Подходы к клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов в Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе с учетом требований
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
А. В. Добровольский
A. V. Dobrovolskiy
УДК 614.275:615.038
CC BY 4.0
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-1-14-27
Подходы к клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов
в Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе с учетом требований
действующего законодательства
А. В. Добровольский
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы средств медицинского применения»
Министерства здравоохранения Российской Федерации,
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация
Резюме. Интерес к созданию комбинированных лекарственных препаратов (фиксированных комбинаций), содержа-
щих два или более действующих веществ в одной лекарственной форме, в последние годы растет. В связи с этим весьма
актуальной является проблема выработки оптимальной программы предрегистрационных клинических исследова-
ний комбинированных лекарственных препаратов. Цель работы — представить современные научно обоснованные
подходы к клиническому изучению комбинированных лекарственных препаратов и указать возможные способы их
практической реализации с учетом требований действующего законодательства. Был выполнен анализ научных пу-
бликаций по проблеме создания фиксированных комбинаций лекарственных средств, а также проанализированы
нормативно-правовые документы, определяющие регуляторные требования к предрегистрационному клиническому
изучению лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе, Российской Федерации и других странах.
На основании проведенного анализа описаны общие регуляторные требования к планированию клинических исследо-
ваний фиксированных комбинаций в целях их последующей регистрации в Российской Федерации (по национальной
процедуре) и в Евразийском экономическом союзе (по централизованной процедуре). Для каждого комбинированного
лекарственного препарата программа предрегистрационного клинического изучения должна разрабатываться инди-
видуально. Выбор оптимальной стратегии клинических исследований позволит получить достаточную информацию
об эффективности и безопасности комбинированного лекарственного препарата для его последующей регистрации.
Ключевые слова: комбинированные лекарственные препараты; фиксированная комбинация; клиническая разработка;
клиническое исследование; регистрация лекарственного препарата; регуляторные требования
Для цитирования: Добровольский АВ. Подходы к клинической разработке комбинированных лекарственных пре-
паратов в Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе с учетом требований действующего зако-
нодательства. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(1):14–27. https://doi.
org/10.30895/1991-2919-2019-9-1-14-27
*
Контактное лицо: Добровольский Алексей Владимирович; Dobrovolsky@expmed.ru
Approaches to Clinical Development of Combination Medicines in the Russian Federation
and the Eurasian Economic Union in view of the Requirements of the Current Legislation
A. V. Dobrovolskiy
Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products,
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation
Abstract. In recent years, there has been an increasing interest in the development of combination medicines (fixed drug
combinations) containing two or more active ingredients in a single dosage form. Therefore, there is an urgent need to develop
an optimal programme of pre-authorisation clinical trials for combination medicines. The aim of the paper was to summarise
modern science-based approaches to clinical development of combination medicines and identify possible ways of their
practical implementation, taking into account the requirements of the current legislation. The author reviewed scientific publications
devoted to creation of fixed drug combinations and analysed the regulatory documents defining regulatory requirements for pre-
authorisation clinical studies of medicines in the Eurasian Economic Union, the Russian Federation, and other countries. Based
on the results of the analysis the author described the general regulatory requirements for planning clinical studies of combination
medicines for the purpose of their subsequent authorisation in the Russian Federation (via the national procedure) and the
Eurasian Economic Union (via the centralized procedure). The pre-authorisation clinical development programme should be
designed individually for each combination medicine. The selection of an optimal clinical trial strategy will make it possible to
О БЗ О РЫ / R E V I E WS
obtain sufficient information on the efficacy and safety of a combination medicine for its subsequent authorisation.
Key words: combination medicines; fixed drug combination; clinical development; clinical trial; authorisation of medicines;
regulatory requirements
For citation: Dobrovolskiy AV. Approaches to clinical development of combination medicines in the Russian Federation and the
Eurasian Economic Union in view of the requirements of the current legislation. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv
meditsinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2019;9(1):14–27.
https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-1-14-27
*
Corresponding author: Aleksey V. Dobrovolskiy; Dobrovolsky@expmed.ru
14 Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2019. Т. 9, № 1
The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2019. V. 9, No. 1Подходы к клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов в Российской Федерации...
Approaches to Clinical Development of Combination Medicines in the Russian Federation...
В последние годы отмечается неуклонное уве- Одной из задач, неизбежно возникающих при
личение интереса разработчиков и производителей разработке любого комбинированного лекарствен-
к созданию и коммерциализации комбинирован- ного средства и влияющих на скорость его выхода
ных лекарственных препаратов (фиксированных на рынок, является выработка программы предре-
комбинаций) — лекарственных средств, содержа- гистрационных клинических исследований. Слож-
щих два или более действующих веществ в одной ность реализации этой задачи определяется:
лекарственной форме. Это объясняется ожидаемы- - непрерывным совершенствованием научных
ми преимуществами комбинированных препаратов принципов оценки эффективности и безопасности
по сравнению с монокомпонентными (большей эф- лекарственных средств;
фективностью, ускоренным наступлением эффек- - периодическими изменениями нормативно-
та, большей безопасностью и лучшей переносимо- правовых документов, определяющих регуляторные
стью при сопоставимой эффективности) за счет требования к предрегистрационному изучению ле-
применения более низких доз одного или несколь- карственных препаратов;
ких компонентов комбинации, а также удобством - значительной гетерогенностью самих комби-
применения (уменьшением количества одновре- нированных лекарственных средств, которая пра-
менно принимаемых таблеток, упрощением схемы ктически полностью исключает возможность со-
приема) [1, 2]. Кроме того, применение комбиниро- здания единых рекомендаций, равно применимых
ванного препарата в ряде случаев позволяет умень- ко всем без исключения фиксированным комбина-
шить частоту возникновения нежелательных ре- циям.
акций на один из компонентов комбинации [3, 4] Выбор неверной стратегии предрегистрацион-
или же осуществлять терапию одновременно суще- ного клинического изучения может повлечь за со-
ствующих (сопутствующих) заболеваний с различ- бой необходимость проведения дополнительных
ным патогенезом [5–7]. исследований и даже стать причиной отказа в го-
Подтверждением этого интереса является сударственной регистрации комбинированного ле-
присутствие на фармацевтическом рынке мно- карственного средства. Таким образом, обсуждение
гочисленных комбинированных лекарственных вопросов выработки оптимальной программы кли-
средств (фиксированных комбинаций), предназ- нических исследований комбинированных лекарст-
наченных для лечения заболеваний сердечно-со- венных препаратов представляется весьма актуаль-
судистой системы [8–10], ВИЧ-инфекции [11, 12], ным.
