розвитку гранулем неімунного характеру при подагрі та атеросклерозі, формування
яких призводить до структурних змін і пошкодження тканин, порушення функцій органів. Зазначені факти свідчать
про те, що ці захворювання слід розглядати як загальнометаболічні проблеми з розвитком системності уражень,
які необхідно враховувати під час призначення профілактичних заходів, а також вибору тактики лікування.
Ключові слова
Подагра, сечова кислота, метаболічний синдром, атеросклероз, кардіоваскулярний ризик.
Реформирование системы здравоохранения ческом балансе и процессе фосфорилирования.
в Украине требует от врача обширных знаний, Пуриновым основаниям свойственно не только
особенно в отношении тех заболеваний, кото- синтезироваться, но они могут и распадаться.
рые протекают с изменениями общего мета- Процесс выведения МК из организма происхо-
болизма. Диагностика метаболического син- дит через почки (2/3) и органы желудочно-ки-
дрома, когда он уже развился, не представляет шечного тракта. Ураты фильтруются в клубочках
больших трудностей. Существуют стандартные и затем практически полностью абсорбируются
составные признаки данного синдрома: арте- в проксимальных извитых канальцах. В дисталь-
риальная гипертензия, абдоминальное ожире- ных отделах последних происходит секреция
ние, инсулинорезистентность и дислипидемия. и реабсорбция. У здоровых людей при увеличе-
Однако сейчас назрела необходимость выде- нии объема фильтрации уратов увеличивается
лить отдельные патологические состояния или и их экскреция [1]. Часть МК, которая выделя-
болезни, которые тоже можно рассматривать ется в кишечник, подвергается воздействию
как неотъемлемую часть общих проявлений бактерий и метаболизируется с образованием
нарушений метаболизма. В последнее время аммиака и диоксида углерода. Под влияни-
в этом плане внимание клиницистов привле- ем различных факторов происходит нарушение
чено к подагре, так как находящиеся в основе метаболизма МК, в связи с чем она может на-
патогенеза данного заболевания нарушения капливаться в организме. Учитывая тот факт,
обмена мочевой кислоты (МК) вносят суще- что метаболизм пуринов происходит с образо-
ственный вклад в изменение метаболического ванием МК, то концентрация уратов зависит
статуса. Данные изменения могут приводить от соотношения скорости образования уратов
к развитию не только подагры, но и к систем- и скорости их экскреции (уриколиз). Гиперури-
ным поражениям, повышению кардиоваскуляр- кемия прямо пропорциональна избыточному
ного риска. употреблению в пищу продуктов, содержащих
Какие же механизмы играют важную роль пурины: бобовые, кофе, печень, красное мясо,
в формировании данных нарушений? Рассмо- язык. У здоровых людей уровень МК может из-
трим основные звенья патогенеза подагры. меняться в зависимости от характера питания.
Общеизвестно, что главными компонентами ну- Пурины, поступающие с пищей, составляют до
клеиновых кислот являются пуриновые нуклео- 30% выводимых уратов. Диета с исключением
тиды, которые принимают участие в энергети- пуринов может уменьшить концентрацию ура-
© Л.В. Журавлёва, В.А. Фёдоров тов в плазме до 20%. Синтез de novo приводит
| ПЛ, том 8, №1, 2019 | www.plr.com.ua 5РЕВМАТОЛОГІЯ
к образованию инозинмонофосфата, который подагры. Они выявляются у 10% пациентов муж-
потенциально может конвертироваться в аде- ского пола [1]. По данным литературы, уровень
нозинмонофосфат и гуанозинмонофосфат [2, 3]. МК чаще всего у мужчин выше, чем у женщин
Распад нуклеотидов ведет к образованию соот- репродуктивного возраста, но к 60 годам этот
ветствующих нуклеозидов (аденозин, инозин показатель уравнивается [7, 8].
и гуанозин), которые превращаются в пурины. Избыток уратов в физиологических жидко-
Из инозинмонофосфата происходит формиро- стях ведет к перенасыщению и образованию
вание гипоксантина, который под влиянием кристаллов. У больных подагрой в 2 раза увели-
фермента ксантиноксидазы конвертируется чивается синтез уратов, при этом их концентра-
сначала в ксантин, а затем в МК. Нужно отме- ция во внеклеточной жидкости может достигать
тить, что аденин не может непосредственно до 31 000 мг. У человека отсутствует фермент
метаболизироваться в ксантин, а затем и в МК. уриказа, который способствует окислению МК.
