ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ НА МОНОАМИНОКСИДАЗНУЮ АКТИВНОСТЬ ГИППОКАМПА КРЫС С АЛЛОКСАНОВЫМ ДИАБЕТОМ
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
ЖУРНАЛ ЭВОЛЮЦИОННОЙ БИОХИМИИ И ФИЗИОЛОГИИ, 2020, том 56, № 1, с. 13–23
СРАВНИТЕЛЬНАЯ И ОНТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ БИОХИМИЯ
УДК 616.379-085.322:547.823-092.9
ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ
НА МОНОАМИНОКСИДАЗНУЮ АКТИВНОСТЬ ГИППОКАМПА КРЫС
С АЛЛОКСАНОВЫМ ДИАБЕТОМ
© 2019 г. И. А. Волчегорский1,*, А. И. Синицкий1, И. Ю. Мирошниченко1, Л. М. Рассохина1
1 Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск, Россия
*e-mail: volcheg@yandex.ru
Поступила в редакцию 04.02.2019 г.
После доработки 25.03.2019 г.
Принята к публикации 15.05.2019 г.
Изучено влияние оригинальных отечественных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты
(эмоксипина, реамберина и мексидола) на динамику активности моноаминоксидаз (МАО-А и МАО-Б)
в сопоставлении с уровнем биогенных аминов (серотонина и дофамина) в гиппокампе на протяжении
первых двух недель аллоксанового диабета у крыс. Показано, что в динамике первых 14 дней аллокса-
нового диабета у крыс в их гиппокампе развивается накопление дофамина и серотонина на фоне неиз-
мененной активности МАО-А и МАО-Б. Установлено, что курсовое 14-дневное введение производных
3-оксипиридина и янтарной кислоты (эмоксипина, реамберина и мексидола) животным с аллоксано-
вым диабетом в дозах, эквивалентных терапевтическому диапазону для человека, предотвращало на-
растание палеокортикального содержания серотонина и дофамина. Сукцинат-содержащие препараты
(реамберин и мексидол) вызывали параллельное уменьшение активности МАО-Б в аммоновом роге
больных животных. Мексидол, одновременно являющийся производным 3-оксипиридина и янтарной
кислоты, дополнительно снижал активность МАО-А в гиппокампе. По выраженности изученных эф-
фектов реамберин и мексидол не уступали -липоевой кислоте, которая использовалась как препарат
сравнения. Изолированное производное 3-оксипиридина (эмоксипин), в отличие от реамберина, мек-
сидола и -липоевой кислоты, способствовало нормализации палеокортикального содержания серо-
тонина и дофамина, но не влияло на активность МАО-А и МАО-Б гиппокампа крыс с аллоксановым
диабетом. Производные 3-окспиридина (эмоксипин и мексидол), в отличие от реамберина и -ли-
поевой кислоты, не вызывали транзиторного прироста МАО-активности и содержания моноаминов в
гиппокампе больных крыс. Полученные результаты согласуются с ранее продемонстрированным пре-
имуществом эмоксипина и мексидола над реамберином и -липоевой кислотой по выраженности це-
ребропротекторного действия при аллоксановом диабете.
Ключевые слова: аллоксановый диабет, гиппокамп, моноаминоксидазы А и Б, серотонин, дофамин,
производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты
DOI: 10.31857/S0044452919050139
ВВЕДЕНИЕ структурах при сахарном диабете (СД) может быть
Гиппокамп относится к числу филогенетически связана с усилением экспрессии и увеличением ак-
“древних” структур головного мозга и играет важ- тивности известных форм моноаминоксидазы
ную роль в регуляции когнитивных функций, аф- [МАО; амин: кислород оксидоредуктазы (дезами-
фективного статуса и состояния нейроэндокрин- нирующей), (содержащей флавин); КФ 1.4.3.4] в
ных систем [1]. Этот церебральный отдел характе- результате абсолютного или относительного дефи-
ризуется чрезвычайно высокой чувствительностью цита инсулина [22, 24, 26]. Невзирая на существен-
к оксидативному стрессу, являющемуся ключевым ные различия двух форм МАО (МАО-А и МАО-Б)
звеном патогенеза дисметаболических и дисцирку- по субстратной специфичности, чувствительности
ляторных расстройств, а также нейродегенератив- к ингибиторам и локализации в отдельных клеточ-
ных заболеваний [1, 16]. Данная закономерность ных популяциях головного мозга, одним из обли-
наглядно иллюстрируется первоочередным окис- гатных продуктов МАО-реакции является H2O2
лительным поражением нейронов поля СА1 на [22], чрезмерная продукция которой вызывает вы-
ранних этапах формирования экспериментальной раженный оксидативный стресс и сопутствующую
диабетической энцефалопатии [9]. Подобная эска- инсулинорезистентность [24, 27]. Эти обстоятель-
лация оксидативного стресса в церебральных ства могут играть важную роль в развитии диабети-
1314 ВОЛЧЕГОРСКИЙ и др.
ческого поражения гиппокампа, относящегося к ных [19]. СД моделировали путем внутрибрюшин-
инсулинзависимым структурам головного мозга ного введения аллоксана моногидрата (“ДИАэМ”,
[32] и содержащего многочисленные аксональные Россия) в дозе 163 мг/кг. Животные группы “ин-
терминали моноаминергических нейронов стволо- тактный контроль” получали эквиобъемное коли-
вой локализации [31]. Стоит добавить, что нараста- чество 0.9% раствора NaCl.
ние МАО-активности в структурах лимбической
Через 72 ч после индукции СД крыс, получив-
системы, включающей гиппокамп, способствует
ших инъекцию аллоксана, равномерно распреде-
развитию дефицита серотонина и дофамина, недо-
ляли на подгруппы экспериментальной терапии и
статок которых считается важнейшей причиной
контроля (“аллоксановый диабет – контроль”).
развития депрессии [24]. Совокупность МАО-ас-
Выбор данного срока для начала эксперименталь-
социированных механизмов диабетического пора-
ной терапии обусловлен 4-фазным характером
жения гиппокампа иллюстрирует оптимальный
токсикодинамики аллоксана, вызывающего не-
спектр фармакологических эффектов лекарствен-
кротическую деструкцию -эндокриноцитов и аб-
ных средств (ЛС), которые могут применяться для
солютный дефицит инсулина в пределах 12–48 ч
предотвращения и/или коррекции оксидативного
после введения [28]. Для надежного воспроизведе-
поражения “древней коры” при СД. К числу таких
ния аллоксанового диабета период, предшествую-
ЛС относятся оригинальные отечественные произ-
щий введению изученных ЛС, пролонгировали на
водные 3-оксипиридина и янтарной кислоты
сутки от максимальной латентности развития аб-
(эмоксипин, реамберин и мексидол), продемон-
солютного дефицита инсулина. Изученные ЛС
стрировавшие высокую клиническую эффектив-
применяли в рамках трех схем введения: однократ-
ность в комплексном лечении диабетических ней-
ное введение без заместительной инсулинотера-
ропатий [7] и оказывающие антидепрессивное дей-
пии, 7- и 14-кратное введение на фоне замести-
ствие как у людей, больных СД [3], так и у
тельной инсулинотерапии. Первая инъекция ЛС
животных с экспериментальным СД [5]. Эти ЛС
всегда выполнялась через 3 сут после введения ал-
обладают МАО-модулирующим действием in vitro
локсана. Во всех случаях изучаемые препараты
[14], проявляют инсулинпотенцирующую актив-
вводили внутрибрюшинно, один раз в сутки. Каж-
ность в эксперименте in vivo и обладают выражен-
дое ЛС применяли в 3 дозах, экстраполированных
ной гиппокамп-протекторной активностью при
из разовых дозировок терапевтического диапазона
аллоксановом диабете [10]. Важно подчеркнуть,
для человека с учетом различий в величинах отно-
что направленность МАО-модулирующего дей-
сительной площади поверхности тела [2]. Во всех
ствия отдельных производных 3-оксипиридина и
случаях минимальной дозой изучаемого диапазона
янтарной кислоты определяет характер их влияния
являлась 1/2 от расчетного эквивалента средней те-
на оксидативный стресс in vitro [14]. До настоящего
рапевтической дозы (ЭСТД). В качестве макси-
времени остается неизученным влияние эмокси-
мальной дозировки использовался удвоенный
пина, реамберина и мексидола на активность
ЭСТД. Эмоксипин (2-этил-6-метил-3-оксипири-
МАО-А и МАО-Б в гиппокампе при эксперимен-
дина гидрохлорид, Московский эндокринный за-
тальном СД. Представленная статья посвящена
вод) использовали в дозах 6.25, 12.5 и 25 мг/кг.
