Аутоиммунный гепатит: современный взгляд на этиопатогенез, клинику, диагностику и лечение
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
proGastro №6 (132) / 2009
Аутоиммунный гепатит: современный взгляд
на этиопатогенез, клинику, диагностику и лечение
Е.В. КОЛЕСНИКОВА, к. мед. н.; С.А. СУПРУН, к. мед. н., доцент
/Харьковский национальный меди- Резюме
цинский университет/
Автоімунний гепатит: сучасний погляд на етіопатогенез, клініку,
діагностику та лікування
О.В. Колеснікова, С.А. Супрун
У статті представлено сучасні дані, що стосуються етіопатогенезу та клініки автоімунного гепатиту.
Описано особливості перебігу захворювання, представлено перелік обов’язкових діагностичних тестів.
Особливу увагу приділено сучасним схемам терапії автоімунного гепатиту, варіантам стероїдотерапії
і перспективним лікувальним заходам.
Ключові слова: автоімунний гепатит, клініка, діагностика, особливості перебігу, лікування
Summary
Аutoimmune hepatitis: modern look on etiology, pathogenesis, clinic,
diagnostics and treatment
O.V. Kolesnikova, S.А. Suprun
Modern information touching etiology, pathogenesis and clinic of autoimmune hepatitis are presented
in the article. The features of disease course are described, the list of obligatory diagnostic tests is presented.
The special attention is spared on the modern schemas of therapy of autoimmune hepatitis, variants of
steroidotherapy and perspective therapy measures.
Key words: autoimmune hepatitis, clinic, diagnostics, particularities of the current, treatment
Аутоиммунные заболевания печени представляют серьезную помимо значительной распространенности вирусных гепатитов,
проблему внутренней медицины с точки зрения как диагностики, отсутствием данных крупных статистических исследований.
так и современной тактики лечения, что сопряжено с обеспече- АИГ чаще встречается у женщин (85–90 %), в основном в двух
нием достойного качества жизни этой категории пациентов. возрастных категориях – 10–30 и 50–70 лет, что обусловлено пика-
Аутоиммунный гепатит (АИГ) – хроническое аутоиммунное ми подъема заболеваемости – периодом полового созревания
некротически-воспалительное заболевание печени неизвестной и периодом менопаузы.
этиологии, которое характеризуется перипортальным или более
обширным воспалительным процессом в печени, наличием Этиопатогенез
гипергаммаглобулинемии и появлением широкого спектра ауто-
антител, при котором главной мишенью иммунного ответа являет- К сожалению, единая теория этиопатогенеза АИГ до сих пор
ся гепатоцит. отсутствует. Среди триггеров развития аутоиммунных процессов
Впервые АИГ в качестве отдельной нозологической единицы выделяют генетические факторы; вирусы гепатита А, В, С, D, про-
был описан в начале 50-х годов. В 1956 году Дж. Маккей с колле- стого герпеса 1 типа, Эпштейна–Барра, ветряной оспы; бактери-
гами в журнале Lancet описывают заболевание печени у паци- альные инфекции, сальмонеллезный антиген, дрожжеподобные
ентов, в сыворотке крови которых определялись волчаночные грибы; лекарственные препараты (прямое токсическое воздей-
клетки, поэтому обозначают эти проявления как люпоидный гепа- ствие лекарств или их метаболитов, идиосинкразия к ним, про-
тит. В последующем его стали называть аутоиммунным активным являющаяся метаболическими или иммунологическими наруше-
хроническим гепатитом. В 1993 году Международная группа по ниями); гормональные факторы и токсины. Важное место в раз-
изучению болезней печени предложила термин аутоиммунный витии АИГ играет сочетанное действие вышеуказанных
гепатит, а также критерии установления его диагноза. факторов.
АИГ чаще развивается у носителей антигенов главного ком-
Эпидемиология плекса гистосовместимости HLA-A1, -B8, DR4, C4AQ0 и других,
участвующих в иммунорегуляторных процессах. Существенную
Заболеваемость АИГ в европейских странах составляет 0,1–1,9 роль в развитии АИГ играет «аутоиммунный регулятор 1-го типа».
