РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ. ИННОВАЦИИ ПОСЛЕДНИХ ЛЕТ - ГБУЗ СО СОКБ 1 - Зырянов А.В. Екатеринбург2014 г.
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
ГБУЗ СО СОКБ №1
РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ.
ИННОВАЦИИ ПОСЛЕДНИХ ЛЕТ.
Зырянов А.В.
Екатеринбург2014 г.
Классификация Новые методы диагностики РМП Инновации в лечении РМП
Классификация TNM. Что нового ?
2002 2009
Т – первичная опухоль Без Т – первичная опухоль
M - метастазы изменений M - метастазы
N – лимфатические узлы N – лимфатические узлы
Nх – регионарные лимфатические узлы не Nх- регионарные лимфатические узлы
могут быть оценены не могут быть оценены
N0 – нет метастазов в регионарных N0 метастазы в регионарных
лимфатических узлах лимфатических узлах отсутствуют
N1 – метастаз в одном лимфатическом N1- метастазы в единичном
узле не более 2 см в наибольшем (подвздошном, запирательном, наружном
измерении подвздошном или пресакральном)
N2 – метастаз в одном лимфатическом лимфатическом узле в малом тазе
узле более чем 2 см, но менее чем 5 см в N2- метастазы в нескольких
наибольшем измерении или (подвздошных, запирательных,
множественные метастазы в наружных подвздошных или
лимфатических узлах, но не более 5 см в пресакральных) лимфатических узлах в
наибольшем измерении малом тазе
N3 – метастазы в лимфатических узлах N3- метастазы в одном общем подвздошном
размером более 5 см в наибольшем измерении лимфатическом узле или более
Классификация ВОЗ опухолей мочевого пузыря
(степени анаплазии) 1973 г.
Уротелиальная папиллома
Опухоль 1-й степени анаплазии: высокодифференцированная
Опухоль 2-й степени анаплазии: умереннодифференцированная
Опухоль 3-й степени анаплазии: низкодифференцированная
Уротелиальная папиллома
2004 г.
Папиллярная опухоль с низким злокачественным потенциалом
Папиллярный уротелиальная рак низкой степени злокачественности
Папиллярный уротелиальная рак высокой степени злокачественности
Guideline
EAU 2013
Группы риска рецидива
немышечно-инвазивного РМП
Частота
Низкий Одиночная, Та, G1,
Группы риска прогрессии
немышечно-инвазивного РМП
Низкий Одиночная Та-Т1, G1,
Калькулятор для прогноза рецидива и прогрессии
немышечно-инвазивного РМП
Новое в диагностике РМП.
Роль биомаркеров.
-Определение риска развития
заболевания
-Раннее обнаружение / скрининг Диагностические
-Постановка диагноза маркеры
-Определение прогноза
-Прогнозирование ответной
реакции на терапию Прогностические
-Терапевтические мишени маркеры
-Мониторинг болезней / ответ
лечение
Коммерчески доступные биомаркеры опухолей мочевого пузыря
Тест/маркер Тип маркера Образец Тип исследования Производитель
Цитология Опухолевые клетки Моча Микроскопия -
BTA-Stat Комплемент фактор H-родственный моча Иммуноанализ Bard/Bion Diagnostics
белок
BTA-TRAK Комплемент фактор H-родственный моча Sandwich ELISA Bard/Bion Diagnostics
белок
NMP-22 Ядерные матриксные белки моча Sandwich ELISA Matritech, Inc.
NMP-22 Ядерные матриксные белки моча Устройство для Matritech, Inc.
точечного
определения
BLCA-4 Ядерные матриксные белки моча ELISA (использование Eichrom Technologies
поликлональных
антител кроликов)
Survivin Ингибитор гена апоптоза моча Био-дот тест Fujirebio Diagnostics
UBC Цитокератин 8 и 18 моча Sandwich ELISA IDL Biotech.
CYFRA 21-1 Цитокератин 19 моча Иммунорадиометриче Bio Int; Roche Diag
ский анализ
DD23 185-kDa опухольспецифический слущенные Иммуноцитохимия UroCor Labs
антиген клетки
uCyt+ Карциноэмбриональный антиген, 2 моча, Иммуноцитохимия Scimedx, Inc.