изучению влияния производных 3-оксипиридина
Мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сук-
и янтарной кислоты на динамику активности этих
цинат, ООО “НПК “Фармасофт”, Россия) приме-
ферментов в аммоновом роге крыс с аллоксановым
няли в дозах 12.5, 25 и 50 мг/кг. Исследованные до-
диабетом. Полученные данные были сопоставлены
зы 1.5% раствора реамберина (N-(1-дезокси-D-
с изменениями содержания серотонина и дофами-
глюцитол-1-ил)-N-метиламмония натрия сукци-
на в изученной структуре палеокортекса. Дополни-
нат, ООО “НТФФ “ПОЛИСАН”, Санкт-Петер-
тельно были исследованы соответствующие эф-
бург) составили 12.5, 25 и 50 мл/кг. -ЛК (берлити-
фекты -липоевой кислоты (-ЛК), которая ранее
он, “Berlin-Chemie”, Германия) вводили в дозах 25,
использовалась как препарат сравнения при изуче-
50 и 100 мг/кг. Все дозировки изучаемых ЛС вводи-
нии МАО-модулирующего, инсулинпотенцирую-
ли в конечном объеме 50 мл/кг (при необходимо-
щего, антидепрессивного и церебропротекторного
сти препараты разводили в 0.9% растворе NaCl).
действия производных 3-оксипиридина и янтар-
Животные контрольных подгрупп (“интактный
ной кислоты у крыс с аллоксановым диабетом [4, 6,
контроль” и “аллоксановый диабет – контроль”)
11].
получали изотонический раствор NaCl в том же
объеме. При 7- и 14-кратном применении изучен-
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ных препаратов всем крысам с эксперименталь-
ным СД проводили базисную инсулинотерапию,
Исследование было проведено на 956 поло- начиная с 4-го дня после инъекции аллоксана.
возрелых беспородных крысах обоего пола, массой С этой целью животным раз в сутки подкожно вво-
180–250 г. Организация работы соответствовала дили 3 ЕД/кг инсулина аспарта двухфазного (Но-
отечественным и международным этическим нор- воМикс 30 Пенфилл, “Novo nordisk”, Дания).
мам, регламентирующим эксперименты на живот- В экспериментах с курсовым (7- и 14-дневным)
ЖУРНАЛ ЭВОЛЮЦИОННОЙ БИОХИМИИ И ФИЗИОЛОГИИ том 56 №1 2020ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ 15
введением изученных препаратов крысы подгруп- ридом [H9523, Sigma – Aldrich] в качестве
пы “интактный контроль” вместо инсулина полу- субстрата), а в другой регистрировали активность
чали 0.9% раствор NaCl в соответствующем объеме МАО-Б (с солянокислым бензиламином [B5136,
(2.5 мл/кг). В экспериментах с однократным при- Sigma – Aldrich] как субстратом). В обоих случаях
менением изученных ЛС заместительную инсули- регистрацию МАО-активности проводили спек-
нотерапию не проводили. трофотометрическим методом, основанном на де-
Сроки получения биологического материала со- риватизации альдегидных продуктов МАО-реак-
ответствовали дизайну ранее выполненного иссле- ции 2,4-динитрофенилгидразином (2.4-ДНФГ)
дования, в котором последовательно оценивались [25]. Этап дериватизации 5-гидроксииндолуксус-
психотропные эффекты изучаемых препаратов и ного альдегида и бензальдегида выполнялся с ми-
их влияние на клеточный состав церебральных нимальными модификациями, которые касались
структур при аллоксановом диабете у крыс [20]. снижения концентрации 2.4-ДНФГ до 0.1 М в ре-
Через 48 ч после заключительной инъекции изуча- активе для фиксации альдегидов и уменьшения со-
емых препаратов животных наркотизировали ди- держания тритона Х-100 до 3 г/л в реактиве для по-
этиловым эфиром, декапитировали, быстро извле- вышения хромогенности 2,4-ДНФГ-производных.
кали головной мозг. Образцы головного мозга от- Оптическую плотность регистрировали на спек-
мывали в охлажденном 100 мМ калий-фосфатном трофотометре СФ-56 (ОКБ “Спектр”, Россия). Ак-
буфере (рН = 7.6), осушали фильтровальной бума- тивность ферментов выражали в единицах приро-
гой и помещали на охлажденные льдом чашки Пет- ста оптической плотности 2.4-ДНФГ-дериватов
ри. Все манипуляции с образцами нервной ткани альдегидных продуктов МАО-реакции за 1 мин
проводили при температуре 0–4С. Гиппокамп вы- инкубации в расчете на 1 г нервной ткани
деляли по технологии, описанной Гловински и (ед. о.п./мин×г ткани). Расчет ферментной актив-
Иверсеном [23], взвешивали и гомогенизировали в ности на вес ткани (а не на количество белка в про-
буфере вышеприведенного состава (соотношение бе) обусловлен ранее установленными существен-
1:150 – вес/объем). Полученный гомогенат разде- ными изменениями содержания белка в субмито-
ляли на три порции, одна из которых предназнача- хондриальной фракции нервной ткани крыс с
лась для определения активности МАО, а две дру- аллоксановым диабетом.
гие – для регистрации содержания дофамина и се- Вторую и третью порции исходного гомогената
ротонина. депротеинировали равными объемами 0.8 М хлор-
Аликвоту первой порции гомогената (0.9 мл) ной кислоты, содержащей 0.2% ЭДТА (для опреде-
при тщательном перемешивании разбавляли в ления дофамина) и 20% трихлоруксусной кислоты
1.5 раза 0.9 М раствором сахарозы, приготовлен- (для определения серотонина), тщательно переме-
ным на 100 мМ калий-фосфатном буфере (рН = шивали в течение 10 мин и центрифугировали при
= 7.6), с целью обеспечения концентрации сахаро- 800 g в течение 20 мин при 4С. Полученные супер-
зы (0.3 М), требующейся для дальнейших этапов натанты использовались для определения содер-
работы [25]. Полученные образцы замораживали и жания изучаемых моноаминов. Уровень дофамина
хранили в герметично закрытых пластиковых про- регистрировали флюориметрически после его
бирках при –80С (морозильная камера Thermo предварительной адсорбции из депротеинатов на
Forma 905, Thermo Fisher Scientific, США). После окиси алюминия с последующим элюированием
размораживания из гомогенатов выделяли МАО- уксусной кислотой и окислением йодом [15, 17, 18].
содержащую фракцию субмитохондриальных ча- Содержание серотонина определяли модифициро-
стиц [25]. На первом этапе этого процесса гомоге- ванным экстракционно-флюориметрическим ме-
наты центрифугировали при 1824 g в течение тодом по реакции с о-фталевым альдегидом [15,
10 мин. Затем полученные супернатанты центри- 17]. Флюоресценцию полученных образцов оцени-
фугировали при 12 768 g в течение 35 мин (центри- вали с помощью анализатора ФЛЮОРАТ-02-
фуга Hitachi Himac CT 15RE с ротором T15A62, АБЛФ-Т (ГК “Люмэкс”, Россия). Показатели со-
Япония). Осадок ресуспендировали в 250 мкл рас- держания моноаминов выражали в микрограммах
твора 0.3М сахарозы, наслаивали на 2.0 мл 1.2 М на грамм нервной ткани.
