РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ COVID-19 С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА В СОСТАВЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ - The Coronavirus ...
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
Вторая Евразийская конференция, Баку
«Пандемия коронавирусной инфекции: диагностика, лечение и осложнения»
РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ COVID-19 С
ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РЕКОМБИНАНТНОГО
ИНТЕРФЕРОНА В СОСТАВЕ КОМПЛЕКСНОЙ
ТЕРАПИИ
Заведующая кафедрой фтизиатрии, фтизиохирургии
и инфекционных болезней
ФГБОУ ВО Омский государственный медицинский
университет Минздрава России,
д.м.н., профессор Мордык Анна Владимировна
Коронавирусная инфекция – это группа
острых инфекционных заболеваний, вызываемых
различными серотипами коронавирусов,
вызывающая у людей целый ряд заболеваний – от
легких форм острой респираторной инфекции до
тяжелого острого респираторного синдрома
(ТОРС, Severe Acute Respiratory Syndrome – SARS).
При некоторых вариантах вируса, таких как
MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2, в 20% случаев
развивается тяжёлый острый респираторный
синдром с высокой летальностью.
Клиническая классификация COVID-19
По клиническим вариантам и проявлениям
• Острая респираторная вирусная инфекция (поражение
только верхних отделов дыхательных путей);
• Пневмония без дыхательной недостаточности;
• ОРДС (пневмония с острой дыхательной недостаточностью);
• Сепсис, септический (инфекционно-токсический) шок;
• ДВС-синдром, тромбозы и тромбоэмболии.
Гипоксемия (снижение SpO2 менее 88 %) развивается более
чем у 30 % пациентов
Временные методические рекомендации
Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной
инфекции (COVID-19)
Версия 9 (26.10.2020г) Версия 10 (08.02.2021 г.)
Особенности течения COVID-19
Лаб.диагностика
Изоляция/госпитализация
Легкие
ф-мы
Средне-
Moderate Выздоров-
тяжелые
ление
Тяжелые
Очень тяжелые
Изоляция/госпитализация
Начало АРО
болезни
7 дней Смерть
приблизительно 10-15% мягких/средне-
тяжелых случаев переходят в тяжелые, около
15-20% тяжелых становятся очень-тяжелыми
Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)
Версия 10 (08.02.2021 г)
Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)
Версия 9 (26.10.2020 г)
Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)
Версия 10 (08.02.2020 г)
ПРОНИКНОВЕНИЕ ВИРУСА В КЛЕТКУ
SARS-CoV-2
¡NB! Для проникновения в клетку
SARS-CoV-2 с помощью S-белка должен
присоединиться к НЕАКТИВНОМУ
рецептору АСЕ2 (АПФ-2 -
aнгиотензинпревращающий фермент 2)
АПФ2 РНК
ПРОТЕАЗА
TMPRSS2
РОЛЬ ИНТЕРФЕРОНА
SARS-CoV-2
¡NB! Интерферон увеличивает
количество АПФ2, а также
АКТИВИРУЕТ его*, препятствуя
проникновению вируса в клетку
АПФ2
ПРОТЕАЗА
TMPRSS2
*Ziegler C., Allon S. J. et al., SARS-CoV-2
Receptor ACE2 is an Interferon-Stimulated Gene
in Human Airway Epithelial
SARS-CoV-2 ПОДАВЛЯЕТ СИНТЕЗ
ЭНДОГЕННОГО ИНТЕРФЕРОНА
SARS-CoV-2 тормозит
выработку собственного
интерферона, а следовательно
«пускает» иммунитет в
направление цитокинового
шторма
https://curriculum.covidstudentresponse.org/module-1-from-bench-to-bedside/basic-virology-and-immunologyВАЖНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЭКЗОГЕННОГО
ИНТЕРФЕРОНА
Франция
Ученые выяснили, что при COVID-19 выявляется гетерогенная продукция
интерферона альфа-2. Около 20% пациентов в критическом состоянии
не могут продуцировать интерферон альфа-2.