гепатита С [13–15], туберкулеза [16, 17], сахарно- Цель работы — представить современные науч-
го диабета [18–20], хронической обструктивной но обоснованные подходы к клиническому изуче-
болезни легких [21, 22] и ряда других болезней нию комбинированных лекарственных препаратов
[23–25]. Комбинированные лекарственные сред- и указать возможные способы их практической ре-
ства также применяются для профилактики забо- ализации с учетом требований действующего зако-
леваний (например, поливалентные вакцины [26– нодательства.
28]) и в иных клинических ситуациях (например, Для достижения указанной цели был проведен
комбинированные контрацептивные препараты анализ научных публикаций, посвященных про-
для предотвращения беременности [29–31]). На- блемам создания рациональных фиксированных
ряду с широко распространенными низкомолеку- комбинаций лекарственных средств [37–44]. Так-
лярными комбинированными лекарственными же были проанализированы нормативно-правовые
средствами активно разрабатываются фиксиро- акты, определяющие требования к клинической
ванные комбинации, содержащие в своем составе разработке комбинированных лекарственных пре-
биологические лекарственные препараты [32–34], паратов, в том числе: национальное законодатель-
а также комбинированные лекарственные средст- ство Российской Федерации1, документы Евразий-
ва, предназначенные для лечения орфанных забо- ского экономического союза2 и международные
леваний [35, 36]. документы3.
1
Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
2
Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения. Утверждены Решением Совета Евразий-
ской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78.
О БЗ О РЫ / R E V I E WS
Руководство по требованиям к доклинической и клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов (Проект)/
(по состоянию на 31.07.2018 проект ожидает утверждения Советом Евразийской экономической комиссии).
Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза.
Утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85.
3
Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products 2-nd revision (2017) EMA/CHMP/158268/2017.
Guidance for Industry Codevelopment of Two or More New Investigational Drugs for Use in Combination. U. S. Department of Health and
Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) (2013).
Guidelines for registration of fixed-dose combination medicinal products. WHO Technical Report Series, No. 929, 2005. Annex 5.
Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2019. Т. 9, № 1 15
The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2019. V. 9, No. 1А. В. Добровольский
A. V. Dobrovolskiy
ОБЩИЕ РЕГУЛЯТОРНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ в конкретной клинической ситуации, определяе-
К ПРЕДРЕГИСТРАЦИОННОМУ КЛИНИЧЕСКОМУ ИЗУЧЕНИЮ мой показаниями к применению комбинированно-
КОМБИНИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ го лекарственного препарата, по сравнению с при-
менением монокомпонентных препаратов. Следует
Клинические данные, входящие в регистраци- отметить, что комбинированный препарат не всег-
онное досье комбинированных лекарственных пре- да соответствует потребностям отдельных пациен-
паратов, должны содержать следующую базовую тов. Необходимо также учитывать потенциальное
информацию: увеличение или усиление выраженности побочных
1. Характеристика целевой популяции пациентов, эффектов. Такой подход позволит определить, соот-
в которой предполагается применение фиксированной ветствует ли препарат существующим требованиям
комбинации. Разрабатываемый комбинированный в отношении эффективности и безопасности.
лекарственный препарат должен быть востребован Не существует единых правил планирования
практической медициной. Целевая популяция па- и проведения клинических исследований комбини-
циентов должна определяться по принципу связан- рованных лекарственных средств. Программа пред-
ных показаний к применению, имеющих должное регистрационного клинического изучения каждого
терапевтическое обоснование. При определении комбинированного препарата создается индивиду-
целевых групп пациентов для комбинированной те- ально. В ней должны быть учтены не только фарма-
рапии следует принимать во внимание актуальные кологические свойства действующих веществ в со-
научные рекомендации (клинические руководства) ставе комбинации, но и особенности целевого(-ых)
по лечению соответствующих заболеваний. заболевания(-й), в частности методы диагностики,
2. Обоснование фармакологической и клинической существующие альтернативные способы медика-
целесообразности предложенной комбинации. Состав ментозного и хирургического лечения, критерии
действующих веществ комбинированного лекарст- оценки результатов терапии и др., а также, в ряде
венного препарата должен быть рациональным как случаев, необходимость одновременного лечения
с фармакологической, так и с клинической точек сопутствующих заболеваний.
зрения. Таким образом, клинические данные, полу-
3. Подтверждение существенного вклада каждо- ченные при предрегистрационном изучении ком-
го из действующих веществ в общий терапевтиче- бинированного лекарственного препарата (фик-
ский эффект комбинированного препарата. В составе
сированной комбинации), должны подтверждать
фиксированной комбинации не должно быть ком-
следующие положения:
понентов, которые не улучшают ее эффективность
- существует четко определенная целевая попу-
и/или безопасность.
ляция пациентов, для которой необходим данный
4. Благоприятное отношение ожидаемой пользы
комбинированный лекарственный препарат;
к возможному риску применения комбинированного ле-
- предложенная фиксированная комбинация яв-
карственного препарата. Комбинированное приме-
ляется благоприятной с точки зрения фармаколо-
нение действующих веществ должно улучшить со-
гии и базируется на актуальных и обоснованных те-
отношение ожидаемой пользы к возможному риску
рапевтических принципах;
путем увеличения терапевтической эффективности
- каждый компонент комбинации вносит свой
и/или повышения безопасности фиксированной
вклад в эффективность и безопасность комбини-
комбинации по сравнению с применением моно-
рованного лекарственного препарата и/или улуч-
компонентных лекарственных препаратов.
шает фармакокинетику и/или фармакодинамику
Примеры рациональных и нерациональных ле-
основного(-ых) действующего(-их) вещества(-в);
карственных комбинаций представлены в табли-
- отношение ожидаемой пользы к возможному
цах 1 и 2 соответственно. Предрегистрационные
риску применения комбинированного лекарствен-
клинические исследования должны подтвердить
ного препарата является благоприятным.