раствора сахарозы, приготовленной на 100 мМ ка- Учитывая известную роль нарушений углевод-
лий-фосфатном буфере (рН = 7.6) и вновь центри- ного обмена в развитии диабетической энцефало-
фугировали при 12 768 g в течение 40 мин. После патии [27], в дополнительной серии эксперимен-
однократной промывки в буфере вышеуказанного тов оценивали влияние исследуемых препаратов на
состава очищенные МАО-содержащие белковые выраженность гипергликемии у крыс с аллоксано-
преципитаты суспендировали в 1.0 мл того же бу- вым диабетом (набор реагентов “Новоглюк – К, М
ферного раствора, замораживали и хранили при – (500)”, ЗАО “Вектор-Бест”, Россия). Содержание
80С вплоть до определения МАО-активности. По- глюкозы в крови регистрировали на фоне предше-
сле заключительного размораживания пробы раз- ствующей депривации пищи в течение 24 ч при со-
деляли на две порции, в одной из которых опреде- хранении свободного доступа к воде. По своему ди-
ляли активность МАО-А (с серотонина-гидрохло- зайну дополнительная серия экспериментов соот-
ЖУРНАЛ ЭВОЛЮЦИОННОЙ БИОХИМИИ И ФИЗИОЛОГИИ том 56 №1 202016 ВОЛЧЕГОРСКИЙ и др.
Таблица 1. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на активность моноаминоксидаз в гиппо-
кампе крыс с аллоксановым диабетом [Me (LQ-UQ)]
Активность моноаминоксидаз, ед.о.п./ мин×г ткани
Группа
МАО-А МАО-Б
Кратность введения ЛС 1-кратное 7-кратное 14-кратное 1-кратное 7-кратное 14-кратное
Интактный контроль 0.48 (0.28–1.00) 0.73 (0.31–1.01) 0.46 (0.26–0.74) 0.57 (0.15–1.40) 0.42 (0.32–0.66) 0.53 (0.39–0.66)
(n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
Аллоксановый 0.70 (0.19–1.25) 0.61 (0.15–0.79) 0.65 (0.39–0.89) 0.54 (0.36–0.62) 0.86 (0.42–0.93) 0.69 (0.62–1.11)
диабет – контроль (n = 10) (n = 10) (n = 11) (n = 10) (n = 10) (n = 11)
Эмоксипин
1/2ЭСТД (6.25 мг/кг) 0.47 (0.32–0.74) 0.40 (0.25–0.95) 0.52 (0.12–0.90) 0.51 (0.41–1.58) 0.42 (0.32–0.69) 0.38 (0.32–0.62)
(n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
ЭСТД (12.5 мг/кг) 0.74 (0.52–1.59) 0.21 (0.13–0.61) 0.66 (0.61–0.98) 0.65 (0.27–1.00) 0.91 (0.64–1.25) 0.90 (0.49–1.18)
(n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
2 ЭСТД (25 мг/кг) 1.08 (0.82–1.41) 0.65 (0.54–1.15) 0.87 (0.32–1.15) 0.87 (0.35–1.18) 0.65 (0.34–1.03) 0.66 (0.43–1.16)
(n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
Реамберин
1/2ЭСТД (12.5 мл/кг) 0.67 (0.40–1.30) 0.36 (0.11–0.86) 0.56 (0.41–0.66) 0.82 (0.30–0.92) 0.57 (0.44–1.34) 0.41** (0.26–
(n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) 0.49) (n = 10)
ЭСТД (25 мл/кг) 0.65 (0.08–1.07) 0.45 (0.15–1.33) 0.50 (0.12–0.83) 0.97 (0.45–1.84) 0.64 (0.38–0.77) 0.76 (0.48–1.01)
(n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
2 ЭСТД (50 мл/кг) 0.62 (0.33–0.85) 0.73 (0.19–0.98) 0.56 (0.05–1.05) 0.77** (0.61– 0.54 (0.43–0.77) 0.91 (0.49–1.58)
(n = 10) (n = 10) (n = 10) 1.27) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
Мексидол
1/2ЭСТД (12.5 мг/кг) 0.49 (0.26–0.95) 0.54 (0.20–0.85) 0.56 (0.41–0.76) 0.52 (0.30–1.02) 0.45** (0.33– 0.73 (0.25–1.04)
(n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) 0.66) (n = 10) (n = 10)
ЭСТД (25 мг/кг) 0.75 (0.69–1.14) 0.69 (0.43–1.18) 0.44 (0.25–1.39) 0.19** (0.04– 0.44 (0.28–0.99) 0.36 (0.22–1.02)
(n = 10) (n = 10) (n = 10) 0.33) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
2 ЭСТД (50 мг/кг) 0.70 (0.22–0.98) 0.53 (0.32–0.63) 0.23** (0.12– 0.68 (0.17–1.16) 0.27** (0.06– 0.25** (0.13–
(n = 10) (n = 10) 0.53) (n = 10) (n = 10) 0.63) (n = 10) 0.59) (n = 10)
-Липоевая кислота
1/2ЭСТД (25 мг/кг) 0.51 (0.32–1.12) 1.07** (0.66– 0.40 (0.18–0.93) 0.76 (0.28–0.94) 0.51 (0.37–0.63) 0.28** (0.18
(n = 10) 1.93) (n = 11) (n = 10) (n = 10) (n = 11) –0.59) (n = 10)
ЭСТД (50 мг/кг) 0.84 (0.14–1.03) 0.30 (0.13–0.94) 0.58 (0.35–0.94) 0.36 (0.28–0.43) 0.90 (0.60–1.16) 0.45** (0.14–
(n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) 0.57) (n = 10)
2 ЭСТД (100 мг/кг) 0.70 (0.28–0.93) 0.51 (0.37–0.57) 0.47 (0.38–0.61) 0.79 ** (0.44– 0.66 (0.46–0.80) 0.57 (0.25 –
(n = 11) (n = 10) (n = 10) 1.01) (n = 11) (n = 10) 0.82) (n = 10)
Примечание: различия достоверны (р < 0.05) по сравнению: * – с группой “интактный контроль”; ** –с группой “аллоксановый
диабет – контроль”; показатели, по которым установлены достоверные различия, выделены полужирным шрифтом.
ветствовала основной серии, в которой изучалось рий проводили путем расчета коэффициентов кор-
влияние препаратов на активность МАО и содер- реляции Спирмена (rs). Проверка статистических
жание моноаминов в аммоновом роге крыс с экс- гипотез выполнялась при критическом уровне зна-
периментальным СД. чимости Р = 0.05.
Статистический анализ выполнен с использова-
нием пакета компьютерных программ SPSS-17.0. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Данные обработаны методами дескриптивной ста-
тистики и представлены в виде медианы (Me) и В результате проведенного исследования было
диапазона между “нижним” (LQ, 25 процентиль) и установлено, что развитие экспериментального СД
“верхним” (UQ, 75 процентиль) квартилями. О до- у крыс в пределах изученных сроков никак не отра-
стоверности межгрупповых различий судили по зилось на показателях МАО-активности гиппо-
U-критерию Манна–Уитни. Оценку взаимосвязи кампа (табл. 1). По-видимому, на раннем сроке ис-
между стандартизованными по соответствующим следования (через 5 дней после введения аллокса-
контролям результатами экспериментальных се- на) продолжительность инсулин-дефицитного
ЖУРНАЛ ЭВОЛЮЦИОННОЙ БИОХИМИИ И ФИЗИОЛОГИИ том 56 №1 2020ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ 17
периода оказалась недостаточной для существен- том возрастала на 42.6% и 46.3% (соответственно)
ного усиления эксперессии генов МАО-А и МАО- относительно группы “аллоксановый диабет –
Б в изучаемой палеокортикальной структуре. По- контроль”. При 7-кратном введении этих препара-
следующая заместительная инсулинотерапия, ско- тов активность МАО-Б нормализовалась и не от-
рее всего, компенсировала дефицит эндогенного личалась от контрольных значений во всем диапа-
гормона до уровня, предотвращающего избыточ- зоне изученных доз. 14-дневное применение реам-
ную экспрессию генов МАО в клеточных популя- берина в минимальной дозе (1/2ЭСТД) и -ЛК в
циях аммонова рога. При этом заместительная ин- относительно низких дозах (1/2ЭСТД и ЭСТД)
сулинотерапия в период с 4-го по 17-й день после привело к снижению палеокортикальной активно-
инъекции аллоксана оказалась недостаточной для сти МАО-Б на 34.8–59.4% по сравнению с соответ-
коррекции гипергликемии (табл. 3). Не исключе- ствующим контролем. Первоначальное нараста-
но, что экспрессия обеих форм изучаемого фер- ние активности МАО-Б после разового введения
мента более чувствительна к инсулину, чем кон- реамберина и -ЛК (табл. 1) хорошо согласуется с
центрация глюкозы в крови. МАО-Б-стимулирующим действием этих ЛС in vitro
Невзирая на стабильность показателей МАО- при их использовании в концентрациях наномо-
активности гиппокампа крыс с эксперименталь- лярного диапазона [14]. Вполне возможно, что
ным СД, содержание моноаминов в данной цере- умеренное (физиологическое) увеличение продук-
бральной структуре существенно нарастало ции H2O2 в результате обсуждаемого прироста ак-
(табл. 2). Прежде всего это касается дофамина, тивности МАО-Б вызывает увеличение чувстви-
уровень которого увеличивался на 30.4% через тельности к инсулину за счет редокс-праймирова-
11 дней после введения аллоксана и на 80.8% через ния рецепторов этого гормона [24]. Правомерность
18 дней после инъекции данного диабетогена. Со- этого предположения иллюстрируется констелля-
держание серотонина в гиппокампе достоверно цией МАО-Б-стимулирующего, умеренного про-
увеличилось на 189.5% только на заключительном оксидантного и инсулинпотенцирующего дей-
этапе исследования. Вероятной причиной накоп- ствий, сочетание которых характерно для реамбе-
ления дофамина и серотонина в аммоновом роге рина и -ЛК, но не для производных 3-
крыс с экспериментальным СД является систем- оксипиридина (эмоксипина и мексидола) [13, 14].