При избыточном накоплении гуанозинмоно- Одним из важных факторов в патогенезе
фосфата и аденозинмонофосфата они могут подагры является растворимость уратов в су-
превращаться в МК и выводиться из организма. ставной жидкости, на что оказывают влияние
При этом следует учитывать, что экскреция МК рН, температура, наличие или отсутствие сино-
влечет за собой метаболические потери, так как виальной жидкости с определенным уровнем
для синтеза пуринов требуются затраты значи- содержания коллагена и протеогликанов. Зна-
тельного количества энергии. Нужно отметить, чительная реабсорбция уратов в почках ведет
что имеются также и другие пути метаболиз- к повышению уровня МК в плазме крови с по-
ма, в которых пурины подвергаются обратному следующей кристаллизацией в тканях. При по-
превращению в соответствующие нуклеотиды. дагре гиперурикемия приводит к развитию де-
Эти процессы происходят с участием ферментов структивно-склеротических и воспалительных
гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы изменений в различных органах и системах,
и аденин-фосфорибозилтрансферазы [4, 5]. в первую очередь в костно-суставной. Подагра
Как уже отмечалось ранее, при воздействии часто сочетается с остеоартритом, так как при
определенных факторов концентрация МК этом в суставах происходит накопление продук-
в крови может повышаться (гиперурикемия). тов деградации, которые потенциально являют-
Чаще всего к этому могут приводить заболе- ся центрами кристаллизации.
вания почек, патология печени и желчевыво- Как уже отмечалось ранее, на развитие пода-
дящих путей, лейкоз, лимфома, пневмония, гры влияют два фактора, а именно избыточное
туберкулез, псориаз, хроническая экзема, образование уратов в организме и недостаточ-
сахарный диабет, анемии, злоупотребление ное их выведение. К избытку уратов приводит
спиртными напитками, чрезмерные физиче- частое употребление мяса, генетические фер-
ские нагрузки [6]. ментопатии, ожирение, инсулинорезистент-
В литературе описаны генетические факто- ность, прием цитостатиков и злоупотребление
ры, которые способствуют нарушению метабо- алкоголем. К факторам, предрасполагающим
лизма МК. Например, врожденное отсутствие к снижению выведения уратов, следует отне-
активности гипоксантин-гуанинфосфорибозил- сти наличие метаболического синдрома, сер-
трансферазы, фермента, отвечающего за реути- дечной недостаточности, артериальной гипер-
лизацию пуринов, приводит к развитию болез- тензии, различных нефропатий, поликистоза
ни Леша — Нихана. При данной патологии дети почек, бериллиоза, нарушения гормонального
рождаются клинически нормальными, однако гомеостаза, хронической интоксикации, в част-
к 4-6-му месяцу отмечаются различные откло- ности свинцом, а также частое применение ле-
нения в развитии, такие как отставание физи- карственных препаратов (пиразинамид, этам-
ческого развития, периодическое повышение бутол, диуретики салицилаты, никотиновая
температуры, повышенная возбудимость, дис- кислота, β-гидроксибутират). Частое употребле-
пепсические расстройства. Симптомы постепен- ние этилового спирта приводит к увеличению
но прогрессируют, в последующем может раз- выработки МК за счет деградации АТФ до АМФ.
виться корковый паралич, спазм мышц ног, Поэтому между потреблением алкоголя и кон-
нарушение координации движений. На 2-3-м центрацией МК в крови существует прямая кор-
году жизни появляется наиболее характерный реляционная связь [11, 12].