рациональность предложенной фиксированной
комбинации действующих веществ для всех пред- КЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ КОМБИНИРОВАННЫХ
полагаемых показаний к применению. Это подтвер- ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ЦЕЛЯХ ИХ ПОСЛЕДУЮЩЕЙ
ждение должно также учитывать предполагаемый РЕГИСТРАЦИИ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ПО НАЦИОНАЛЬНОЙ
режим дозирования (кратность приема и дозиров-
ПРОЦЕДУРЕ)
ки отдельных действующих веществ) комбиниро-
О БЗ О РЫ / R E V I E WS
ванного лекарственного препарата. Благоприятное В Федеральном законе Российской Федерации
отношение ожидаемой пользы к возможному риску от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении ле-
применения должно быть продемонстрировано для карственных средств» (далее — Федеральный закон
всего диапазона дозировок отдельных компонентов № 61-ФЗ) отсутствует определение термина «комби-
в составе фиксированной комбинации. нированный лекарственный препарат». Частью 12 ста-
Для каждой фиксированной комбинации необ- тьи 16 Федерального закона № 61-ФЗ предусмотрена
ходимо оценить потенциальные преимущества возможность установления соответствующим упол-
16 Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2019. Т. 9, № 1
The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2019. V. 9, No. 1Подходы к клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов в Российской Федерации...
Approaches to Clinical Development of Combination Medicines in the Russian Federation...
Таблица 1. Примеры рациональных фиксированных комбинаций действующих веществ
Table 1. Examples of rational fixed combinations of active ingredients
Действующие вещества в составе
Показание к применению Обоснование рациональности комбинации
комбинации
Диуретик + ингибитор АПФ
Бета-адреноблокатор + БМКК Артериальная гипертензия Сочетание действующих веществ с одним и тем же
основным фармакологическим эффектом,
Диуретик + ингибитор АПФ +
но разными механизмами его реализации
БМКК
способствует потенцированию терапевтического
Изониазид + рифампицин Туберкулез действия
Амоксициллин + клавулановая
Инфекционные заболевания
кислота
Профилактика сердечно-
БМКК + ингибитор сосудистых осложнений Применение фиксированной комбинации дейст-
ГМГ-КоА-редуктазы (статин) у пациентов с дислипидемией вующих веществ с различающимися фармаколо-
и артериальной гипертензией гическими эффектами основано на достоверных
Облегчение симптомов и рациональных терапевтических принципах
Домперидон + омепразол
диспепсии
Облегчение симптомов
при заболеваниях суставов
НПВП + ингибитор протонного Один из компонентов фиксированной
и высоком риске осложнений
насоса комбинации способствует облегчению/устранению
со стороны желудочно-
кишечного тракта нежелательных эффектов другого действующего
вещества
Заместительная гормональная
Дроспиренон + эстрадиол
терапия
Один из компонентов фиксированной
комбинации способствует улучшению
Леводопа + карбидопа Болезнь Паркинсона
фармакокинетики/фармакодинамики другого
действующего вещества
Примечание. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент, БМКК — блокатор «медленных» кальциевых каналов, ГМГ-КоА-редукта-
за — 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза, НПВП — нестероидный противовоспалительный препарат.
Таблица 2. Примеры гипотетических нерациональных фиксированных комбинаций действующих веществ*
Table 2. Examples of hypothetic irrational fixed combinations of active ingredients*
Действующие вещества в составе
Показание к применению Причина нерациональности комбинации
комбинации
Антагонист рецепторов ангиотензина II + Действующие вещества воздействуют
ингибитор АПФ на одни и те же патофизиологические
механизмы, и их совместное
Артериальная гипертензия
применение не приводит
Алискирен + ингибитор АПФ к увеличению общей эффективности
комбинированного препарата
Один из компонентов фиксированной
Клопидогрел + омепразол Профилактика атеротромботических
комбинации (ингибитор протонного
осложнений при высоком риске
насоса) неблагоприятно влияет
осложнений со стороны желудочно-
Клопидогрел + эзомепразол на фармакокинетику другого
кишечного тракта
действующего вещества (клопидогрела)
Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин) Увеличение риска развития
Дислипидемия
+ никотиновая кислота нежелательных эффектов (миопатии)
Действующие вещества применяются
Облегчение симптомов у женщин,
Антидепрессант + пероральное для лечения не связанных между
страдающих депрессией
контрацептивное средство собой и редко сочетающихся
и не желающих забеременеть
заболеваний/состояний
Примечание. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; ГМГ-КоА-редуктаза — 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А ре-
дуктаза.
*
Указанные в таблице 2 фиксированные комбинации действующих веществ не зарегистрированы в Российской Федерации в качестве
О БЗ О РЫ / R E V I E WS
лекарственных препаратов для медицинского применения.
номоченным федеральным органом исполнительной В связи с этим любой комбинированный ле-
власти особых правил экспертизы комбинированных карственный препарат уже на этапе планирования
лекарственных препаратов. Однако до настоящего предрегистрационного клинического изучения дол-
времени какие-либо особые правила экспертизы фик- жен быть отнесен разработчиком к одному из уста-
сированных комбинаций установлены не были. новленных п. 13 части 2 статьи 18 Федерального
Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2019. Т. 9, № 1 17
The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2019. V. 9, No. 1А. В. Добровольский
A. V. Dobrovolskiy
закона № 61-ФЗ видов препаратов: референтный лет (за исключением биологических лекарственных
лекарственный препарат, воспроизведенный лекар- препаратов), в соответствии с частью 9 статьи 18 Фе-
ственный препарат, биологический лекарственный дерального закона № 61-ФЗ допускается включение
препарат, биоаналоговый (биоподобный) лекарст- в состав раздела клинической документации вместо
венный препарат (биоаналог), гомеопатический ле- отчета разработчика о результатах собственных кли-
карственный препарат, лекарственный раститель- нических исследований лекарственных препаратов
ный препарат. для медицинского применения обзора научных ра-
бот о результатах клинических исследований дан-
ПЛАНИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ных лекарственных препаратов, в том числе вклю-
РЕФЕРЕНТНОГО КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО чая опыт их пострегистрационного применения.
ПРЕПАРАТА Для разработчика на практике это означает возмож-
Наиболее строгие требования предъявляются ность не проводить собственные клинические ис-
к предрегистрационным клиническим исследова- следования воспроизведенных комбинированных
ниям референтных комбинированных лекарствен- лекарственных препаратов, разрешенных для меди-
ных препаратов. цинского применения в Российской Федерации бо-
Согласно определению, изложенному в п. 11 ста- лее двадцати лет.
тьи 4 Федерального закона № 61-ФЗ, государст- Для воспроизведенных комбинированных лекарст-
венная регистрация референтного лекарственного венных препаратов, разрешенных для медицинского
препарата предполагает представление результатов применения в Российской Федерации менее двадцати
клинических исследований, проведенных в соот- лет, в соответствии с частью 9 статьи 18 Федераль-
ветствии с требованиями части 7 статьи 18 Феде- ного закона № 61-ФЗ, допускается представление
рального закона № 61-ФЗ, в форме: вместо клинических исследований в полном объе-
1) отчетов об исследованиях биодоступности ме, установленном разделом клинической докумен-
и биоэквивалентности, устанавливающих корре- тации, отчета о результатах исследований биоэк-
ляцию результатов, полученных в условиях in vitro вивалентности воспроизведенного лекарственного
и in vivo; препарата для медицинского применения.