случая на 100000 населения в год, а распространенность – от 5 Ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит дефекту имму-
до 20 больных на 100000 жителей. Наиболее редко АИГ встреча- норегуляции, проявляющемуся в потере толерантности к соб-
ется в Японии – 0,01–0,08 случая на 100000 населения. В азиатских ственным антигенам. Под воздействием разрешающих факторов
и африканских странах заболеваемость ниже, что обусловлено, это приводит к появлению «запрещенных» клонов лимфоцитов,
72Лекції, огляди, новини
сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляю-
щих повреждение гепатоцитов. Тимус
Имеются две большие системы иммунной защиты. Первая из
них – врожденная, естественная или неспецифическая иммунная Тх0
система, вторая – приобретенная, адаптированная или специфи-
ческая иммунная система. Обе эти системы могут в рамках
иммунной защиты приводить к разрушению собственных тканей Вторичная лимфоидная Лимфоциты АПК
ткань
и развитию фиброза.
В физиологических условиях антигены накапливаются в лим-
фатической ткани с помощью специализированных дендритных И И
клеток – антиген-представляющих клеток (АПК), мигрирующих из И
других тканей. Дендритные клетки, активированные антигенами,
мигрируют вдоль синусоидов в лимфатические капилляры пери- ПЕЧЕНЬ
портальных трактов, а затем – в лимфатические узлы ворот печени. ДК Аг
АПК
Далее дендритные клетки дают стимулы недифференцированным
Т-клеткам (Тх0, лиганды для рецепторов CD28), превращая их в
иммунобласты. Активируясь, лимфоцит дифференцируется, экс- ВОСПАЛЕНИЕ РАЗВИВАЕТСЯ
(Аг сохраняется в печени)
прессируя на своей поверхности молекулы адгезии, позволяю-
щие ему избирательно инфильтрировать ткань, участвовавшую в ВОСПАЛЕНИЕ СТИХАЕТ
(Аг элиминируется)
его активации, т.е. печень (хоминг). Длительное сохранение в
печени антигена способствует «сенсибилизации» инфильтрирую-
щими лимфоцитами, что неизбежно приводит к развитию воспа-
ТКП
ления. Экспрессия многочисленных цитокинов запускает непре-
рывное рекрутирование и задержку лейкоцитов в печени. При возвращаются в кровоток
удалении антигена из печени сигнал к активации лимфоцитов ТКП
исчезает, и в результате межклеточных реакций снижается актив-
ность воспаления. Наступает фаза покоя – лимфоциты возвраща-
ются в системный кровоток, где сохраняются в течение длитель- Рис. 1. Схематическое изображение иммунных реакций при аутоимун-
ном гепатите
ного времени как Т-клетки памяти. Позже хоминг-молекулы, экс-
Аг – антигены; АПК – антиген-представляющие клетки; ДК – дендритные
прессированные на их поверхности, позволяют Т-клеткам вновь
клетки; И – иммунобласты; Тх0 – недифференцированные Т-клетки; ТКП –
элиминировать антигены печени. В синусоидах содержатся лим- Т-клетки памяти.
фоциты, которые распределяются в печеночных дольках, выпол-
няя лишь функцию контроля (рис. 1). лимфоциты (опосредованно антиген-представляющего HLA
В основе возникновения аутоиммунных нарушений лежат так класса II). К Т-хелперным клеткам относятся CD4-клетки, которые
называемая антигенная мимикрия и стимуляция поликлональными в зависимости от спектра синтезируемых интерлейкинов делят-
активаторами аутореактивных В-лимфоцитов. Феномен антиген- ся на Тх1- и Тх2-клетки. Синтезируемые Тх1-клетками ИЛ-2 и ИФН-
ной мимикрии характерен для инвазивных микроорганизмов, активируют макрофаги, которые в свою очередь вырабатывают
имеющих общие антигенные детерминанты с хозяином, что может ИЛ-1 и ФНО-α.
вызвать выработку перекрестно реагирующих аутоантител. Представление антигена на клеточной поверхности АПК вызы-
На клеточной мембране с помощью молекул HLA (МНС клас- вает весь комплекс воспалительных реакций. Предшествуют
сов I, II) в лимфатическом узле происходит представление пепти- этому две внутриклеточные реакции: 1) экзогенный антиген-
да антигена дендритной клетке – АПК. Происходит контакт с процессинг и 2) конъюгации антигена с протеином HLA класса II
недифференцированными Т-хелперными клетками (Тх0, недиффе- и β2-микроглобулином в тримолекулярный комплекс, который
ренцированные клетки), в результате чего Тх0-клетки активируют- затем размещается в антиген-представляющей «борозде» или
ся и дифференцируются или в Тх1-, или в Тх2-клетки. Имеющиеся «кармане» молекулы HLA «атакующим» лимфоцитом как HLA-
Т-клетки на своей поверхности экспрессируют множественные антиген. Действующие как антигены и образующиеся из структур
молекулы адгезии, образование которых может индуцироваться самой клетки эндогенные пептиды распадаются аналогичным
воспалением. Молекулы адгезии обеспечивают попадание кле- образом до фрагментов из 8 или 9 аминокислот (эндогенный
ток в печень (хоминг), после чего реакция развивается по двум антиген-процессинг) и экспрессируются в «борозде» протеинов
направлениям. Тх2-клетки начинают продуцировать интерлейкины HLA класса I как HLA-антиген класса I.
ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10, превращающие В-клетки в плазматические. Соединение активированной Т-клетки с АПК эндотелиальной
Плазматические клетки вырабатывают аутоантитела (иммуногло- клеткой желчных протоков или гепатоцитами ведет к выделению
булины IgG, IgM, IgA) и активируют натуральные киллеры (НК). цитотоксических веществ, вызывающих гибель клетки.
ИЛ-2 и ИФН-γ продуцируют Тх1-лимфоциты, стимулирующие Генетический фактор также играет не последнюю роль в пато-
цитотоксические Т-лимфоциты (Тц), индуцирующие в АПК синтез генезе АИГ. Локус D хромосомы 6, находящейся в ядре клетки-
протеинов HLA класса I (МНС класса I), а в эндотелии желчных мишени, активирует интерлейкины СD4-клетки, что ведет к синте-
протоков – синтез протеинов HLA класса I и II (МНС класса II) и зу протеинов HLA класса II и дальнейшему повышению уязвимости
их экспрессию на мембране гепатоцитов или эндотелия желч- АПК. Подобно протекает процесс с участием CD8-лимфоцитов,
ных протоков. Экспрессия комплексов HLA повышает уязвимость присоединяющихся к домену α3 антигенов HLA класса I, что акти-
гепатоцитов, так как к ним проникают цитотоксические CD8- вирует локусы А, В и С хромосомы 6 и вызывает повышенный
73proGastro №6 (132) / 2009
АИГ может длительное время (несколько лет) оставаться бес-
Незначительное или симптомным и случайно быть выявлен в результате обнаружения
кратковременное изменений функции печени или же появления желтухи.
представление Аг
В терапевтической практике приходится сталкиваться с ситу-
ациями, когда АИГ протекает под маской ряда аутоиммунных
заболеваний, являясь их печеночным проявлением (табл. 2).
Тс Опосредованный Тс Классификация
Тх1- и Тх2- лимфоцитами каскад В настоящее время согласно классификации American
иммунных реакций направлен на Эффективность
Эффективность Association for the Study of Liver Diseases (2002) выделяют 3 типа АИГ
подавления ГЕПАТОЦИТЫ подавления
достаточна недостаточна в зависимости от определяемых антител.
1 ТИП – обнаруживаются в высоких титрах антитела к гладкой
мускулатуре (SMA), антиядерные антитела (ANA), антиактиновые
антитела (ААА).
2 ТИП – характеризуется наличием микросомальных антител
Разрушение ткани не Происходит разрушение (LKM-1) – антител к антигену микросом печени и почек 1-го типа;
прoисходит ткани
3 ТИП – обнаруживаются антитела к растворимому печеноч-
ному антигену (SLA) и отсутствуют ANA, SMA, LKM-1.
Рис. 2. Результаты кратковременного действия антигенов при аутоимун- АИГ 1 типа – классический вариант течения заболевания,
ном гепатите который раньше обозначался как люпоидный гепатит, встреча-
Аг – антиген; Тс – супрессорный Т-лимфоцит; Тх1, Тх2 – ется в основном у молодых женщин и сопровождается гипергам-
дифференцированные клетки СD4- лимфоцитов. маглобулинемией, наличием SMA, ANA и др. аутоантител. 1 тип
АИГ отличается очень хорошим эффектом на иммуносупрессив-
синтез HLA класса I и экспрессии антигена HLA класса I (после ную терапию.
соединения с антигеном). Описанный механизм, по-видимому,
может стимулироваться экзогенным интерфероном, чем можно
Таблица 1. Обязательные методы обследования пациента при подозре-
объяснить развитие у некоторых больных, леченных интерферо-
нии аутоимунного гепатита
ном по поводу гепатитов В и С, аутоиммунного гепатита.