муцин клеточно-ассоциированный с слущенные
опухолью мочевого пузыря клетки
UroVysion Альтерации в хромосомах 3, 7, 17 and моча, Метод гибридизации Abbott, Vysis
9p21 слущенные
клетки
Биомаркеры мочи для скрининга и наблюдения
Shariat et al., Minerva Urol, 2009Биомаркеры немышечно-инвазивного РМП
Заключение:
Чувствительность всех тестов > цитологии, но только при
низкодифференцированных опухолях! Поэтому чувствительность
всех тестов < цитологии при высоко – и
умереннодифференцированных опухолях
Чувствительность при CIS "неожиданно" низкая
Ни один маркер не продемонстрировал превосходную клиническую
полезность по сравнению с цитологией и цистоскопией
Нет "идеального" маркера
Несмотря на многочисленные публикации, полезность маркеров в
принятии клинических решений остается ограниченной.
Возникает потребность выбрать соответствующие маркеры по
клиническим потребностям:
Скрининг: высокая специфичность
Наблюдение (follow up): высокая чувствительность
Возможно, использование одного маркера не будет достаточным, в
связи с молекулярной гетерогенностью рака мочевого пузыряБиомаркеры мышечно-инвазивного РМП
Роль биомаркеров.
Выявление пациентов высокого риска
(стадирование и прогноз)
-Распространенность процесса до цистэктомии
-Выявление рецидива после цистэктомии
Прогнозирование ответа на химиотерапию
Выявление мишеней для таргетной терапииПЕРСПЕКТИВНЫЕ ТКАНЕВЫЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ
Маркеры клеточного цикла p53, pRB, p21, p27,
clin E1, cyclin D1, Ki
Апоптоза Fas (CD95), Caspase-3,
Survivin, Bcl-2
Ангиогенеза Плотность микрососудов,
Thrombospondin-1, VEGFR, bFGF
Сигнальных белков ERBB, RAS, PI3K, FGFR3
Гормональных рецепторов Her2, AR, ER, PRПЕРСПЕКТИВНЫЕ СЫВОРОТОЧНЫЕ
ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ
МАРКЕРЫ
Плазмо-инсулиноподобный фактор роста связывающего
белка-1 и -3
Трансформирующий фактор роста-β1
Интерлейкин-6 и его рецепторы
Растворимый E-кадхерин
Активаторы плазминоген урокиназной оси (uPA, PAI-1,
PAI-2, uPAR)
Матриксы металлопротеиназы
ВЫСОКОПРОДУКТИВНЫЙ ПРОФИЛЬ ОПУХОЛИ
(ДНК микроаллели, метаболомика, и т.д.)Молекулярно-биологические признаки
агрессивности опухоли
Мутации в Экспрессия р53 >14%
р53
клетке
Накопление р53
белков >5% в ядре Риск рецидива,
опухолевых клеток
прогрессии опухоли и
смерти в 29 раз выше
Гипоэкспрессия р16 и
р16 Мутации в pRb Повышение риска
рRb клетке рецидива, прогрессии
Гиперэкспрессия р53 опухоли и смерти
Повышение риска
р21 Мутации в Гипоэкспрессия р21 прогрессии опухоли и
клетке смерти
Мутации в Повышение риска
рS2 Гиперэкспрессия рS2 лимфогенного
клетке >10% клеток метастазированияБиомаркеры мышечно-инвазивного РМП
Заключение.
Рак мочевого пузыря развивается по нескольким
молекулярным путям, т.е. требуется несколько
маркеров для анализа биологического потенциала
опухоли
На данный момент прогностический маркер не
готов к использованию в принятии клинических
решений
Появление высокопропускной технологии
позволяет проводить всеобъемлющую
идентификацию молекулярных мишеней и
молекулярных маркеровБиомаркеры мышечно-инвазивного РМП
Заключение.
Будущее.
Улучшение прогноза гетерогенного заболевания рака
мочевого пузыря, (например, проведение ранней
цистэктомии при pT1G3)
Улучшение показаний и, тем самым, увеличение
использования современной химиотерапии
Прогнозирование ответа на текущую химио- и лучевую
терапию
Показатель терапевтического ответа (например, выбор
пациентов, pT0 после неоадъювантной химиотерапии для
сохранения мочевого пузыря)
Для проведения комбинированной терапииРак мочевого пузыря. Перспективы.