признак заболевания — аутоагрессия. У детей В клинической эволюции подагра проходит
возникает неодолимое стремление кусать себе три стадии: бессимптомной гиперурикемии,
язык, губы, пальцы на руках и ногах [10]. Гене- острую интермиттирующую и хроническую
тические мутации метаболизма МК, связанные (тофусную). Типичными симптомами являются
с Х-хромосомой, являются еще одним из важ- приступы острого артрита, частое поражение
ных факторов, который участвует в патогенезе позвоночника, также отмечается накопление
6 Повернутися до змісту www.plr.com.ua | ПЛ, том 8, №1, 2019 |РЕВМАТОЛОГІЯ кристаллов МК в мягких тканях. Следует отме- сигеназы‑2. Дальнейшее развитие гранулемы тить, что из внесуставных проявлений отмечает- приводит к образованию фиброзной ткани, со- ся образование гранулем (тофусов). Последние держащей фибробластин, единичные много- представляют собой накопление кристаллов ядерные клетки. Образование соединительной под кожей, в эндотелии сосудов, почечных ка- ткани происходит между отложениями кристал- нальцах с образованием камней, развитием га- лов, что ведет к формированию многодольковой стропатиии и гепатопатии. гранулемы, переплетенной фиброзными тяжами В период острой фазы выраженность вос- и окруженной фиброзной капсулой [12]. паления определяется количеством уратов Образование таких гранулем, вероятнее все- в синовиальной жидкости, а классическое по- го, возможно и при первых приступах подагры. ражение первого плюснефалангового сустава В случае близкого их расположения к сустав- связано с более низкой температурой данного ной поверхности и тонкой капсуле, в результа- сустава. Начало заболевания носит, как прави- те даже небольшой травматизации, кристаллы ло, моноартикулярный характер. Позже в па- могут высвобождаться, что приводит к разви- тологический процесс вовлекаются и другие тию приступа. Промоторами кристаллизации суставы: голеностопные, пяточные, коленные, могут служить белки, такие как коллаген I типа межзапястные, межфаланговые, локтевые. Раз- и подфракции гамма-глобулина [11]. вивается локальный воспалительный процесс Гранулемы могут образовываться у большин- с выделением провоспалительных цитокинов ства больных и часто локализуются внутрикожно, (интерлейкинов (ИЛ)-1, ИЛ‑6, ИЛ‑8, фактора не- подкожно, в области проекции различных суста- кроза опухолей (ФНО)-α), которые вызывают хе- вов: коленных, локтевых, запястных, на локте- мотаксис нейтрофилов в полость сустава. В си- вой поверхности предплечья, ушных раковинах, новиальную ткань нейтрофилы привлекаются ахилловом сухожилии [12, 13]. Впоследствии такими веществами, как лейкотриен В4, активи- гранулемы подвергаются внутреннему некро- рующий фактор тромбоцитов, ИЛ‑1 и ИЛ‑8. При зу с выделением белой массы и изъязвления- этом ведущую роль среди них отводят ИЛ‑8, ми на коже. Гранулемы, которые развиваются который считают мишенью для лечения при на поверхности хрящей, вызывают хондролиз, подагре. В миграции нейтрофилов, вызванной в результате чего происходит разрушение хря- кристаллами уратов, участвуют и другие факто- ща с повреждением околоcуставной кости. Ме- ры, в частности члены семейства кальгранулина диаторы воспаления (цитокины, протеазы) под- S100А8 и S100А9 [12]. держивают воспалительный процесс, что часто При повышении содержания уратов в сино- приводит к хронизации с развитием синовиита. виальной жидкости в ней происходит дестаби- В дальнейшем это может закончиться разруше- лизация микрогранулем, кристаллы попадают нием хряща и развитием эрозий кости. в эту среду, что вызывает приступ подагры. При Следует отметить, что МК может также нака- этом в синовии ураты не могут нормально рас- пливаться и в других органах: в сердце, суста- твориться, что приводит к диффузной поверх- вах, печени, головном мозге. В плазме крови ностной и периваскулярной инфильтрации си- она содержится в виде солей натрия (натриевых новиальной оболочки полиморфно-ядерными уратов). При этом отмечено, что при повыше- лейкоцитами с накоплением экссудата, содер- нии уровня натрия в крови повышается и содер- жащего преимущественно нейтрофилы. жание МК. В случае отложения кристаллов МК К образованию тофусов при хроническом те- в почечных канальцах развиваются нефропатии чении подагры предрасполагают длительное с образованием почечных камней. Камни, со- течение заболевания, отсутствие адекватной держащие кальций, образуются в 10 раз чаще, терапии, высокий уровень МК в крови. Тофусы чем в популяции [12]. Кроме того, ураты могут представляют собой скопления кристаллов МК, откладываться в спинном мозге, межпозвонко- а также макрофагов, лимфоцитов и гигантских вых суставах. При этом