ная реакция на воспалительное поражение печени Вероятно, первоначальное увеличение активности
и поджелудочной железы после введения аллокса- МАО-Б в гиппокампе крыс с аллоксановым диабе-
на [12]. Такая возможность иллюстрируется стиму- том под действием реамберина и -ЛК способству-
лирующим влиянием циркулирующих в крови ет нарастанию чувствительности палеокортекса к
провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ФНО) инсулину. В последующем это может привести к
на обратный захват моноаминов-нейротрансмит- подавлению экспрессии МАО-Б с постепенным
теров из синаптической щели с их последующим уменьшением ее активности в гиппокампе при
пресинаптическим депонированием [29]. Это при- курсовом введении обсуждаемых препаратов на
водит к развитию депрессивных расстройств в свя- фоне заместительной инсулинотерапии.
зи со снижением синаптической доступности до- Мексидол, в отличие от реамберина и -ЛК,
фамина и серотонина [21]. Подобный механизм оказывал однонаправленное МАО-ингибирующее
может иметь прямое отношение к патогенезу СД- действие на всех сроках эксперимента (табл. 1).
ассоциированных аффективных нарушений, выра- Данное ЛС вызывало снижение активности МАО-Б
женность которых нарастает [8] параллельно уве- в гиппокампе крыс с аллоксановом диабетом на
личению палеокортикального содержания дофа- 64.8% при однократном введении в дозе ЭСТД, на
мина и серотонина в динамике изучаемого периода 47.7% и 68.6% при 7-кратном введении в мини-
аллоксанового диабета (табл. 2). мальной и максимальной дозах (соответственно) и
Введение производных 3-оксипиридина и ян- на 63.8% при 14-кратном введении в максимальной
тарной кислоты оказало существенное влияние на дозе.
показатели МАО-активности гиппокампа живот-
ных с аллоксановым диабетом (табл. 1). Это касает- Лишь в двух случаях изучаемые препараты ока-
ся только сукцинат-содержащих ЛС (реамберина и зали влияние на активность МАО-А в гиппокампе
мексидола) и препарата сравнения (-ЛК). Изоли- животных с экспериментальным СД. Это касается
рованное производное 3-оксипиридина (эмокси- мексидола, двухнедельное введение которого в
пин) не влияло на активность МАО-А и МАО-Б в максимальной дозе снижало активность МАО-А на
аммоновом роге больных животных. Как видно, 64.6%, и препарата сравнения (-ЛК), который
реамберин и -ЛК характеризуются синхронной вызывал транзиторное увеличение активности
двухфазностью МАО-модулирующего действия в этой формы фермента на 75.4% при 7-кратном вве-
отношении активности Б-формы изучаемого фер- дении в минимальной дозе.
мента. При однократном введении реамберина и Изменения содержания моноаминов в гиппо-
-ЛК в максимальных дозах (2ЭСТД) активность кампе крыс с аллоксановым диабетом, получавших
МАО-Б в гиппокампе крыс с аллоксановым диабе- производные 3-оксипиридина и янтарной кисло-
ЖУРНАЛ ЭВОЛЮЦИОННОЙ БИОХИМИИ И ФИЗИОЛОГИИ том 56 №1 202018 ВОЛЧЕГОРСКИЙ и др.
Таблица 2. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на содержание серотонина и дофамина в
гиппокампе крыс с аллоксановым диабетом [Me (LQ-UQ)]
Содержание моноаминов, мкг / г ткани
Группа
Серотонин Дофамин
Кратность введения
1-кратное 7-кратное 14-кратное 1-кратное 7-кратное 14-кратное
ЛС
Интактный контроль 1.65 (1.41– 2.04 (1.05–2.33) 1.81 (1.65–1.94) 2.21 (1.35–4.05) 2.17 (0.89–2.47) 1.77 (1.47–2.08)
3.33) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
Аллоксановый 1.44 (0.78–2.76) 3.18 (2.12–3.72) 5.24* (2.95– 1.54 (0.76–3.91) 2.83 ** (2.08– 3.20* (2.69–
диабет – контроль (n = 10) (n = 10) 5.76) (n = 11) (n = 10) 4.27) (n = 10) 5.79) (n = 11)
Эмоксипин
1/2ЭСТД (6.25 мг/кг) 1.88 (0.61–2.62) 2.00 (0.77–3.74) 1.71** (1.13– 2.15 (1.78–3.28) 1.62 (0.82–4.72) 1.51** (1.02–
(n = 10) (n = 10) 1.87) (n = 10) (n = 10) (n = 10) 2.08) (n = 10)
ЭСТД (12.5 мг/кг) 1.75 (1.16–3.40) 2.72 (1.42–4.37) 4.34 (3.29–4.56) 2.02 (1.53–3.92) 3.00 (1.22–4.60) 5.13 (3.86–6.14)
(n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
2 ЭСТД (25 мг/кг) 2.04 (0.90–2.79) 3.51 (1.57–5.15) 2.26** (0.96– 2.41 (1.72–3.11) 2.96 (1.25–4.94) 3.23 (2.68–4.71)
(n = 10) (n = 10) 2.81) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
Реамберин
1/2ЭСТД (12.5 мл/кг) 2.33 (1.34–2.74) 3.12 (0.95–3.55) 1.64** (1.37– 2.26 (0.91–2.81) 3.23 (1.17–4.34) 1.88 (1.44–2.90)
(n = 10) (n = 10) 1.80) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
ЭСТД (25 мл/кг) 2.19 (1.86–2.44) 2.74 (1.64–3.16) 0.96** (0.67– 2.58 (1.77–4.00) 2.65 (1.60–3.58) 1.46** (0.69–
(n = 10) (n = 10) 1.98) (n = 10) (n = 10) (n = 10) 2.10) (n = 10)
2 ЭСТД (50 мл/кг) 1.61 (1.21–2.07) 2.28 (1.91–2.58) 3.24 (1.65–5.96) 1.90 (1.11–2.26) 2.16 (1.78–3.05) 3.02 (2.45–7.16)
(n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
Мексидол
1/2ЭСТД (12.5 мг/кг) 2.16 (1.94–3.33) 1.90 (0.97–2.47) 1.33** (1.19– 2.54 (1.95–3.40) 1.66 (1.06–3.10) 1.98** (1.13–
(n = 10) (n = 10) 4.50) (n = 10) (n = 10) (n = 10) 4.50) (n = 10)
ЭСТД (25 мг/кг) 1.58 (1.14–2.59) 2.44 (2.23–5.93) 2.34** (2.10– 1.98 (1.10–2.67) 3.65 (1.60–6.33) 2.96 (2.25–3.55)
(n = 10) (n = 10) 2.54) (n =10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
2 ЭСТД (50 мг/кг) 1.71 (1.41–1.77) 2.28 (1.74–5.71) 1.41** (0.55– 1.68 (1.47–2.19) 2.04 (1.73–5.37) 1.17** (0.68–
(n = 10) (n = 10) 2.18) (n = 10) (n = 10) (n = 10) 2.18) (n = 10)
-Липоевая кислота
1/2ЭСТД (25 мг/кг) 4.12** (2.44– 4.65** (4.44– 2.43** (1.77– 2.78 (1.95–4.45) 6.05** (5.60– 3.06 (1.81–4.19)
5.06) (n = 10) 5.05) (n = 11) 3.51) (n = 10) (n = 10) 6.62) (n = 11) (n = 10)
ЭСТД (50 мг/кг) 2.73 (1.63–2.83) 3.83 (1.48–4.27) 3.09 (2.45–3.78) 2.77 (2.04–3.37) 4.99 (1.21–5.70) 3.50 (2.19–4.30)
(n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
2 ЭСТД (100 мг/кг) 1.54 (0.77–1.86) 1.29** (0.78– 1.71** (1.55– 1.77 (1.47–2.36) 1.04** (0.56– 1.90** (1.19–
(n = 11) 2.35) (n = 10) 1.93) (n = 10) (n = 11) 2.40) (n = 10) 2.46) (n = 10)
Примечание: различия достоверны (р < 0.05) по сравнению: * – с группой “интактный контроль”; ** – с группой “аллоксановый
диабет – контроль”; показатели, по которым установлены достоверные различия, выделены полужирным шрифтом.