2) отчетов о фармакокинетических исследованиях; Для воспроизведенных лекарственных препа-
3) отчетов о фармакодинамических исследова- ратов, указанных в пп. 1–7 части 10 статьи 18 Фе-
ниях; дерального закона № 61-ФЗ (с учетом положений
4) отчетов о клинических исследованиях эффек- части 11 статьи 18 Федерального закона № 61-ФЗ)
тивности и безопасности; представление отчета о результатах исследований
5) отчетов о пострегистрационном опыте приме- биоэквивалентности не требуется. На практике для
нения (при наличии). разработчика это означает возможность не прово-
Предполагается, что клинические исследования, дить собственные клинические исследования вос-
указанные выше в пунктах с 1 по 4, должны быть произведенных комбинированных лекарственных
проведены и завершены до подачи регистрационно- препаратов, разрешенных для медицинского при-
го досье референтного комбинированного лекарст- менения в Российской Федерации менее 20 лет,
венного препарата. в случае, если они представляют собой водные рас-
Аналогичные требования предъявляются к пред- творы, порошки и лиофилизаты для приготовления
регистрационному клиническому изучению рефе- растворов или газы.
рентных комбинированных биологических лекар-
ПЛАНИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
ственных препаратов.
КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА,
ПЛАНИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ СОДЕРЖАЩЕГО РАНЕЕ ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ВОСПРОИЗВЕДЕННОГО КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТЫ
ПРЕПАРАТА Определение стратегии предрегистрационных
Для планирования программы клинических ис- клинических исследований данных лекарственных
следований воспроизведенного лекарственного пре- средств представляет собой наиболее сложную за-
парата существенное значение имеет длительность дачу, так как далеко не все комбинированные ле-
медицинского применения в Российской Федерации карственные препараты, содержащие ранее заре-
О БЗ О РЫ / R E V I E WS
лекарственных препаратов с таким же международ- гистрированные лекарственные препараты, могут
ным непатентованным наименованием в сходной ле- рассматриваться в качестве воспроизведенных пре-
карственной форме и дозировке, а также форма вы- паратов и претендовать на сокращенную программу
пуска комбинированного лекарственного препарата. клинического изучения.
Для воспроизведенных комбинированных лекарст- Для целей дальнейшего обсуждения целесообраз-
венных препаратов, разрешенных для медицинского но полностью привести определение, содержаще-
применения в Российской Федерации более двадцати еся в п. 12 статьи 4 Федерального закона № 61-ФЗ:
18 Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2019. Т. 9, № 1
The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2019. V. 9, No. 1Подходы к клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов в Российской Федерации...
Approaches to Clinical Development of Combination Medicines in the Russian Federation...
«воспроизведенный лекарственный препарат — ле- Для оценки эффективности и безопасности но-
карственный препарат, который имеет такой же ка- вого комбинированного лекарственного препара-
чественный состав и количественный состав действу- та наиболее информативными являются результа-
ющих веществ в такой же лекарственной форме, что ты рандомизированного(-ых) сравнительного(-ых)
и референтный лекарственный препарат, и биоэкви- клинического(-их) исследования(-й) III фазы в це-
валентность или терапевтическая эквивалентность левой популяции пациентов. Как правило, разра-
которого референтному лекарственному препарату ботчиком должны быть проведены собственные
подтверждена соответствующими исследованиями». клинические исследования новой фиксированной
С учетом положений п. 12 статьи 4 Федерального за- комбинации. Сокращение программы этих иссле-
кона № 61-ФЗ фиксированная комбинация ранее дований возможно в том случае, если аналогичные
зарегистрированных лекарственных препаратов мо- клинические исследования нового комбинирован-
жет считаться воспроизведенным препаратом толь- ного препарата или же других фиксированных ком-
ко в том случае, если в Российской Федерации ранее бинаций с таким же качественным и количествен-
был зарегистрирован референтный комбинирован- ным составом действующих веществ ранее были
ный препарат с таким же качественным и количест- проведены в других странах. В таком случае разра-
венным составом действующих веществ и в такой же ботчик должен представить отчеты о результатах
лекарственной форме. указанных клинических исследований, оформлен-
С точки зрения законодательных определений ные в соответствии с Приказом Министерства здра-
воспроизведенным препаратом не может считаться воохранения Российской Федерации от 1 апреля
новая (впервые регистрируемая в Российской Фе- 2016 г. № 200н «Об утверждении правил надлежа-
дерации) фиксированная комбинация, содержащая щей клинической практики».
ранее зарегистрированные лекарственные препа- Ограничение программы собственных клини-
раты, а также фиксированная комбинация, отли- ческих исследований комбинированного препара-
чающаяся по количественному составу от зареги- та изучением его биоэквивалентности у здоровых
стрированного референтного комбинированного добровольцев в сравнении с монокомпонентными
препарата. референтными препаратами также может быть до-
Кроме того, Федеральным законом № 61-ФЗ пустимо в случае, если фиксированная комбинация
предусмотрено установление биоэквивалентности имеет такой же качественный состав действующих
или терапевтической эквивалентности воспроиз- веществ и такие же показания к применению, что
веденного препарата единственному референтному и зарегистрированный в Российской Федерации
препарату (но не двум или нескольким референт- комбинированный референтный препарат, но от-
ным лекарственным препаратам) и не предусмотре- личается от последнего количественным составом
на возможность установления биоэквивалентности действующих веществ. Однако для этого заявитель
между лекарственными препаратами, различающи- должен подтвердить, что предлагаемое сочетание
мися по количественному и качественному составу дозировок компонентов комбинации является кли-
действующих веществ. нически значимым.