По мнению авторов исследования, раннее введение интерферона альфа-
2 может быть перспективным у пациентов с COVID-19, особенно в
случаях дефектного ответа на интерферон.
Sophie Trouillet-Assant, Alexandre Gaymard, Sylvie Pons, Jean-Christophe Richard et al. Type I IFN Immunoprofiling in
COVID-19 Patients // J. Allergy. Clin. Immunol.- 2020, Apr., 29; S0091-6749(20)30578-9. DOI:
10.1016/j.jaci.2020.04.029.ИНТЕРФЕРОН С ПЕРВЫХ ДНЕЙ ЗАБОЛЕВАНИЯ
США
Результаты работы показали, что введение интерферона типа I в виде
интерферона альфа-2b в течение 1 дня после инфицирования
коронавирусом MERS-CoV (до пика титров вируса) защищало мышей от
летальной инфекции
Относительное время реакции интерферона I типа и максимальная
репликация вируса являются ключевыми факторами в определении исходов
Channappanavar R. et al. IFN-I response timing relative to virus replication determines MERS coronavirus infection
outcomes //The Journal of clinical investigation. – 2019. – Т. 129. – No. 9. 3625–3639.ОБЗОР ЗАПАДНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Франция
Авторы отмечают эффект от комбинации лопинавира/ритонавира и
интерферона альфа-2b, а также от вдыхания паров интерферона в
сочетании с рибавирином. По мнению авторов, проведенные исследования
в формате in vitro предполагают, что SARS-CoV-2 может быть значительно
более чувствительным к интерферонам I типа, чем другие виды
коронавирусов.
Erwan Sallarda, François-Xavier Lescureb, , Yazdan Yazdanpanahb, France Mentreb, Nathan Peiffer-Smadjab Type 1
interferons as a potential treatment against COVID-19//Antiviral Research 178 (2020) 1047913.ОБЗОР ЗАПАДНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Китай
Рекомендации по диагностике и лечению детской респираторной
инфекции, вызванной новым коронавирусом 2019 года
Противовирусная терапия
Можно применять распыление небулайзером интерфероном-α2b,
рекомендованное использование выглядит следующим образом:
Ингаляция интерферона альфа-2b 100 000-200 000 МЕ/кг для легких
случаев и 200 000-400 000 МЕ/кг для тяжелых случаев, два раза в день в
течение 5-7 дней.
Diagnosis and treatment recommendations for pediatric respiratory infection caused by the 2019 novel coronavirus.
Chen ZM, Fu JF, Shu Q, Chen YH, Hua CZ, Li FB, Lin R, Tang LF, Wang TL, Wang W, Wang YS, Xu WZ, Yang ZH, Ye S,
Yuan TM, Zhang CM, Zhang YY. World J Pediatr. 2020 Jun;16(3):240-246. doi: 10.1007/s12519-020-00345-5. Epub 2020
Feb 5. PMID: 32026148Изучение эффективности и безопасности препарата ВИФЕРОН®,
суппозитории ректальные и ВИФЕРОН®, гель для наружного и
местного применения (интерферон альфа-2b) в терапии новой
коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых
Объект исследования: 140 пациентов (вне зависимости от пола)
в возрасте от 18 до 65 лет с подтвержденным диагнозом
«коронавирусная инфекция COVID-19».
Цель работы: оценка эффективности и безопасности
совместного применения препарата ВИФЕРОН®, суппозитории
ректальные (интерферон альфа-2b) 3.000.000 МЕ и геля для
наружного и местного применения (Интерферон альфа-2b)
36.000 МЕ/г в терапии коронавирусной инфекции (COVID-19) у
взрослых пациентов от 18 до 65 лет.Изучение эффективности и безопасности препарата ВИФЕРОН®,
суппозитории ректальные и ВИФЕРОН®, гель для наружного и
местного применения (интерферон альфа-2b) в терапии новой
коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых
Критериями включения были:
наличие клинически и лабораторно подтвержденного диагноза
«коронавирусная инфекция COVID-19». Диагноз считали установленным на
основании наличия перечисленных симптомов: гипертермии, кашля (сухого
или влажного) и симптомов общей интоксикации (мышечные и/или головные
боли, вялость и другие) и лабораторно подтвержденной коронавирусной
инфекцией COVID-19, молекулярно-генетическим методом - ПЦР и/или
серологическим методом - ИФА.