ты, развивались позже, чем сдвиги палеокорти- серотонина при использовании максимальной и
кальной МАО-активности. Как видно (табл. 2), минимальной доз (на 67.4% и на 56.9% соответ-
только двухнедельное введение соответствующих ственно), а также снижало содержание дофамина в
препаратов вызывало значимое изменение содер- аммоновом роге на 52.8% при использовании ми-
жания серотонина и дофамина в аммоновом роге нимальной дозы данного ЛС. Реамберин уменьшал
больных животных. Во всех случаях рассматривае- содержание серотонина на 68.7–81.7% при введе-
мый эффект проявился снижением уровня изучае- нии в относительно низких дозах (1/2ЭСТД и
мых нейротрансмиттеров в гиппокампе крыс с экс- ЭСТД) и дофамина на 54.4% при использовании в
периментальным СД. Курсовое введение эмокси- средней дозе (ЭСТД). Мексидол снижал уровень
пина уменьшало палеокортикальный уровень серотонина в “древней коре” на 55.3–74.6% во
ЖУРНАЛ ЭВОЛЮЦИОННОЙ БИОХИМИИ И ФИЗИОЛОГИИ том 56 №1 2020ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ 19
Таблица 3. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на выраженность гипергликемии (ммоль/л)
у крыс с аллоксановым диабетом [Me (LQ-UQ)]
Лекарственный препарат
Группа, доза
Эмоксипин Реамберин Мексидол -Липоевая кислота
1-кратное введение ЛС
Интактный контроль 4.3 (4.0 – 5.8) 4.5 (3.5 – 5.6) 4.1 (3.1 – 5.9) 4.1 (3.1 – 5.9)
(n = 11) (n = 10) (n = 13) (n = 13)
Аллоксановый 19.9* (12.0 – 25.2) 20.1* (4.8 – 22.6) 12.3* (3.2 – 14.1) 12.3* (3.2 – 14.1)
диабет – контроль (n = 11) (n = 10) (n = 11) (n = 11)
1/2 ЭСТД 12.2 (6.5 – 27.1) 4.1 (2.2 – 10.1) 17.9 (3.8 – 21.8) 10.1 (4.9 – 23.4)
(n = 11) (n = 10) (n = 11) (n = 12)
ЭСТД 4.8 (3.8 – 21.4) 5.9 (3.3 – 9.5) 6.2 (4.6 – 9.9) 9.2 (5.1 – 16.6)
(n = 11) (n = 10) (n = 11) (n = 11)
2 ЭСТД 4.8 (3.1 – 24.3) 10.0 (3.6 – 18.9) 8.2 (4.9 – 16.1) 7.2 (4.1 – 24.1)
(n = 11) (n = 10) (n = 11) (n = 10)
7-кратное введение ЛС
Интактный контроль 4.8 (4.1 – 5.1) 4.8 (3.6 – 5.7) 4.8 (4.1 – 5.1) 4.8 (3.6 – 5.7)
(n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
Аллоксановый 14.3* (7.7 – 15.9) 15.3* (5.0 – 24.3) 14.3* (7.7 – 15.9) 15.3* (5.0 – 24.3)
диабет – контроль (n = 11) (n = 11) (n = 11) (n = 11)
1/2 ЭСТД 6.5** (4.8 – 7.6) 5.9 (5.3 – 7.7) 7.2** (5.6 – 8.0) 7.0 (5.7 – 9.2)
(n = 12) (n = 11) (n = 11) (n = 13)
ЭСТД 6.2** (5.7 – 8.0) 11.9 (5.1 – 18.1) 6.2** (5.3 – 7.1) 7.3 (4.0 – 12.9)
(n = 10) (n = 13) (n = 10) (n = 11)
2 ЭСТД 6.0** (3.6 – 7.8) 5.3 (4.5 – 17.6) 6.8** (5.3 – 8.8) 12.1 (6.0 – 19.2)
(n = 12) (n = 11) (n = 10) (n = 12)
14-кратное введение ЛС
Интактный контроль 5.9 (4.6 – 6.4) 5.6 (5.4 – 6.1) 5.9 (4.6 – 6.4) 5.6 (5.4 – 6.1)
(n = 11) (n = 10) (n = 11) (n = 10)
Аллоксановый 15.6* (11.5 – 17.2) 15.5* (13.9 – 16.9) 15.6* (11.5 – 17.2) 15.5* (13.9 – 16.9)
диабет – контроль (n = 10) (n = 11) (n = 10) (n = 11)
1/2 ЭСТД 7.0** (6.0 – 12.8) 5.7 (4.9 – 7.2) 5.3** (4.9 – 6.7) 7.4** (6.4 – 8.4)
(n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
ЭСТД 5.7** (5.0 – 6.9) 7.6 (5.2 – 8.0) 6.8** (5.2 – 9.1) 6.7** (6.3 – 7.0)
(n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 10)
2 ЭСТД 5.8** (4.5 – 6.6) 7.1 (6.3 – 8.2) 6.5** (5.9 – 6.8) 6.7** (5.7 – 7.5)
(n = 10) (n = 10) (n = 10) (n = 11)
Примечание: различия достоверны (р < 0.05) по сравнению: * – с группой “интактный контроль”; ** – с группой “аллоксановый
диабет – контроль”; показатели, по которым установлены достоверные различия, выделены полужирным шрифтом.
всем диапазоне изученных доз, а также уменьшал ной дозе. 7-кратное введение -ЛК в минимальной
палеокортикальное содержание дофамина на дозе привело к увеличению палеокортикального
38.1% при введении в минимальной дозе и на 63.4% уровня серотонина на 46.2% и дофамина на 113.8%.
в максимальной дозировке. Препарат сравнения Применение максимальной дозы -ЛК в рамках
(-ЛК) отличался от производных 3-оксипириди- той же схемы введения, наоборот, снижало содер-
на и янтарной кислоты по направленности и дина- жание серотонина на 59.4% и дофамина на 63.2%.
мике влияния на содержание серотонина и дофа- Двухнедельное введение -ЛК в минимальной и
мина в гиппокампе животных с эксперименталь- максимальной дозах уменьшало содержание серо-
ным СД. Прежде всего это касается содержания тонина в гиппокампе крыс с аллоксановым СД на
серотонина, которое увеличивалось на 186% уже 53.6% и 67.4% (соответственно). Кроме того,
после однократного введения -ЛК в минималь- 14-дневное введение -ЛК в максимальной дозе
ЖУРНАЛ ЭВОЛЮЦИОННОЙ БИОХИМИИ И ФИЗИОЛОГИИ том 56 №1 202020 ВОЛЧЕГОРСКИЙ и др.