Секвенирование генома
Расшифровка генома позволит прогнозировать
развитие и течение заболеваний, в том числе,
онкологическихФлюоресцентная цистоскопия (PDD)
Hexaminolevulinate (Hexvix) или 5-ALA
CIS Является стандартом во
многих медицинских центрах.
Улучшает уровень
обнаружения CIS на 20-30%.
Снижает риск остаточной
опухоли после ТУР мочевого
пузыря.
Т1m Полезна при положительной
цитологии, но отрицательных
результатах цистоскопии в
белом свете.
При рецидивных опухолях
мочевого пузыря
Минусы: дорогое исследование , ложноположительные результаты.NBI: визуализация в узком спектре
Повышает визуализацию
поверхностных сосудов
мочевого пузыря.
Увеличивает различия
между слизистой оболочкой и
опухолью.
Более точное определение
рецидива опухоли после БЦЖ-
терапии (более высокая
CIS чувствительность, чем
цитология мочи – 95% против
59%).
Дополнительное выявление
опухолей >56% в сравнении с
цистоскопией в белом свете.
Минусы:
ложноположительные
Нормальная слизистая результаты – 36%.Оптическая когерентная
томография
(на основе меняющихся амплитуд рассеивания
света глубиной 2-3 мм и разрешением 10 микрон)
Позволяет дифференцировать
нормальные эпителиальные компоненты
Чувствительность 84-100%
Специфичность 78-89%
Зависит от оператора, нуждается в
обучении
До БЦЖ терапии? Воспаление может
показать ложные результаты
Норма
Инвазивный
РМПОПТИЧЕСКАЯ БИОПСИЯ
Оптическая биопсия Физикальная биопсия
Вид спереди Поперечный вид
In-vivo Ex-vivo
Микроскопия Микроскопия
Минимальная Инвазия
инвазия
Задержка
Мгновенная изображения
визуализацияОптическая биопсия
Конфокальная оптическая микроскопия(CELLVIZIO)
Уникальная оптическая система биопсии
Зонд-системы, использующиеся во время эндоскопических процедур
мочевых путей
Совместимость с существующими эндоскопами
Визуализация ткани на клеточном уровне в реальном времени
Дает возможность получить доступ к труднодоступным местам тела
человека, таких как мочеточники
Дифференцировка между нормальной слизистой и опухолью
Оценить качество трансуретральной резекции мочевого пузыря в
режиме реального времени с характеристикой боковых и глубоких зонСтенка мочевого пузыря в норме
Папиллярный низкодифференцированный Высокодифференцированный немышечно-
рак мочевого пузыря инвазивный рак мочевого пузыряДиагностика мышечно-инвазивного РМП.
Новые методы визуализации
1. ПЭТ КТ
2. Мультиспиральная КТНовое в лечении немышечно-инвазивного РМП Терапия пациентов стадии Та - Т1 с промежуточным риском спорная Большинство урологических центров в Европе используют интрапузырную химиотерапию (ММС или Эпирубицин), а в США больше используется БЦЖ-терапия Нет рандомизированных исследований сравнивающих интрапузырную химиотерапию с БЦЖ у этой группы пациентов
Лечение немышечно-инвазивного РМП после ТУР
Рекомендации:
Экспозиция 1 час.
Идеальная терапия - при введении препарата в первые 6
часов после ТУР.
Противопоказано введение препарата при перфорации
стенки мочевого пузыря при ТУР и/или выраженной
гематурии.
Введение БЦЖ вакцины после ТУР строго
противопоказано.Новая интрапузырная химиотерапия немышечно-
инвазивного РМП
Гемцитабин:
I и II фазы исследования; доза 2 мг/100 мл NS
Используется при неэффективности БЦЖ-терапии,
40-60% безрецидивное течение через 3 -12 месяцев.
Доцетаксел:
I и II фазы исследования; доза 75 мг/100 мл NS
55% отсутствие рецидива при первой биопсии, 33% -
через 18 месяцев.