легкая, среднетяжелая формы заболевания;
срок обращения к врачу не позднее 48 часов с момента заболевания;
отсутствие терапии препаратами группы цитокинов и их индукторов или
других иммуномодулирующих препаратов в течение последних 2 недель до
начала исследования;
наличие подписанного информированного согласия пациента на участие в
исследовании;
возраст от 18 до 65 лет включительно.Изучение эффективности и безопасности препарата ВИФЕРОН®,
суппозитории ректальные и ВИФЕРОН®, гель для наружного и
местного применения (интерферон альфа-2b) в терапии новой
коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых
Критериями невключения являлись:
наличие реакций гиперчувствительности, аллергических реакций в анамнезе к
препарату исследования или его компонентам или аллергическая реакция в момент
первого введения исследуемого препарата;
наличие сопутствующего заболевания, необходимость лечения которого может
оказывать влияние на оценку результатов исследования ;
возраст младше 18 и старше 65 лет;
тяжелая форма заболевания;
нежелание пациента четко соблюдать назначения врача;
применение препаратов группы цитокинов и их индукторов или других
иммуномодулирующих препаратов в течение последних 2 недель до начала
исследования и необходимость их применения в период исследования;
наличие ВИЧ-инфекции, сифилиса, гепатита B, С в анамнезе;
одновременное или участие в другом клиническом исследовании за три месяца до
начала настоящего;
другибеременность или период грудного вскармливания.
прочие условия, которые, по мнению врача-исследователя, препятствуют
включению пациента в исследование.Изучение эффективности и безопасности препарата ВИФЕРОН®,
суппозитории ректальные и ВИФЕРОН®, гель для наружного и
местного применения (интерферон альфа-2b) в терапии новой
коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых
Критерии исключения:
желание пациента прекратить участие в исследовании;
появление в ходе исследования любых заболеваний или состояний, которые
ухудшают прогноз пациента, а также делают невозможным дальнейшее
участие пациента в клиническом исследовании;
необходимость назначения запрещенной сопутствующей терапии;
беременность пациентки;
получение положительных результатов анализов на ВИЧ-инфекцию, сифилис,
гепатит B или C;
нарушение Протокола исследования:
ошибочное включение пациента, несоответствующего критериям включения
и/или соответствующего критериям невключения,
прием препаратов запрещенной терапии,
другие нарушения Протокола, которые, по мнению врача-исследователя,
являются значительными;
отсутствие адекватного сотрудничества пациента с врачом-исследователем в
процессе исследования;
другие административные причины.Изучение эффективности и безопасности препарата ВИФЕРОН®,
суппозитории ректальные и ВИФЕРОН®, гель для наружного и
местного применения (интерферон альфа-2b) в терапии новой
коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых
Исследование не ущемляло права пациентов,
проводилось соответствии с этическими принципами в
Хельсинской Декларации ICH Harmonized Tripartite
Guideline for GCP.
План исследования утвержден Локальным этическим
комитетом ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России.Изучение эффективности и безопасности препарата ВИФЕРОН®,
суппозитории ректальные и ВИФЕРОН®, гель для наружного и
местного применения (интерферон альфа-2b) в терапии
коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых
Исследуемый препарат, доза и способ применения
ВИФЕРОН®, суппозитории ректальные (интерферон альфа-2b) 3.000.000 МЕ по 1
суппозиторию три раза в сутки через каждые 8 часов ректально в течение 14
дней и ВИФЕРОН®, гель для наружного и местного применения (интерферон
альфа-2b), 36.000 МЕ/г 5 раз в сутки на поверхность слизистой оболочки носовых
ходов в течение 14 дней. Гель необходимо наносить тонким слоем на слизистую
оболочку носовых ходов и дополнительно (при необходимости) на поверхность
небных миндалин в дозе полоски длиной не более 0,5 см (4000 МЕ) при помощи
шпателя или ватного тампона.