снижало палеокортикальное содержание дофами- нированием [29], а также интенсифицировать экс-
на на 40.6%. прессию гена МАО-Б за счет активации МАРК-пу-
ти [30]. Кроме того, усиление продукции провос-
Полученные данные свидетельствуют о том, что палительных цитокинов вызывает нарастание
курсовое введение производных 3-оксипиридина и церебральной активности МАО-А [29, 30]. В связи
янтарной кислоты крысам с аллоксановым диабе- с этим важно подчеркнуть, что курсовое введение
том способствует нормализации палеокортикаль- производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты
ного содержания серотонина и дофамина, снижая при обострении хронического воспалительного
уровень этих моноаминов в аммоновом роге боль- процесса приводит к значительному уменьшению
ных животных. Аналогичный эффект развивался в лейкоцитарной инфильтрации в очаге воспале-
результате двухнедельного применения -ЛК по- ния с сопутствующим снижением концентрации
сле транзиторного увеличения содержания серото- ИЛ-1 и ФНО- в крови [8]. Не исключено, что
нина и дофамина в гиппокампе при 1- и 7-кратном уменьшение палеокортикальной МАО-активности
введении данного препарата. Обсуждаемые изме- и содержания моноаминов в гиппокампе крыс с
нения палеокортикального содержания моноами- аллоксановым диабетом под действием изученных
нов не связаны с усилением их окислительного препаратов связано с их противовоспалительной
дезаминирования, поскольку показатели МАО-ак- активностью. Необходимо заметить, что влияние
тивности гиппокампа крыс с аллоксановым диа- изученных ЛС на палеокортикальную МАО-актив-
бетом под действием сукцинат-содержащих ЛС ность и содержание моноаминов в гиппокампе не
(реамберина и мексидола) снижались к концу зависело от гликемических эффектов соответству-
эксперимента одновременно с уменьшением со- ющих препаратов при экспериментальном СД.
держания серотонина и дофамина в аммоновом Большинство изученных препаратов значимо
роге больных животных. Изолированное произ- корригировали гипергликемию у крыс с аллокса-
водное 3-оксипиридина (эмоксипин) вообще не новым диабетом (табл. 3). Чаще всего данный эф-
влияло на палеокортикальную активность МАО-А фект развивался при курсовом введении изучае-
и МАО-Б, но существенно уменьшало уровень се- мых ЛС во всех использованных дозах на фоне за-
ротонина и дофамина в гиппокампе крыс с аллок- местительной инсулинотерапии. Это касается
сановым диабетом. производных 3-оксипиридина (эмоксипина и мек-
Однонаправленное влияние изученных ЛС на сидола), которые снижали гипергликемию в 2–3 раза
содержание моноаминов-нейротрансмиттеров и при 7- и 14-дневном введении, а также -ЛК, кото-
МАО-активность в аммоновом роге больных жи- рая уменьшала гипергликемию в 2.1–2.3 раза толь-
вотных подтверждается результатами корреляци- ко при двухнедельном применении. Исключение
онного анализа изучаемых показателей, стандар- составил реамберин, применение которого вызы-
тизованных по медианам соответствующих значе- вало тенденции аналогичной направленности, не
ний в группе “аллоксановый диабет-контроль”. достигшие уровня статистической значимости.
Было установлено, что изменения палеокорти-
кального содержания дофамина, развивающиеся
после двухнедельного применения изученных пре- ОБСУЖДЕНИЕ
паратов, прямо коррелируют со сдвигами активно- Результаты проведенного исследования свиде-
сти МАО-А в гиппокампе крыс с аллоксановым тельствуют о том, что в динамике первых двух не-
диабетом (rs = 0.628; Р = 0.029). При том же режиме дель аллоксанового диабета у крыс в их гиппокам-
применения изученных лекарственных средств пе развивается накопление дофамина и серотони-
прослеживалась прямая корреляция между их вли- на на фоне неизмененной активности МАО-А и
янием на активности МАО-А и МАО-Б (rs = 0.662; МАО-Б. Курсовое 14-и дневное введение произ-
Р = 0.019), а также на содержание серотонина и до- водных 3-оксипиридина и янтарной кислоты
фамина (rs = 0.830; Р = 0.001) в гиппокампе боль- (эмоксипина, реамберина и мексидола) в дозах,
ных животных. Результаты корреляционного ана- эквивалентных терапевтическому диапазону для
лиза позволяют предполагать, что параллельное человека, нормализовало содержание изученных
снижение содержания моноаминов и уменьшение моноаминов в аммоновом роге больных животных.
показателей МАО-активности являются независи- При двухнедельном применении аналогичное дей-
мыми следствиями влияния изученных ЛС на пер- ствие оказывал препарат сравнения (-ЛК). Сук-
вичные мишени, вовлеченные как в регуляцию си- цинат-содержащие препараты (реамберин и мек-
наптического оборота моноаминов, так и экспрес- сидол) при том же режиме курсового применения
сии генов МАО. Предположительно к числу снижали активность МАО-Б в гиппокампе крыс с
подобных мишеней можно отнести фагоциты, экспериментальным СД. Мексидол, одновремен-
продуцирующие провоспалительные цитокины но являющийся производным 3-оксипиридина и
(ИЛ-1 и ФНО-), способные усиливать обратный янтарной кислоты, дополнительно уменьшал па-
захват серотонина и дофамина из синаптической леокортикальную активность МАО-А при двухне-
щели с их последующим пресинаптическим депо- дельном введении больным животным. Изолиро-
ЖУРНАЛ ЭВОЛЮЦИОННОЙ БИОХИМИИ И ФИЗИОЛОГИИ том 56 №1 2020ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ 21
ванное производное 3-оксипиридина (эмоксипин) sion in patients with diabetes mellitus. Clinical Medicine.
не влияло на активность МАО-А и МАО-Б гиппо- 85 (2): 40–45. 2007 (in Russ).]
кампа при аллоксановом диабете. Изолированное 4. Волчегорский И.А., Мирошниченко И.Ю., Рассохи-
производное янтарной кислоты (реамберин) и пре- на Л.М., Малкин М.П., Файзуллин Р.М., Пряхина К.Е.,
парат сравнения (-ЛК), в отличие от производных Калугина А.В. Антидепрессивное действие произ-
3-оксипиридина (эмоксипина и мексидола), при водных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в экс-
однократном введении вызывали транзиторное на- перименте. Журнал неврологии и психиатрии
растание активности МАО-Б в аммоновом роге им. C.C. Корсакова. 115 (2): 48–52. 2015. [Volche-
крыс с аллоксановым диабетом. Производные 3-ок- gorski I.A., Miroshnichenko I.Iu., Rassokhina L.M.,
сипиридина и янтарной кислоты, в отличие от Malkin M.P., Faizullin R.M., Priakhina K.E., Kalugi-
-ЛК, не вызывали транзиторного нарастания па- na A.V. Antidepressant effect of 3-oxypyridine and suc-
леокортикальной активности МАО-А и содержа- cinic acid derivatives (experimental study). Zh. Nevrol.
Psikhiatr. Im S. S. Korsakova. 115 (2): 48–52. 2015 (in
ния моноаминов в гиппокампе больных животных. Russ).]
Отмеченные различия соответствуют ранее полу-
ченным данным о преимуществе эмоксипина и 5. Волчегорский И.А., Мирошниченко И.Ю., Рассохи-
мексидола над реамберином и -ЛК по выражен- на Л.М., Файзуллин Р.М., Малкин М.П., Пряхина К.Е.,
ности церебропротекторного действия при экспе- Калугина А.В. Анксиолитическое и антидепрессив-
риментальном СД [11]. ное действие производных 3-оксипиридина и ян-
тарной кислоты в остром периоде аллоксанового
диабета у крыс. Экспериментальная и клиническая
ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ фармакология. 77 (4): 14–20. 2014. [Volchegorskii I.A.,
Miroshnichenko I.Yu., Rassokhina L.M., Faizullin R.M.,
Работа выполнена в рамках государственного зада- Malkin M.P., Pryakhina K.E., Kalugina A.V. Anxiolytic
ния на осуществление научных исследований и разра- and Antidepressant Effects of 3-Oxypiridine and Succin-
боток “Фармакофизиология и биохимическая фармако- ic Acid Derivatives in the Acute Phase of Alloxan-In-
логия производных 3-оксипиридина и янтарной кисло- duced Diabetes in Rats. Éksperimentalnaya i Klinich-
ты” (№ государственной регистрации: АААА-А18- eskaya Farmakologiya. 77 (4): 14–20. 2014 (in Russ).]