В течение последних 10 лет некоторые новые Следует отметить, что Федеральным законом
фиксированные комбинации, содержащие ранее за- № 61-ФЗ предусмотрены некоторые послабления
регистрированные лекарственные препараты, были в части предрегистрационного изучения рассма-
разрешены к применению в Российской Федерации триваемых лекарственных препаратов. Так, в соот-
на основании результатов единственного клиниче- ветствии с частью 12 статьи 18 Федерального закона
ского исследования биоэквивалентности у здоровых № 61-ФЗ при государственной регистрации комби-
добровольцев в сравнении с зарегистрированными наций ранее зарегистрированных лекарственных
монокомпонентными референтными лекарственны- препаратов для медицинского применения допу-
ми препаратами. Однако такая практика не в полной скается включение в состав раздела клинической
мере соответствует действующему российскому зако- документации обзора научных работ о результатах
нодательству. В соответствии с современными науч- доклинических исследований референтных лекар-
но обоснованными подходами предрегистрационное ственных препаратов, входящих в состав комбина-
клиническое изучение новой фиксированной ком- ции лекарственных препаратов, и об отсутствии их
бинации не может ограничиваться подтверждени- взаимодействия в одной лекарственной форме. Од-
О БЗ О РЫ / R E V I E WS
ем ее биоэквивалентности при однократном приеме нако допустимость включения в досье обзора на-
в сравнении с зарегистрированными референтными учных работ о результатах доклинических исследо-
монокомпонентными препаратами, но должно так- ваний не означает достаточность этих данных для
же включать оценку клинической эффективности оценки эффективности и безопасности нового ком-
и безопасности применения фиксированной комби- бинированного лекарственного препарата и не из-
нации действующих веществ по заявленному(-ым) бавляет разработчика от необходимости проводить
показанию(-ям) к применению. собственные клинические исследования.
Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2019. Т. 9, № 1 19
The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2019. V. 9, No. 1А. В. Добровольский
A. V. Dobrovolskiy
ПЛАНИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ из клинических исследований совместного приме-
КОМБИНИРОВАННОГО БИОАНАЛОГИЧНОГО (БИОПОДОБНОГО) нения соответствующих монокомпонентных лекар-
ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ственных препаратов, данных обзора литературы
или же из сочетания обоих вариантов (данных кли-
В соответствии с п. 12.2 статьи 4 Федерального нических исследований и обзора литературы).
закона № 61-ФЗ, для биоаналогичных (биоподоб- При оценке доказательной базы клинических
ных) лекарственных препаратов должно быть под- данных комбинированного лекарственного препа-
тверждено сходство по параметрам эффективности рата дополнительным требованием является необ-
и безопасности с референтным биологическим ле- ходимость подтверждения значимости получен-
карственным препаратом в такой же лекарственной ных данных для действующих веществ комбинации
форме и имеющим идентичный способ введения. именно в условиях их применения как комбиниро-
В соответствии с положениями части 9 статьи 18 ванного лекарственного препарата. В случае если
Федерального закона № 61-ФЗ, для биоаналогич- доказательная база получена путем изучения приме-
ных (биоподобных) лекарственных препаратов тре- нения комбинации отдельных монокомпонентных
буется представление результатов собственных кли- лекарственных препаратов без непосредственного
нических исследований вне зависимости от сроков использования комбинированного лекарственного
медицинского применения в Российской Федера- препарата, выполнение данного требования следу-
ции референтного биологического лекарственного ет обеспечить путем проведения связующих иссле-
препарата. дований.
Данные требования применимы к доклиниче- При клинических исследованиях комбиниро-
ским исследованиям комбинированных биоанало- ванного лекарственного препарата выделяются три
гичных (биоподобных) лекарственных препаратов. терапевтических сценария, требующих разных ви-
ПЛАНИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРОЧИХ дов доказательств.
ОСОБЫХ ГРУПП КОМБИНИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СЦЕНАРИЙ 1. Комбинированный лекарственный препарат
ПРЕПАРАТОВ разработан с целью получения дополнительного эффекта
Федеральным законом № 61-ФЗ не предусмо- у пациентов, недостаточно отвечающих на применение
трены отдельные требования к предрегистрацион- одного или нескольких монокомпонентных лекарственных
ному клиническому изучению комбинированных препаратов («add-on показание»)
гомеопатических лекарственных препаратов, ком- В этом терапевтическом сценарии комбиниро-
бинированных растительных лекарственных препа- ванный лекарственный препарат (фиксированная
ратов и орфанных препаратов, за исключением: комбинация) предназначен для применения у паци-
- отсутствия необходимости изучения фармако- ентов, которые недостаточно отвечают на проводи-
динамики и фармакокинетики для комбинирован- мую терапию одним или более монокомпонентными
ных гомеопатических и растительных лекарствен- препаратами. Пациенты, имеющие недостаточный
ных препаратов (в соответствии с пп. «д» п. 5 части 3 ответ на лечение, должны быть определены в соот-
статьи 18 Федерального закона № 61-ФЗ); ветствии с актуальными критериями ответа, кото-
- возможности представления отчетов о резуль- рые применяются в той терапевтической области,
татах клинических исследований, выполненных где планируется применение изучаемой фиксиро-
за пределами Российской Федерации, для комби- ванной комбинации. Целевая популяция таких кли-
нированных орфанных лекарственных препаратов нических исследований — это пациенты, которые
(в соответствии с частью 16 статьи 18 Федерального в течение достаточно длительного периода времени
закона № 61-ФЗ). и применения действующего(-их) вещества(-в)
КЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ КОМБИНИРОВАННЫХ в оптимальной(-ых) дозе(-ах) не дают удовлетво-
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ЦЕЛЯХ ИХ ПОСЛЕДУЮЩЕЙ рительного ответа на лечение. При создании фик-
сированных комбинаций для таких пациентов вто-
РЕГИСТРАЦИИ В ЕВРАЗИЙСКОМ ЭКОНОМИЧЕСКОМ СОЮЗЕ
рое или последующее действующее вещество могут
(ПО ЦЕНТРАЛИЗОВАННОЙ ПРОЦЕДУРЕ)
быть добавлены для улучшения эффективности ле-
В соответствии с проектом «Руководства по тре- чения.
бованиям к доклинической и клинической разработ- Планирование фармакокинетических и фармако-
О БЗ О РЫ / R E V I E WS
ке комбинированных лекарственных препаратов», динамических исследований. Должны быть изучены
согласованным Советом Евразийской экономиче- и охарактеризованы фармакокинетические пока-
ской комиссии и ожидающим утверждения, доказа- затели отдельных действующих веществ в составе
тельная база может состоять из результатов специ- комбинации, а также проведено исследование ле-
альных клинических исследований, проведенных карственных взаимодействий между действующи-
с применением комбинированного лекарственно- ми веществами комбинированного лекарственно-
го препарата (фиксированной комбинации) и/или го препарата, если только наличие или отсутствие
20 Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2019. Т. 9, № 1
The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2019. V. 9, No. 1Подходы к клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов в Российской Федерации...
Approaches to Clinical Development of Combination Medicines in the Russian Federation...