Продолжительность лечения
Продолжительность терапии (курс лечения) составляла 14 дней.
Препарат сравнения, доза и способ применения
Пациенты получали стандартную терапию, в соответствии с временными
Методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой
коронавирусной инфекции (COVID-19), утвержденные Министерством
здравоохранения Российской Федерации (версия 7-9 от 03.06.- 26.10.2020 г.)Изучение эффективности и безопасности препарата ВИФЕРОН®,
суппозитории ректальные и ВИФЕРОН®, гель для наружного и
местного применения (интерферон альфа-2b) в терапии
коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых
Всего в исследование включено 140 пациентов
от 18 до 65 лет
ПЦР обнаружена РНК SARS-CoV2 у 67 пациентов
Методом ИФА иммуноглобулины М и G обнаружены в 100% случаев
Вирусные пневмонии по данным МСКТ ОГК обнаружены в 100% случаев,
МСКТ I – у 39 пациентов, МСКТ II – у 69 пациентов.
1-я группа (основная), 2-я группа (сравнения),
n=70 n=70
Средний возраст = 43±7,2 года Средний возраст = 45±6,7 лет
Виферон в составе Терапия в соответствии с
комплексной терапии рекомендациями МЗ РФ (версия
6-9)Сопутствующие заболевания у пациентов в группах
сравнения
Показатели Основная группа Группа сравнения χ2 р
n=70 n=70
абс. (%) абс. (%)
Сопутствующие 43 (61,4) 35 (50) 1,853 0,174
заболевания всего
Отягощенный 7 (10) 3 (4,3) 1,723 0,190
аллергологический
анамнез
Отдельные нозологические формы соматической и инфекционной патологии
Артериальная гипертензия 33 (47,1) 29 (41,4) 0,463 0,497
ИБС (стенокардия 7 (10) 4 (5,7) 0,369** 0,530
напряжения ФК 1-2)
ХСН, ФК 1 10 (14,3) 8 (11,4) 0,064* 0,801
Сахарный диабет 2 типа, 8 (11,4) 4 (5,7) 0,247** 0,366
А1 ≤7,0-7,5%
Хроническая 2 (2,8) 1 (1,4) 0,622** 1,000
железодефицитная анемияСопутствующие заболевания у пациентов в группах
сравнения
Показатели Основная Группа χ2 р
группа сравнения
n=70 n=70
абс. (%) абс. (%)
Сопутствующие 43 (61,4) 35 (50) 1,853 0,174
заболевания всего
Отягощенный 7 (10) 3 (4,3) 1,723 0,190
аллергологический
анамнез
Отдельные нозологические формы соматической и инфекционной патологии
ХОБЛ (Gold II, группа 2 (2,8) 0 - -
А)
Бронхиальная астма 0 2 (2,8) - -
Туберкулез легких 1 (1,4) 4 (5,7) 0,212** 0,363
Хронический 1 (1,4) 1 (1,4) 1,000** 0,477
вирусный гепатит СКлинические проявления заболевания в
сравниваемых группах
Показатели Основная группа Группа сравнения χ2 р
n=70 n=70
абс. (%) абс. (%)
Сухой сильный 3 (4,3) 3 (4,3) 1,000** 0,677
Продуктивный 28 (40) 31 (44,3) 0,264 0,608
Другие проявления бронхолегочного синдрома и
Показатели Основная Группа χ2
поражения
р верхних дыхательных путей
группа
n=7 сравнения
n=7
Одышка 54 (77,1)
0 042 (60) 4,773 0,029
абс. (%) абс. (%)
Насморк 23 (32,8) 21 (30)
Кашель
0,133 0,716
Заложенность
Сухой слабый 18 (25,7)
36 3818 (25,7)
(54,3) ,115 0,000 1,000
(51,4) 0,73
0 5
носа
Нарушения 33 (47,1) 35 (50) 0,144 0,736
обоняния
Боль в горле 5 (7,1) 4 (5,7) 0,119** 0,731
Нарушения 11 (15,7) 22 (31,4) 4,798 0,029