развивается воспаление многоядерных клеток. Образование тофусов с радикулярными поражениями — люмбаго. (гранулем) происходит в соединительной тка- Образование гранулем происходит и в желу- ни. Гранулемы повреждают субхондральную дочно-кишечном тракте, что приводит к разви- костную ткань, капсулу суставов, синовиальные тию гастропатий и гепатопатий. сумки, сухожилия и связки. Все это приводит В литературе указывается прямая связь меж- к дегенеративным процессам в хряще, развитию ду гиперурикемией и артериальной гипертен- вторичного остеоартрита. В дальнейшем наблю- зией, причиной чего может быть снижение по- дается деформация суставов, развитие эрозии чечного кровотока, а также наличие ожирения. костной ткани и остеолиз. Как следствие, разви- При этом развитие последнего как результат вается фагоцитоз кристаллов уратов, происходит метаболического синдрома может наблюдаться индукция ФНО-α, ИЛ‑1β, ИЛ‑6, ИЛ‑8, циклоок- у 70-80% пациентов. Также отмечена корреля- | ПЛ, том 8, №1, 2019 | www.plr.com.ua 7
РЕВМАТОЛОГІЯ
ция между гиперурикемией и гипертриглице- зывают кристаллы МК, а при атеросклерозе —
ридемией (около 80% больных) [12]. Инсули- очаги липидов, которые содержат внеклеточ-
норезистентность отмечают у 60% пациентов ный холестерин [14]. Нужно отметить, что оба
с подагрой, сахарный диабет 2-го типа — у 20%, заболевания являются следствием дистро-
ишемическую болезнь сердца — у 30%. При фии — патологического процесса, связанного
этом повышенный уровень в крови МК является с нарушением тканевого метаболизма, который
независимым предиктором повышенного ри- приводит к структурным изменениям и повреж-
ска развития кардиоваскулярных событий и об- дению тканей. Гранулемы в данном случае носят
щей смертности [13]. О системности поражений неиммунный характер. Развитие дистрофиче-
при подагре свидетельствуют частая артериаль- ских процессов является следствием инфиль-
ная гипертензия, нейропатия, поражение глаз. трации, представляющей собой накопление
Все вышеизложенные факты указывают на то, продуктов обмена в клетках или внеклеточном
что подагра не просто является следствием на- пространстве, что связывают с недостаточно-
рушения обмена МК, а имеет системные пора- стью ферментных систем, метаболизирующих
жения и в первую очередь приводит к высокому эти продукты. Подагра развивается как резуль-
риску кардиоваскулярных нарушений, а также тат смешанной дистрофии с нарушением обме-
способствует развитию и прогрессированию на нуклеопротеидов при отсутствии фермента
атеросклероза [14, 15]. уриказы. Атеросклероз следует рассматривать
Если проанализировать изменения в суста- как следствие стромально-сосудистой жиро-
вах, которые наблюдаются при атеросклерозе, вой дистрофии при отсутствии в лизосомах
то можно отметить, что они аналогичны тако- макрофагов ферментов, которые разрушают
вым при подагре. В основе их лежит синовиит, углеродную структуру молекулы холестерина.
который индуцирован выходом в суставную В связи с отсутствием указанных ферментов
полость кристаллов холестерина. Последние при данных заболеваниях развиваются процес-
приводят к развитию воспаления в полости су- сы кристаллизации с последующим развитием
ставов. Частым проявлением может быть моно- гранулематозного воспаления вокруг этих эн-
артрит, который напоминает острый приступ догенных инородных тел [9].
подагры с явлениями синовиита, развитием С учетом вышеизложенного подагру и атеро-
припухлости, гиперемии и гипертермии кожи. склероз следует рассматривать как общемета-
В результате рецидивов артрита наблюдает- болические проблемы с развитием системно-
ся развитие дефигурации суставов, формируют- сти поражений. В перспективе, по-видимому,
ся сгибательные контрактуры, могут поражать- при разработке новых рекомендаций и стан-
ся ахилловые сухожилия и разгибатели кистей. дартов диагностики обследования и лечения
В настоящее время в литературе есть мне- необходимо учитывать имеющиеся нарушения
ние, что подагра и атеросклероз относятся при назначении профилактических мероприя-
к гранулематозным болезням, которые вы- тий, а также при выборе тактики лечения. Дан-
званы эндогенными инородными телами. При ное направление требует дальнейшего всесто-
этом в случае подагры развитие гранулем вы- роннего развития и изучения.
Список использованной литературы
1. Біологічна і біоорганічна хімія: у 2 кн.: підручник. Кн. 2. Біологічна хімія / Ю.І. Губський, І.В. Ніженковська, М.М. Корда та ін., за ред.
Ю.І. Губського, І.В. Ніженковської. — К.: ВСВ «Медицина», 2016. — 544 с.
2. Макаренко Е.В. Подагра: современные принципы диагностики и лечения // Вестник ВГМУ. — 2017. — Т. 16, № 6. — С. 7-22.