такого фармакокинетического взаимодействия Планирование клинических исследований эффек-
нельзя установить с помощью других данных (напри- тивности/безопасности. Для доказательства того, что
мер, результатов изучения in vitro; анализа данных комбинированный лекарственный препарат более
модельных исследований отдельных компонентов эффективен, чем соответствующие монокомпонент-
или использования данных других опубликован- ные препараты, должно быть проведено рандоми-
ных клинических исследований). Исследование ле- зированное контролируемое исследование с участи-
карственных взаимодействий допускается не про- ем пациентов, которые неадекватно (недостаточно)
водить, если установлено, что комбинированное реагируют или не отвечают на лечение одним (или
применение не имеет важных последствий для кли- несколькими) действующими веществами, входящи-
нической безопасности (например, если планиру- ми в состав фиксированной комбинации.
емая к регистрации фиксированная комбинация Гипотеза превосходства или дополнительной
давно применяется и хорошо документально иссле- (add-on) эффективности применения комбини-
дована или лекарственные взаимодействия между рованного препарата может быть заявлена только
компонентами фиксированной комбинации хоро- по отношению к монокомпонентным препаратам,
шо известны). на лечение которыми пациенты не ответили. Обыч-
Должно быть изучено потенциальное воздейст- ный подход состоит в том, что пациентов, недоста-
вие фармакологических свойств комбинированного точно отвечающих на «препарат A», рандомизируют
лекарственного препарата (фиксированной комби- для получения «препарата B» или плацебо в допол-
нации) на уязвимые группы пациентов (пациенты нение к продолжению применения «препарата A»,
с почечной недостаточностью, пожилые пациен- и наоборот. Если имеет место строгое клиниче-
ты и т. д.). Такое изучение возможно осуществить ское предпочтение (обоснованное клиническими
в рамках популяционного анализа фармакокине- руководствами или клинической практикой при-
тики в ходе клинических исследований эффектив- менения) в отношении применения «препарата A»
(или «препарата B») в качестве первоначальной те-
ности и безопасности. Специальное исследование
рапии целевого заболевания, то может быть доста-
фиксированной комбинации в уязвимой популяции
точным сравнить комбинированный «препарат AB»
пациентов допускается не проводить, если исследо-
только с «препаратом A» (или только с «препара-
вания in vitro, анализ модельных данных (данных
том B»). Однако это приведет к ограничению пока-
моделирования в рамках биофармацевтического
заний к применению комбинированного «препара-
эксперимента) и/или клинические данные подтвер-
та AB» недостаточным ответом на «препарат A» или
ждают отсутствие фармакокинетического взаимо-
на «препарат B», в зависимости от того, какой пре-
действия между компонентами в составе комбини-
парат был использован в качестве сравнения.
рованного препарата.
В определенных терапевтических областях мо-
Результаты изучения фармакодинамики явля-
жет оказаться целесообразным сравнить комбина-
ются ценными для понимания фармакологических цию действующих веществ с устоявшимся стандар-
взаимодействий между действующими веществами том помощи. Комбинированный препарат в этом
в составе фиксированной комбинации. Тем не ме- случае, как правило, будет принадлежать к тому же
нее отдельные (дополнительные) исследования терапевтическому классу, что и «препарат A» или
фармакодинамики могут не потребоваться, если «препарат B» с установленными аналогичными
они могут быть заменены имеющимися данными функциональными характеристиками. Для обеспе-
в отношении клинической эффективности и бе- чения возможности количественного определения
зопасности. Например, клиническое исследование, добавляемого эффекта второго действующего веще-
выполненное с использованием факториального ства его применение должно быть обосновано соот-
дизайна, позволяет подтвердить аддитивные фарма- ветствующими клиническими руководствами.
кологические эффекты или синергизм предложен- При обсуждении дизайна клинического иссле-
ных фиксированных комбинаций, особенно если дования (например, критериев включения и исклю-
существуют разные уровни эффективных дозировок чения, конечных точек и ожидаемой продолжи-
отдельных компонентов в составе фиксированной тельности исследования) необходимо принимать
комбинации. Клиническое исследование с исполь- во внимание актуальные клинические рекомен-
зованием полного факториального дизайна и оцен- дации по лечению соответствующих заболеваний.
О БЗ О РЫ / R E V I E WS
кой фармакодинамических конечных точек может Данные, полученные в исследованиях фармакоки-
уменьшить необходимость в определенных этапах нетики, фармакодинамики и эффективности/бе-
клинических исследований с участием пациентов, зопасности, должны обеспечить оценку всех дозиро-
недостаточно отвечающих на лечение (например, вок (уровней дозирования) отдельных компонентов
отказ от изучения определенных дозировок дейст- в составе фиксированной комбинации.
вующих веществ в составе комбинированного ле- В случае наличия документально подтвержденных
карственного препарата). данных о значительном совместном долгосрочном
Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2019. Т. 9, № 1 21
The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2019. V. 9, No. 1А. В. Добровольский
A. V. Dobrovolskiy
опыте применения, соответствующего предпола- ствующих веществ. Для установления положитель-
гаемой терапевтической области, для всех действу- ного соотношения «польза-риск» при применении
ющих веществ комбинированного лекарственно- фиксированной комбинации недостаточно исклю-
го препарата допускается использовать эти данные чительно представления данных о комбинирован-
взамен долгосрочных исследований самого комби- ном применении монокомпонентных лекарствен-
нированного лекарственного препарата. ных препаратов.
Специальные критерии применяются к комби-
СЦЕНАРИЙ 2. Комбинированный лекарственный нированным лекарственным препаратам, действую-
препарат разработан с целью замены сочетанного щие вещества которых имеют разные, но связанные
приема монокомпонентных лекарственных препаратов, показания к применению, и разные фармакологиче-
позволяющих в достаточной степени контролировать ские мишени (например, фиксированная комбина-
состояние пациента (терапия «замещения») ция для лечения пациентов с высоким сердечно-со-
судистым риском, содержащая гиполипидемическое
В данном терапевтическом сценарии комбини-
и гипотензивное средство). Для каждого из действу-
рованный лекарственный препарат предназначен
ющих веществ в составе комбинации необходимо
для применения у пациентов, у которых ранее была
достигнута стабилизация проявлений заболевания подтвердить наличие вклада в общую клиническую
на оптимальных дозах монокомпонентных лекар- эффективность (безопасность) комбинированного
ственных препаратов, принимаемых одновремен- лекарственного препарата и положительного соот-
но и с одинаковыми интервалами между приемами. ношения «польза-риск». Кроме того, при отсутст-
Пациенты прекращают одновременный прием мо- вии данных клинических исследований, в которых
нокомпонентных препаратов и начинают получать изучалось влияние действующих веществ в виде мо-
терапию фиксированной комбинацией. нокомпонентных лекарственных средств на клини-
Необходимо обосновать, что каждое действую- ческий исход заболевания (например, на сердечно-
щее вещество в составе комбинированного препа- сосудистые осложнения), необходимо как минимум
рата вносит вклад в общий целевой терапевтический установить потенциальные фармакокинетические
эффект и что комбинация сохраняет положитель- и фармакодинамические взаимодействия действую-
ное соотношение «польза-риск». Доступная доказа- щих веществ для изучения возможности и степени
тельная база и показания к применению отдельных модификации их эффекта при совместном приме-
монокомпонентных препаратов будут определять нении. Как правило, достаточно представить фар-
целевое показание к применению фиксированной макокинетические данные (результаты исследова-
комбинации. ния лекарственных взаимодействий). Настоятельно
Планирование фармакокинетических и фарма- не рекомендуется разрабатывать комбинированные
кодинамических исследований. Требуются связую- лекарственные препараты, содержащие сочетания
щие исследования, предусматривающие сравнение действующих веществ с несвязанными показания-
фармакокинетических данных для комбинирован- ми к применению.