Апазикуон:
67% отсутствие рецидива в исследовании
биомаркеров.
Проводится сравнительное исследование с БЦЖ-
терапиейНовое в лечении немышечно-инвазивного РМП
БЦЖ эффективнее чем эпирубицин
В отношении:
Времени возникновения рецидива
Времени возникновения метастазов
Канцерспецифической выживаемости
Пациенты с
промежуточным
риском должны
получать БЦЖ
как и пациенты
высоким рискомНовое в лечении немышечно-инвазивного РМП БЦЖ-терапия превосходит химиотерапию у пациентов с промежуточным риском рецидива и прогрессии РМП Полная доза БЦЖ ( 1 флакон ) один раз в неделю в течение 6 недель, а затем в течение 1 или 3-х лет является лучшим лечением для пациентов промежуточного (1 год) и высокого риска (3 года) рецидива и прогрессии РМП 1/3 дозы БЦЖ менее эффективна, большая частота развития рецидива РМП Отсутствует достоверная зависимость токсичности БЦЖ-терапии от дозы и длительности проведения
Новое в лечении немышечно-инвазивного РМП
Новые методы трансуретральной резекции
Биполярный ТУР
По сравнению с монополярной
резекцией, биполярная система
электрокоагуляции может уменьшить
риск развития осложнений
(например: перфорации мочевого
пузыря в связи со стимуляцией
обтураторных нервов, кровотечения)
Н-блок резекция ERBE
Метод позволяющий удалять большие новообразования единым блоком.
Слизистая оболочка вместе с опухолью поднимается за счѐт нагнетания
очень тонкой струи воды высокого давления.
Получаемая водяная подушка выполняет роль защиты стенки мочевого
пузыря от поражения во время резекции.
Следующим этапом проводят резекцию опухоли единым блоком с
помощью электрохирургического электрода.Новое в лечении мышечно-инвазивного РМП
По прежнему стандартом лечения мышечно-инвазивного
РМП у мужчин и женщин является радикальная
цистэктомия
С целью снижения уровня летальности, послеоперационных
осложнений, улучшения функциональных, онкологических
результатов и качества жизни больных необходимо
совершенствовать технику РЦЭМетанализ канцерспецифической выживаемости
в зависимости от стадии заболевания
При локализованном раке мочевого пузыря без метастазов в
лимфатические узлы канцерспецифическая выживаемость,
по данным разным авторов, колеблется ~ 78 - 100 %.Лечение мышечно-инвазивного РМП.
Радикальная цистэктомия сегодня.
Летальность за последние 30 лет снизилась с 20% до 0,3 -3%
Уровень серьезных осложнений снизился на 2/3
Радикальная цистэктомия сегодня выполняется у пациентов
с выраженными сопутствующими заболеваниями
Уровень осложнений после радикальной цистэктомии
колеблется в диапазоне 20-60%
Задержка в цистэктомии по поводу инвазивного РМП
связано с значительным снижением общей и
канцерспецифической выживаемости. (уровень доказательности 3,
степень рекомендации: B)
Радикальная цистэктомия у больных с инвазивным раком
мочевого пузыря должна быть выполнена в течение 3
месяцев после установки диагноза в стадии T2-T4.
(уровень доказательности 3 степень рекомендации С)
Результат РЦЭ зависит от техники операции и опыта
хирурга. EAU, 2013Лечение мышечно-инвазивного РМП.
Зависимость результатов РЦЭ от опыта хирурга
Хирургический опыт РПО
низкий (до 3 РЦЭ в год) 38-56%
средний (от 3 до 10 РЦЭ в год) 30-42%
высокий (> 10 РЦЭ в год) 22-28%
Летальность
Juergen E. Gschwend, M.D. Munich, 2012,
Lawrentschuk N. et al. 2010, Barbieri C.E.,
M.S. Cookson et al. 2007.Лечение мышечно-инвазивного РМП.
Радикальная цистэктомия у мужчин.
Сохранение передней и мембранозной уретры, в том числе части
предстательной железы и семенных пузырьков по причинам
фертильности, сохранения эректильной функции являются
техническими изменениями к нервосберегающей РЦЭ, который
может улучшить качество жизни пациентов, но должны быть
критически оценены возможные онкологические риски.