3. МакКарти Д. Кристаллы дигидрата пирофосфата кальция, гидроксиапатита и других соединений. В кн.: Ревматические за-
болевания. В 3 т. Том 2. Заболевания костей и суставов: Руководство / Под ред. Д.Х. Клипела, Д.Х. Стоуна, Л.Д. Кроффорд,
П.Х. Уайт. Пер. с англ. под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой, Ю.А. Олюлина. — М.: ГЭОТАР Медиа, 2012. — С. 265.
4. Global epidemiology of gout: prevalence, incidence and risk factors / C.F. Kuo [et al.] // Nat. Rev. Rheumatol. — 2015, Nov. — Vol. 11,
№ 11. — Р. 649-662.
5. Imaging in gout and other crystalrelated arthropathies / P. Omoumi [et al.] // Rheum. Dis. Clin. North. Am. — 2016, Nov. — Vol. 42, № 4. —
P. 621-644.
6. Martillo M.A. The crystallization of monosodium urate / M.A. Martillo, L. Nazzal, D.B. Crittenden // Curr. Rheumatol. Rep. — 2014, Feb. —
Vol. 16, № 2. — Р. 400.
7. Choi H.K. Coffee consumption and risk of incident gout in women: the Nurses’ Health Study / H.K. Choi, G. Curhan // Am. J. Clin. Nutr. — 2010,
Oct. — Vol. 92, № 4. — Р. 922-927.
8 Повернутися до змісту www.plr.com.ua | ПЛ, том 8, №1, 2019 |РЕВМАТОЛОГІЯ
8. Use of diuretics and risk of incident gout: a population-based case-control study / S. Bruderer [et al.] // Arthritis Rheum. — 2014, Jan. —
Vol. 66, № 1. — Р. 185-196.
9. Казимирко В.К. Подагра и атеросклероз как гранулематозные болезни // Укр. Ревматол. Журн. — 2017. — Т. 68, № 2. — С. 17-24.
10. Menopause, postmenopausal hormone use and risk of incident gout / A.E. Hak [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2010, Jul. — Vol. 69, № 7. —
Р. 1305-1309.
11. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based case-control study / H.K. Choi [et al.] //
B.M.J. — 2012, Jan. — Vol. 344. — P. d8190.
12. Эдварс Н.Л. Подагра. Клинические признаки. В кн.: Ревматические заболевания. В 3 т. Том 2. Заболевания костей и суставов:
Руководство / Под ред. Д.Х. Клипела, Д.Х. Стоуна, Л.Д. Кроффорд, П.Х. Уайт. Пер. с англ. под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой,
Ю.А. Олюлина. — М.: ГЭОТАР Медиа, 2012. — Р. 229.
13. Lottmann K., Chen X., Schädlich P.K. Association between gout and all-cause as well as cardiovascular mortality: a systematic review // Curr.
Rheumatol. Rep. — 2012. — 14 (2). — Р. 195-203.
14. Спиера Р.Ф. Гиперлипопротеинемия и артрит. В кн.: Ревматические заболевания. В 3 т. Том 2. Заболевания костей и суставов:
Руководство / Под ред. Д.Х. Клипела, Д.Х. Стоуна, Л.Д. Кроффорд, П.Х. Уайт. Пер. с англ. под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой,
Ю.А. Олюлина. — М.: ГЭОТАР Медиа, 2012. — С. 363.
15. Anemia and the onset of gout in a population-based cohort of adults: Atherosclerosis Risk in Communities study / M.A. McAdams-DeMarco [et
al.] // Arthritis Res. Ther. — 2012. — Vol. 14, № 4. — P. R193.
Надійшла до редакції 25.01.2019 р.
GOUT: A VIEW ON THE DISEASE AS A GENERAL METABOLIC PROBLEM
L.V. Zhuravlova, V.A. Fedorov
Abstract
The article discusses a disorders of uric acid metabolism, that lead to the development of not only gout, but also systemic
lesions, which, in turn, increase the cardiovascular risk. According to the studied literature, asimilar general mechanisms of the
development of non-immune granulomas exist in goutas well as in atherosclerosis. The formation of granulomas leads to structural
changes, tissue damage, and inner organ dysfunction. Thes efacts indicate that them entionedabove diseases should be considered as
general metabolic problems, associated with the development of systemic lesions. The systemic nature of gouts hould be takenin to
consideration when prescribing preventive measures, as well as when choosing treatment strategy.
Keywords: gout, uric acid, metabolic syndrome, atherosclerosis, cardiovascular risk.
| ПЛ, том 8, №1, 2019 | www.plr.com.ua 9Вы также можете почитать