ного лекарственного препарата и зарегистрирован- СЦЕНАРИЙ 3. Комбинированный лекарственный препарат
ных монокомпонентных препаратов, применяемых разработан с целью первичной комбинированной терапии
одновременно, а также подтверждение биоэкви- пациентов, ранее не получавших лечения ни одним
валентности. Если комбинированный лекарствен-
из компонентов комбинации (терапия «наивных» пациентов)
ный препарат применяется в других дозировках или
в другое время, нежели монокомпонентные препа- В этой ситуации пациенту сразу назначается
раты (или один из монокомпонентных препаратов), комбинированный лекарственный препарат вме-
требуются дополнительные фармакодинамические сто поэтапного добавления компонентов фикси-
и/или клинические данные для подтверждения те- рованной комбинации в зависимости от индивиду-
рапевтической эквивалентности. Если разный ре- ального ответа пациента на лечение. Определение
жим дозирования приводит к увеличению разовой целевой популяции пациентов требует особого вни-
дозы одного или нескольких компонентов комби- мания и должно быть обосновано с учетом кон-
нации, следует уделить особое внимание оценке кретной терапевтической области, для применения
безопасности препарата. в которой разрабатывается комбинированный ле-
Планирование клинических исследований эффек- карственный препарат. Должно быть представлено
О БЗ О РЫ / R E V I E WS
тивности/безопасности. Должны быть представле- обоснование того, что польза от одновременного
ны данные о клиническом применении соответст- применения двух действующих веществ в качест-
вующих лекарственных препаратов в комбинации. ве начальной терапии (комбинированная терапия
Такими данными могут быть собственные клиниче- первого ряда) перевешивает возможные недостат-
ские исследования, литературные публикации или ки (ненужное лечение, проблемы безопасности).
их сочетания. Эти данные должны подтверждать ра- При некоторых терапевтических показаниях преи-
циональность комбинированного применения дей- мущества применения первичной комбинирован-
22 Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2019. Т. 9, № 1
The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2019. V. 9, No. 1Подходы к клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов в Российской Федерации...
Approaches to Clinical Development of Combination Medicines in the Russian Federation...
ной терапии перед терапией монокомпонентными рованного «препарата AB» с «препаратом A» и «пре-
лекарственными препаратами не требуют дополни- паратом B». Такое должным образом спланирован-
тельного обоснования. ное исследование с факторным дизайном может
Планирование фармакокинетических и фармако- послужить основой для применения действующих
динамических исследований. Применяются такие же веществ в выбранных дозах в составе комбиниро-
требования, как в Сценарии 1 («add-on показание»; ванного лекарственного препарата.
см. выше). Если разрабатываемый комбинированный лекар-
Планирование клинических исследований эффек- ственный препарат представляет собой сочетание
тивности/безопасности. Дизайн исследований одного (или более) действующих веществ с дейст-
клинической эффективности/безопасности для обо- вующим веществом, которое является фармакоки-
снования регистрации комбинированного лекар- нетическим усилителем, то при наличии соответст-
ственного препарата для изначальной терапии па- вующего обоснования (например, доклинических
циентов, ранее не получавших лечения ни одним и/или фармакокинетических и фармакодинамиче-
из компонентов комбинации, зависит от целей его ских данных) в клиническое исследование не требу-
разработки (в частности, от того, является ли целью ется включать группу сравнения, в которой приме-
достижение превосходящей эффективности или же няется только фармакокинетический усилитель.
повышение безопасности по сравнению с приме- Если одно (или более) из действующих веществ
нением монокомпонентных лекарственных препа- не обладает собственной эффективностью при целе-
ратов). Если доказано, что монотерапия является вом показании, но анализ модельных данных (напри-
недостаточной, а комбинированная терапия целе- мер, результаты исследований in vitro, доклинических
сообразна для достижения желаемого терапевтиче- и клинических фармакодинамических исследова-
ского эффекта и возможна с этической точки зре- ний) свидетельствует о наличии синергетического
ния, то решение о применении комбинированного эффекта, то необходимо подтвердить более высокую
препарата в качестве терапии первой линии должно эффективность комбинированного лекарственного
приниматься при минимальном объеме обоснований препарата по сравнению с одним или несколькими
(например, разработка комбинированных лекарст- монокомпонентными лекарственными препарата-
венных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции). ми, содержащими действующие вещества с установ-
Планирование исследований комбинированных ле- ленной эффективностью при целевом заболевании.
карственных препаратов, разработанных с целью Дизайн опорных клинических исследований
превосходящей клинической эффективности. Превос- должен соответствовать научным руководствам
ходящая клиническая эффективность комбинации в области клинической медицины, соответствую-
соединений (действующих веществ) может быть до- щей целевым показаниям комбинированного ле-
стигнута путем сочетания: а) двух (или более) дей- карственного препарата. В отдельных ситуациях до-
ствующих веществ, обладающих установленной пустимым является сравнение комбинированного
эффективностью при целевом показании к приме- препарата с плацебо или со стандартной терапией
нению; б) действующего вещества, которое явля- вместо сравнения с соответствующими моноком-
ется «фармакокинетическим усилителем», с одним понентными препаратами. В этом случае требуется
(или более) действующим веществом с установ- также обеспечить прямое сравнение эффекта ком-
ленной эффективностью при целевом показании бинированного лекарственного препарата с моно-
к применению; в) одного (или более) действующего компонентными препаратами, содержащими от-
вещества, не обладающего собственной эффектив- дельные действующие вещества с установленной
ностью, с одним (или более) действующим вещест- эффективностью при целевом показании.