118021890008-4. Дата регистрации: 18.02.2018 г.). 6. Волчегорский И.А., Мирошниченко И.Ю., Рассохи-
на Л.М., Файзуллин Р.М. Влияние реамберина и
-липоевой кислоты на устойчивость к острой цере-
СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ бральной ишемии при экспериментальном сахар-
Все применимые международные, национальные ном диабете. Журнал неврологии и психиатрии
и/или институциональные принципы ухода и использо- им. C.C. Корсакова. 116 (6): 53–59. 2016. [Volchegor-
skii I.A., Miroshnichenko I.Yu., Rassokhina L.M., Faizul-
вания животных были соблюдены. lin R.M. The effect of reamberin and alpha-lipoic acid on
Настоящая статья не содержит результатов каких- the tolerance to acute cerebral ischemia in experimental
либо исследований с участием людей в качестве объек- diabetes mellitus. Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im S. S. Korsa-
тов исследований. kova. 116 (6): 53–59. 2016 (in Russ).]
7. Волчегорский И.А., Москвичева М.Г., Чащина Е.Н.
Влияние антиоксидантов на проявления сенсомо-
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ торной полиневропатии и аффективные нарушения
1. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Гиппокамп как возможная при сахарном диабете. Журнал неврологии и психи-
мишень для действия ноотропных средств. Экспе- атрии им. C.C. Корсакова. 105 (2): 41–45. 2005. [Vol-
риментальная и клиническая фармакология. 70 (4): chegorsky I.A., Moskvicheva M.G., Chashchina E.N. An
59–65. 2007. [Arushanyan E.B., Beier E.V. Hippocam- effect of antioxidant drugs on symptoms of sensomotor
pus: a target for cognition enhancers. Eksp Klin Farma- polyneuropathy and affective disorders in patients with
kol. 70 (4): 59–65. 2007 (in Russ).] diabetes mellitus. Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im S. S. Korsa-
2. Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., kova. 105 (2): 41–45. 2005 (in Russ).]
Цейликман В.Э. Экспериментальное моделирование 8. Волчегорский И.А., Правдин Е.В., Узлова Т.В. Влия-
и лабораторная оценка адаптационных реакций ор- ние производных 3-оксипиридина и янтарной кис-
ганизма. Челябинск. Издательство ЧГПУ. 2000. [Vol- лоты на лейкоцитарную инфильтрацию эндомет-
chegorsky I.A., Dolgushin I.I., Kolesnikov O.L., Tseylik- рия, цитокинемию и сопутствующие аффективные
man V.E. Eksperimental’noe modelirovanie i laborator- нарушения при обострении хронических воспали-
naya ocenka adaptacionnyh reakcij organizma. тельных заболеваний матки и придатков. Бюллетень
[Experimental modeling and laboratory assessment of экспериментальной биологии и медицины. 156 (9).
adaptation reactions of an organism]. Chelyabinsk. Izda- 323–330. 2013. [Volchegorskii I.A., Pravdin E.V., Uzlo-
telstvo CHGPU. 2000 (in Russ).] va T.V. Influence of the derivative of the 3-oxypyridines
3. Волчегорский И.А., Местер Н.В. Влияние антиокси- and amber acid on leukocytic infiltration of endometri-
дантов группы 3-оксипиридина на депрессию у um, a cytokinemia and the accompanying affective viola-
больных сахарным диабетом. Клиническая медици- tions at exacerbation of chronic inflammatory diseases of
на. 85 (2): 40–45. 2007. [Volchegorsky I.A., Mester N.V. a uterus and appendages. Bulletin of experimental biolo-
The influence of 3-oxypyridine antioxidants on depres- gy and medicine. 156 (9). 323–330. 2013 (in Russ).]
ЖУРНАЛ ЭВОЛЮЦИОННОЙ БИОХИМИИ И ФИЗИОЛОГИИ том 56 №1 202022 ВОЛЧЕГОРСКИЙ и др.
9. Волчегорский И.А., Рассохина Л.М., Мирошниченко И.Ю. 16. Кислин М.С., Тюлькова Е.И., Самойлов М.О. Дина-
Динамика начальных проявлений эксперименталь- мика перекисного окисления липидов в гиппо-
ной диабетической энцефалопатии. Российский кампе и неокортексе крыс после тяжелой гипоба-
физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 99 (4): рической гипоксии. Нейрохимия. 26 (3): 213–219.
491–500. 2013. [Volchegorskii I.A., Rassokhina L.M., 2009. [Kislin M.S., Tyul’kova E.I., Samoilov M.O.
Miroshnichenko I. Yu. Dynamics of initial manifestations Changes in lipid peroxidation in the hippocampus and
of experimental diabetic encephalopathy. Russ. J. Physi- neocortex after severe hypobaric hypoxia in rats. Neu-
ol. 99 (4): 491–500. 2013 (in Russ).] rochemical Journal. 3 (3): 184–190. 2009 (in Russ).]
10. Волчегорский И.А., Рассохина Л.М., Мирошниченко И.Ю. 17. Колб В.Г., Камышников, В.С. Справочник по клини-
Церебропротективные эффекты эмоксипина, реам- ческой химии. Минск. Беларусь. 1982. [Kolb V.G.,
берина и мексидола при аллоксановом диабете. Kamyshnikov, V.S. Spravochnik po klinicheskoj himii.
Бюллетень экспериментальной биологии и меди- [Reference book on clinical chemistry]. Minsk. Belarus.
цины. 155 (1): 63–70. 2013. [Volchegorskii I.A., Ras- 1982.]
sokhina L.M., Miroshnichenko I.Y. Cerebroprotective ef- 18. Матлина Э.Ш., Меньшиков В.В. Клиническая биохи-
fects of emoxipin, reamberin, and mexidol in alloxan di- мия катехоламинов. Москва. Медицина. 1967. [Mat-
abetes. Bull Exp Biol Med. 155 (1): 63–70. 2013 (in lina E.Sh., Men’shikov V.V. Klinicheskaya biohimiya
Russ).] katekholaminov.[ Clinical biochemistry of catechol-
11. Волчегорский И.А., Рассохина Л.М., Мирошниченко И.Ю. amines]. M.: Medicine. 1967 (in Russ).]
Церебропротективное действие производных 3-ок- 19. Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Васильев А.Н., Верста-
сипиридина и янтарной кислоты при эксперимен- кова О.Л., Журавлева М.В., Лепахин В.К., Коробов Н.В.,
тальном сахарном диабете. Журнал неврологии и Меркулов В.А., Орехов С.Н., Сакаева И.В., Утешев Д.Б.,
психиатрии им. C.C. Корсакова. 113 (6): 50–61. 2013. Яворский А.Н. Руководство по проведению доклини-
[Volchegorskii I.A., Rassokhina L.M., Miroshnichenko I.Y. ческих исследований лекарственных средств. М.:
Cerebroprotective effect of 3-oxypyridine and succinic Гриф и К. 2012. [Mironov A.N., Bunyatyan N.D., Va-
acid derivatives in experimental diabetes mellitus. Zh. sil’ev A.N., Verstakova O.L., Zhuravleva M.V., Lepa-
Nevrol. Psikhiatr. Im S.S. Korsakova. 113 (6): 50–61. hin V.K., Korobov N.V., Merkulov V.A., Orekhov S.N., Sa-
2013 (in Russ).] kaeva I.V., Uteshev D.B., Yavorskij A.N. Rukovodstvo po
12. Волчегорский И.А., Рассохина Л.М., Мирошниченко И.Ю. provedeniyu doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh
Церебропротекторное действие производных 3-ок- sredstv.[Guide to carrying out preclinical researches of
сипиридина и янтарной кислоты в остром периоде medicines]. M.: Grif i K. 2012 (in Russ).]