(уровень доказательности 3, степень рекомендации C)
EAU, 2013Лечение мышечно-инвазивного РМП.
Радикальная цистэктомия у женщин. Показания.
•T2-T4a, N0-Nx, M0
•рТа-Т1 высокого риска
•Отсутствие чувствительности
к БЦЖ
•Трансуретрально
неконтролируемый рТа
В стандарте, у пациенток, передняя тазовая экзентерация
включает удаление уретры, прилежащей стенки влагалища, матки,
дистальных концов мочеточников и регионарных лимфатических
узлов (уровень доказательности 3, степень рекомендации C)
Уретра и иннервирующие ее автономные нервы, могут быть
сохранены, в случае запланированного ортотопического мочевого
пузыря. (уровень доказательности 3, степень рекомендации C) EAU, 2013Лечение мышечно-инвазивного РМП.
Регионарная лимфаденэктомия.
Рекомендации:
Расширенная лимфаденэктомия
Проксимальная граница – 2 см
выше бифуркации аорты.
Дистально – внутритазовая
фасция, покрывающая тазовые
мышцы. Зоны удаления
включают: общие подвздошные и
запирательные области, половой
нерв, лимфатические узлы Клокет,
подчревная область и
пресакральные лимфатические
узлы.
Суперрасширенная лимфаденэктомия
EAU, 2013Малоинвазивное лечение мышечно-инвазивного РМП.
Лапароскопическая и роботическая РЦЭ.
Минимально инвазивные подходы к радикальной цистэктомии
играет важную роль в лечении локального РМП. (уровень
доказательности 3, степень рекомендации С)
Непосредственные онкологические результаты приемлемы и
сопоставимы с открытой радикальной цистэктомией. Между тем
долгосрочные онкологические данные еще не получены и будут
определять свою постоянную роль в урологической онкологии.
(уровень доказательности 2b, степень рекомендации В)
Центры по всему миру, имеющих опыт в минимально
инвазивной хирургии, имеющие хирургический опыт данной
хирургии в настоящее время предлагают данные варианты
лечения РМП. (уровень доказательности 3, степень рекомендации С)
Большие объемы центров с выделенными минимально
инвазивными хирургическими бригадами показали хорошие и
безопасные результаты. (уровень доказательности 3, степень
рекомендации B)
EAU, 2013Лечение мышечно-инвазивного РМП.
Неоадъювантная системная химиотерапия.
Системная неадъювантная ХТ изменяет общую и
канцерспецифическую выживаемость на 5-11%.
Исследуются новые протоколы для снижения
токсичности ХТ
MVAC vs Gem/Cis?
Ускоренная (высокодозная) схема MVAC – менее токсична
(каждые 2 недели)
При метастатическом поражении высокодозная Gem/Cis =
высокодозной MVAC
Эффективность: полный патологический ответ 23%-53%;
понижение патологической стадии к немышечно-
инвазивной – 18%, понижение стадии в общем отмечается
в 54% случаев.
Fox Chase Cancer Center 2013Лечение мышечно-инвазивного РМП.
Неоадъювантная системная химиотерапия.
Почему чаще рекомендуется неоадъювантная ХТ :
Адъювантная химиотерапия сложнее в проведении при
более низкой частоте ответа
Большинство пациентов пожилого возраста, что приводит к
большим осложнениям ХТ после операционной травмы
ХТ основанная на комбинациях с платиной работает лучше
Клиническая стадия часто перестадируется: T2- 53%, +N -
73%
Молекулярная таргентная терапия
(Her2/neu)
Доказаное снижение канцерспецифической
выживаемости у пациентов с
гиперэкспресией Her2
Статус Her2/neu – предиктор
канцерспецифической выживаемости в 75%
случаях.
Fox Chase Cancer Center 2013Лечение мышечно-инвазивного РМП.
Мультимодальный подход в
органосохраняющем лечении.
Протокол для пациентов не способных перенести
цистэктомию (пожилые, выраженная
сопутствующая патология)
Агрессивная ТУР мочевого пузыря
Последующая системная химио- и лучевая
терапия
5 летная выживаемость 48-65%
78-80% выживших сохраняют свой мочевой
пузырьВы также можете почитать