вом с установленной эффективностью при целевом Планирование исследований комбинированных ле-
показании к применению. карственных препаратов, разработанных с целью по-
Подтверждение превосходящей эффективно- вышения безопасности терапии. Если целью созда-
сти комбинации двух (или более) действующих ве- ния комбинированного лекарственного препарата
ществ, обладающих установленной эффективно- является повышение безопасности, то необходимо
стью при целевом показании к применению, и ее провести рандомизированное контролируемое ис-
приемлемого профиля безопасности следует проде- следование для подтверждения лучшей безопас-
монстрировать в рандомизированном контролиру- ности (переносимости) комбинированного лекар-
О БЗ О РЫ / R E V I E WS
емом исследовании с оценкой клинического исхо- ственного препарата в сравнении с отдельным(-и)
да в определенной временной точке. Подходящим действующим(-и) веществом(-ами). В качестве
способом оценки превосходящей эффективности основного оцениваемого показателя (первичной
такой фиксированной комбинации и ее приемлемо- конечной точки) следует использовать специально
го профиля безопасности является проведение ран- выбранное нежелательное явление (явления). Так-
домизированного контролируемого исследования же необходима дополнительная конечная точка эф-
в трех группах пациентов со сравнением комбини- фективности для подтверждения того, что не про-
Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2019. Т. 9, № 1 23
The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2019. V. 9, No. 1А. В. Добровольский
A. V. Dobrovolskiy
изошло снижения эффективности комбинации жит одно (или более) новое действующее вещество,
по сравнению с применением действующего веще- то к разработке такого комбинированного препарата
ства (веществ) по отдельности. помимо требований, названных в предыдущих раз-
Для данного вида клинической разработки ком- делах, применяются дополнительные требования.
бинированных лекарственных препаратов возмож- В результате клинической разработки должны
ны два варианта. Если одно из действующих ве- быть полностью изучены фармакокинетика (аб-
ществ добавляется для устранения или ослабления сорбция, распределение, метаболизм и выведение)
нежелательных явлений, вызываемых другим дейст- нового(-ых) действующего(-их) вещества(-в), про-
вующим веществом (веществами), то в клиническое филь лекарственных взаимодействий (в том числе
исследование можно не включать группу сравнения с другими компонентами комбинированного ле-
с действующим веществом, добавленным для по- карственного препарата), а также фармакокинетика
вышения безопасности. Данный вариант возможен у особых популяций пациентов (требования, предъ-
в том случае, если доступные доклинические и/или являемые к регистрационному досье любого нового
фармакодинамические данные свидетельствуют действующего вещества).
об отсутствии собственной эффективности в отно- Требуется полное изучение фармакодинами-
шении целевого заболевания у вещества, добавлен- ческих свойств нового(-ых) действующего(-их)
ного для повышения безопасности. Если дозировки вещества(-в) при условии особого внимания
компонентов в комбинированном лекарственном к фармакологическому синергизму с другим дейст-
препарате ниже, чем дозы действующих веществ вующим веществом (веществами), входящим в со-
в зарегистрированных монопрепаратах, необходимо став комбинированного лекарственного препарата.
осуществлять сравнение комбинированного (низ- Кроме того, необходимо оценить риск потенциро-
кодозированного) лекарственного препарата с пре- вания возможных проблем безопасности (напри-
паратами, содержащими оптимальные дозы каждо- мер, удлинение интервала QT на электрокардио-
го из отдельных действующих веществ. грамме).
Планирование исследований комбинированных ле- Как правило, требуется программа исследова-
карственных препаратов, разработанных ввиду неце- ний, аналогичная необходимой для формирования
лесообразности (неэтичности) невключения в состав полного регистрационного досье, в том числе вклю-
лекарственного препарата одного из компонентов. чающая проведение клинических исследований,
Монотерапия может не являться приемлемым мето- подтверждающих эффективность (безопасность)
дом лечения целевого заболевания. Например, при нового действующего вещества в качестве моно-
ВИЧ-инфекции/СПИД и некоторых иных вирусных терапии целевого заболевания, спланированных
и бактериальных инфекциях монотерапия считается в соответствии с научными рекомендациями (кли-
недопустимой в связи с быстро развивающейся ле- ническими руководствами) по лечению соответст-
карственной устойчивостью возбудителей. В этом вующих заболеваний.
случае новые комбинированные лекарственные В некоторых случаях допускается не проводить
препараты в клинических исследованиях должны рандомизированные контролируемые исследова-
изучаться в сравнении со стандартной (общеприня- ния, подтверждающие эффективность нового дей-
той) терапией комбинированными лекарственными ствующего вещества в качестве монотерапии. Это
препаратами. Целью таких клинических исследова- возможно, если новое действующее вещество явля-
ний может быть подтверждение превосходящей эф- ется фармакокинетическим усилителем, не облада-
фективности, или улучшенной безопасности, или ющим собственной фармакологической эффектив-
сопоставимой (не меньшей) эффективности (бе- ностью при целевом показании, или же добавляется
зопасности) нового комбинированного лекарствен- для повышения безопасности основного действую-
ного препарата по отношению со стандартной (об- щего вещества. В такой ситуации должно быть пред-
щепринятой) комбинированной терапией). ставлено соответствующее научное обоснование
Дополнительные требования, предъявляемые (например, данные моделирования в биофармацев-
к клинической разработке комбинированных ле- тическом эксперименте и фармакодинамические
карственных препаратов, содержащих новое(-ые) данные, полученные для человека).
действующее(-ие) вещество(-а). Новое действую- Планирование исследований комбинированного ле-
щее вещество — это действующее вещество, ра- карственного препарата, разрабатываемого как вос-
О БЗ О РЫ / R E V I E WS
нее не разрешенное к медицинскому применению произведенный лекарственный препарат. Разработка
ни в одном из государств-членов Евразийского эко- воспроизведенного комбинированного лекарствен-
номического союза в виде монокомпонентного(-ых) ного препарата базируется на подтверждении его би-
или комбинированного(-ых) лекарственного(-ых) оэквивалентности референтному комбинированно-
препарата(-ов) и не применявшееся в мировой кли- му лекарственному препарату. Биоэквивалентность
нической практике в составе лекарственного пре- необходимо подтвердить в отношении всех действу-
парата. Если фиксированная комбинация содер- ющих веществ, входящих в состав комбинирован-
24 Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2019. Т. 9, № 1
The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2019. V. 9, No. 1Вы также можете почитать