аллоксанового диабета у крыс. Экспериментальная 20. Рассохина Л.М. Автореф. дисc… докт. мед. наук, Че-
и клиническая фармакология. 74 (5): 17–25. 2011. лябинск. ЮУГМУ. 2014. [Rassohina L.M. Dissertation
[Volchegorskii I.A., Rassokhina L.M., Miroshnichenko I.Y. abstract. Diss… doсt. medical sciences, Chelyabinsk.
Cerebroprotective effect of 3-oxypyridine and succinic YuUGMU. 2014 (in Russ).]
acid derivatives in acute phase of alloxan-induced diabe- 21. Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н. Нейробиологические
tes mellitus in rats. Eksp Klin Farmakol. 74 (5): 17–25. основы депрессивных расстройств и действия ан-
2011 (in Russ).] тидепрессантов. Журнал высшей нервной дея-
13. Волчегорский И.А., Рассохина Л.М., Мирошниченко И.Ю., тельности им. И.П. Павлова. 60 (2): 138–152. 2010.
Местер К.М., Новоселов П.Н., Астахова Т.В. Влия- [Shishkina G.T., Dygalo N.N. Neurobiological Mecha-
ние про- и антиоксидантов на чувствительность к nisms of Depression and Antidepressant Therapy. Zh.
инсулину и толерантность к глюкозе. Бюллетень Vyssh. Nerv. Deiat. Im I. P. Pavlova. 60 (2): 138–152.
экспериментальной биологии и медицины. 150 (9): 2010. (in Russ).]
295–301. 2010. [Volchegorskii I.A., Rassokhina L.M., 22. Duncan J., Johnson S., Ou X.M. Monoamine oxidases in
Miroshnichenko I.Y., Mester K.M., Novoselov P.N., Asta- major depressive disorder and alcoholism. Drug discov-
khova T.V. Effect of pro- and antioxidants on insulin sen- eries & therapeutics. 6 (3): 112–122. 2012.
sitivity and glucose tolerance. Bull Exp Biol Med. 150 23. Glowinski J., Iversen L.L. Regional studies of catechol-
(3):327–232. 2011 (in Russ).] amines in the rat brain–I: the disposition of [3H] norepi-
14. Волчегорский И.А., Синицкий А.И., Мирошниченко И.Ю., nephrine, [3H] dopamine and [3H] DOPA in various re-
Рассохина Л.М. Влияние производных 3-оксипири- gions of the brain. Journal of neurochemistry. 13 (8):
дина и янтарной кислоты на активность моноами- 655–669. 1966.
ноксидаз in vitro. Химико-фармацевтический жур- 24. Goldstein B.J., Mahadev K., Wu X. Redox paradox: insu-
нал. 52 (1): 3–7. 2018. [Volchegorskii I.A., Sinitskii A.I., lin action is facilitated by insulin-stimulated reactive ox-
Miroshnichenko I.Y., Rassokhina L.M. Effects of 3-hy- ygen species with multiple potential signaling targets. Di-
droxypyridine and succinic acid derivatives on mono- abetes. 54 (2): 311–321. 2005.
amine oxidase activity in vitro. Pharmaceutical chemistry 25. Huang G., Zhu F., Chen Y., Chen S., Liu Z., Li X., Yu Y.
journal. 52 (1): 26–29. 2018 (in Russ).] A spectrophotometric assay for monoamine oxidase ac-
15. Камышников В.С. Справочник по клинико-биохи- tivity with 2, 4-dinitrophenylhydrazine as a derivatized
мическим исследованиям и лабораторной диагно- reagent. Analytical biochemistry. 512: 18–25. 2016.
стике. Москва. МЕДпресс-информ. 2009. [Kamysh- 26. Kleinridders A., Cai W., Cappellucci L., Ghazarian A.,
nikov V.S. Spravochnik po kliniko-biohimicheskim issle- Collins W.R., Vienberg S.G., Pothos E.N., Kahn C.R. Insu-
dovaniyam i laboratornoj diagnostike. [Reference book lin resistance in brain alters dopamine turnover and caus-
on clinical biochemical researches and laboratory diag- es behavioral disorders. Proceedings of the National
nostics]. M.: MEDpress-inform. 2009 (in Russ).] Academy of Sciences. 12 (11): 3463–3468. 2015.
ЖУРНАЛ ЭВОЛЮЦИОННОЙ БИОХИМИИ И ФИЗИОЛОГИИ том 56 №1 2020ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ 23
27. Kodl C.T., Seaquist E.R. Cognitive dysfunction and dia- charide-mediated alteration of cortical neuromodulation
betes mellitus. Endocrine reviews. 29 (4): 494–511. 2008. involves increases in monoamine oxidase-A and acetyl-
28. Lenze S. The mechanisms of alloxan-and streptozotocin- cholinesterase activity. Journal of neuroinflammation.
induced diabetes. Diabetologia. 51 (2): 216–226. 2008. 12 (1): 37. 2015.
29. Miller A.H., Raison C.L. The role of inflammation in de- 31. Nestler E.J., Hyman S.E., Malenka R.C. Molecular basis
pression: from evolutionary imperative to modern treat- of neuropharmacology: a foundation for clinical neuro-
ment target. Nature Reviews Immunology. 16 (1): 22– science. New York: McGraw-Hill. 2001.
34. 2016. 32. Vlasov T.D., Simanenkova A.V., Dora S.V., Shlyakhto E.V.
30. Ming Z., Wotton C.A., Appleton R.T., Ching J.C., Loe- Mechanisms of neuroprotective action of incretin mi-
wen M.E., Sawicki G., Bekar L.K. Systemic lipopolysac- metics. Diabetes mellitus. 19 (1): 16–23. 2016.
The Effect of 3-Hydroxypyridine and Succinic Acid Derivatives
on Hippocampal Monoamine Oxidase Activity in Rats
With Alloxan Diabetes
I. A. Volchegorskiia,#, A. I. Sinitskiia, I. Yu. Miroshnichenkoa, and L. M. Rassokhinaa
a South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russia
#e-mail: volcheg@yandex.ru
The effect of the original domestically manufactured derivatives of 3-hydroxypyridine and succinic acid (emox-
ipine, reamberin and mexidol) on the dynamics of monoamine oxidase (MAO-A and MAO-B) activities was
studied as compared with the hippocampal level of biogenic amines (serotonin and dopamine) during the first
two weeks of alloxan diabetes in rats. It was shown that during this period the hippocampus develops a buildup
of dopamine and serotonin against the background of unchanged MAO-A and MAO-B activities. It was estab-
lished that a 14-day administration of emoxipine, reamberin and mexidol in animals with alloxan diabetes at dos-
es equivalent to the human therapeutic range prevented an increase in paleocortical serotonin and dopamine lev-
els. Succinate-containing drugs (reamberin and mexidol) induced a parallel decrease in the MAO-B activity in
the horn of Ammon of diabetic animals. Mexidol, which is a co-derivative of 3-hydroxypyridine and succinic ac-
id, induced further decrease in the hippocampal MAO-A activity. In terms of the severity of the above effects,
reamberin and mexidol were not inferior to -lipoic acid, which was used as a reference drug. An isolated deriv-
ative of 3-hydroxypyridine (emoxipin), in contrast to reamberin, mexidol and -lipoic acid, promoted normal-
ization of paleocortical serotonin and dopamine levels but did not affect hippocampal MAO-A and MAO-B ac-
tivities in rats with alloxan diabetes. 3-hydroxypyridine derivatives (emoxipinе and mexidol), in contrast to ream-
berin and -lipoic acid, induced no transient increase in MAO activity and monoamine levels in the
hippocampus of diabetic rats. These results are consistent with the previously demonstrated superiority of emox-
ipin and mexidol over reamberin and -lipoic acid in the intensity of their cerebroprotective effects in alloxan
diabetes.
Keywords: alloxan diabetes, hippocampus, monoamine oxidase A and B, serotonin, dopamine, 3-hydroxypyri-
dine and succinic acid derivatives
ЖУРНАЛ ЭВОЛЮЦИОННОЙ БИОХИМИИ И ФИЗИОЛОГИИ том 56 №1 2020Вы также можете почитать