вкусаКлинические проявления заболевания в
сравниваемых группах
Показатели Основная Группа χ2 р
группа сравнения
n=70 n=70
абс. (%) абс. (%)
Интоксикационный синдром
Показатели Основная Группа χ2
Головная 44 (62,8)
группа 34 (48,6)
сравнения 2,89 5 0,089
n=70 n=70 р
боль абс. (%) абс. (%)
Кашель
Миалгия Сухой слабый58 (82,8)
36
44 (62,8)
38 (54,3) ,115
7,079 0,008
(51,4) 0,73
Слабость 70 (100) 070 (100) 5
- -
Нарушения 2 (2,8) 2 (2,8) 0,000** 1,000
сознанияИзменения в общем анализе крови на момент включения в
исследование
Показатели Основная группа Группа сравнения t р
n=70 М±m n=70 М±m
Гемоглобин, г/л 133,6±1,64 132,2±1,54 0,620 0,534
Гематокрит, % 37,44±0,60 37,95±0,48 0,660 0,507
Эритроциты ×1012/л 4,51±0,06 4,43±0,05 1,020 0,307
Лейкоциты 6,64±0,33 6,87±0,36 0,470 0,638
×109/л
Тромбоциты 244,9±70,69 236,2±7,86 0,120 0,903
×109/л
палочкоядерные 1,53±0,14 1,81±0,18 1,230 0,221
нейтрофилы, %
сегментоядерные 69,3±1,15 71,64±1,39 1,300 0,196
нейтрофилы, %
лимфоциты, % 22,54±1,04 19,54±1,07 1,950 0,053
моноциты, % 5,7±0,19 5,24±0,25 1,460 0,145
эозинофилы, % 0,91±0,16 0,78±0,24 0,450 0,653
СОЭ, мм/ч 34,93±1,74 33,37±1,69 0,640 0,521Изменения в биохимическом анализе крови у пациентов в группах
наблюдения на момент начала исследования (визит скрининга)
Показатели Основная группа Группа сравнения t р
n=70 n=70
М±m М±m
Общий белок, г/л 77,2±1,29 73,6±0,98 2,76 0,006
Мочевина, ммоль/л 8,97±1,94 6,7±1,39 0,92 0,343
Креатинин, 126,5±6,25 116,4±2,00 1,54 0,126
мкмоль/л
Общий билирубин, 12,83±0,57 12,64±0,47 0,26 0,797
мкмоль/л
АлАТ, Ед/л 32,14±2,12 35,0±2,24 0,93 0,355
Глюкоза крови, 4,09±0,04 4,12±0,04 0,53 0,596
ммоль/л
Na+, ммоль/л 141,5±0,42 141,05±0,47 0,95 0,341
К+, ммоль/л 4,1±0,04 4,12±0,04 0,35 0,724
СРБ 44,86±3,06 58,45±5,13 2,28 0,024Уровень антител (IgM, IgG) к антигенам SARS-CоV-2, интерлейкина
6 (ИЛ-6), ферритина, ЛДГ на момент начала исследования (визит
скрининга)
Показатели Основная Группа t р
группа сравнения
n=70 n=70
М±m М±m
IgM, ОЕ/мл 6,06±0,81 4,25±0,67 1,72 0,087
IgG, ОЕ/мл 3,00±0,32 2,42±0,30 1,32 0,188
ИЛ-6, пг/мл 25,17±2,17 26,33±4,53 0,23 0,817
Ферритин, 457,53±57,47 572,2±63,75 1,34 0,184
мкг/л
ЛДГ, Ед/л 244,29±11,18 273,41±13,5 1,66 0,098Показатели коагулограммы у пациентов в группах наблюдения на
момент начала исследования (визит скрининга)
Показатели Основная Группа t р
группа сравнения
n=70 n=70
М±m М±m
D-димер, нг 521,15±122,87 408,99±106,58 0,69 0,491
/мл
АЧТВ, сек 28,99±0,63 32,92±4,81 0,81 0,419
Протромбино 13,52±0,41 13,71±0,56 0,27 0,784
вое время,
сек
Фибриноген, 3,74±0,09 4,12±0,11 2,67 0,008
г/л
МНО 1,03±0,02 1,03±0,04 0,00 1.000Объем поражения легочной ткани по результатам компьютерной
томографии органов грудной полости у пациентов в группах
наблюдения на момент начала исследования
Объем поражения Основная Группа χ2 р
легочной ткани (%) группа сравнения
n=70 n=70
абс. (%) абс. (%)
0-25% 16 (22,8) 25 (35,7) 2,794 0,095
26-50% 41 (58,6) 40 (53,1) 0,029 0,865
51-75% 13 (18,6) 5 (7,1) 0,075* 0,044
76% и более 0 0 - -Сроки исчезновения клинических симптомов заболевания
Сроки элиминации вируса (по результатам ПЦР в образцах из носоглотки)
Динамика изменений уровня антител к антигенам SARS- CoV-2,
интерлейкина 6 (ИЛ-6), ферритина, ЛДГ у пациентов в группах
наблюдения
Показатели Основная группа Группа сравнения t р
n=70 n=70
М±m М±m
IgM2, ОЕ/мл 2,98±0,29 10,54±1,02 7,13- Динамика изменений в легочной ткани по результатам
компьютерной томографии органов грудной полости у пациентов
в группах наблюдения (15 визит)
Объем поражения Основная Группа χ2 р
легочной ткани (%) группа сравнения
n=70 n=68*
абс. (%) абс. (%)
До начала лечения (визит 0)
1-25% 16 (22,8) 25 (35,7) 2,794 0,095
26-50% 41 (58,6) 40 (53,1) 0,029 0,865
51-75% 13 (18,6) 5 (7,1) 0,075* 0,044
76% и более 0 0 - -
На момент завершения терапии (визит 15)
1-25% 36 (51,4) 30 (44,1) 0,739 0,391
26-50% 33 (47,1) 29 (42,6) 0,282 0,596
51-75% 1 (1,4) 9 (13,2) 0,008** 0,019Изучение эффективности и безопасности препарата ВИФЕРОН®,
суппозитории ректальные и ВИФЕРОН®, гель для наружного и
местного применения (интерферон альфа-2b) в терапии новой
коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых
Оценка безопасности комплексного лечения коронавирусной инфекции с
применением препарата интерферона альфа-2b (ВИФЕРОН®) и без такового
предполагала ежедневный мониторинг состояния пациента, оценку
изменений общего и биохимического анализа крови, ЭКГ, проводимых в
установленные процедурой исследования сроки для своевременного
выявления симптомов нежелательных явлений, определения их тяжести, а
также связи развившегося нежелательного явления с приемом определенного
лекарственного средства.
В течение всего периода наблюдения каких-либо нежелательных явлений,
связанных с приемом препарата интерферона альфа-2b (ВИФЕРОН®) или
других лекарственных средств, входивших в схему лечения пациентов
основной группы и группы сравнения, зарегистрировано не было. С учетом
полученных данных, применение препарата интерферона альфа-2b в
комплексной терапии больных коронавирусной инфекцией COVID-10
безопасно, следовательно препарат может быть рекомендован для
включения в стандартные схемы лечения данной категории больных.Изучение эффективности и безопасности препарата ВИФЕРОН®,
суппозитории ректальные и ВИФЕРОН®, гель для наружного и
местного применения (интерферон альфа-2b) в терапии новой
коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых
Выводы:
1. В группе больных, получавших стандартную терапию коронавирусной
инфекции с добавлением препарата ВИФЕРОН® наблюдалась быстрая
динамика обратного развития симптомов интоксикации (лихорадка, головная
боль, миалгии, слабость), бронхо-легочного и катарального синдромов.
2.Доля лиц с нормализацией содержания D-димера и СРБ в группе лиц,
получавших ВИФЕРОН®, превышала таковую в группе сравнения на 42,7% и
18,7%, соответственно (рСПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ
Вы также можете почитать