Исследования последних лет показали, что экспрессируе- Опрос – отсутствие переливания крови в анамнезе, употребления алкоголя в
гепатотоксических дозах, употребления гепатотоксичных препаратов
мые Тх1-лимфоцитами ИЛ-2, ИФН-γ и ФНО-α отвечают за активацию
и прогрессирование аутоиммунного заболевания печени (т.е. Осмотр – иктеричность склер и слизистых, склонность к образованию синяков,
телеангиоэктазии, геморрагические и угревые высыпания на коже, крово-
действуют провоспалительно), тогда как ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10 точивость десен. Последние признаки характерны для АИГ с выраженной
обнаруживаются и при обострении заболевания, и в фазу ремис- активностью
сии. Это значит, что последние могут обладать противовоспали-
тельными и регуляторными свойствами, а также способностью
вызывать дифференцировку В-клеток. Кроме того, следует отме- Таблица 2. Внепеченочная аутоиммунная патология, ассоциированная с
тить важную роль в фиброгенезе (репаративных процессах) аутоимунным гепатитом
трансформирующего фактора роста ТФР-β.
Гематологические Тромбоцитопеническая пурпура
Комплекс аутоиммунных реакций при кратковременном и незна- заболевания Аутоиммунная гемолитическая анемия
чительном воздействии антигена подавляется супрессорными Пернициозная анемия
Т-лимфоцитами (Тс). При отсутствии подавления указанного механиз- Эозинофилия
ма наступает разрушение ткани (рис. 2) посредством апоптоза. Гастроинтестинальные Синдром раздраженного кишечника
заболевания Целиакия
Язвенный колит (редко)
Клиника Ревматологические Ревматоидный артрит
заболевания Синдром Шегрена
Клиническая картина АИГ разнообразна и не всегда специ- Синовиит
фична. Течение может варьировать от лёгкого до тяжелого, и CREST-синдром
Системная красная волчанка
даже фульминантного. Заболевание способно манифестировать Ревматический васкулит
подобно острому гепатиту, но только длительно сохраняющаяся
Эндокринологические Аутоиммунный тиреоидит
желтуха заставляет заподозрить хроническое заболевание заболевания Сахарный диабет 1-го типа
печени. Чаще АИГ начинается со скудной клинической картины Первичная надпочечниковая недостаточность
и развивается постепенно. Тщательный сбор анамнеза и нали- Другие Красный плоский лишай
чие особых физикальных изменений позволяют предположить Рассеянный склероз
наличие АИГ (табл. 1). Витилиго
Ногтевая дистрофия
Необходимо отметить, что только у 30 % больных начальные Алопеция
симптомы заболевания соответствуют клинической картине гепа- Увеит
Узловатая эритема
тита. Типичными симптомами могут быть астенический синдром,
Нефропатии (гломерулонефрит)
дискомфорт в верхней половине живота, аменорея. Достаточно Бронхиальная астма
рано появляются увеличение печени и селезенки, телеангиоэкта- Полимиозит
Синдром Рейно
зии на коже лица, несколько позже – пальмарная эритема.
74Лекції, огляди, новини
При 2 типе АИГ обнаруживаются LKM-1 (LKM-2, 3) антитела, Диагностика
антитела к париетальным клеткам желудка, антигенам щитовид-
ной железы. Это заболевание начинается часто в детском воз- Диагностика АИГ основывается на анализе жалоб, анамнеза
расте со вторым пиком в 35–65 лет. Девочки среди детей с АИГ 2 заболевания и данных объективного осмотра, лабораторных и инстру-
типа составляют 60 %. Данный тип заболевания протекает более ментальных методов обследования. Возможно повышение активности
остро, переходя в цирроз печени. В 50–65 % случаях отмечается трансаминаз в сыворотке (АсАТ, АлАТ), уровень маркеров холестаза
гепатит с высокой активностью, нередко принимающий фульми- также возрастает, но существенно меньше. Необходимо отметить, что
нантное течение. К моменту постановки диагноза от 40 до 70 % повышение уровня трансаминаз очень слабо коррелирует с актив-
больных уже имеют цирроз печени. АИГ 2 типа отличается менее ностью воспаления в ткани печени, напротив, высокие значения
благоприятным прогнозом сравнительно с АИГ 1 типа. митохондриального фермента глютаматдегидрогеназы (ГлДГ) являют-
В настоящее время не рассматривается как самостоятельная ся свидетельством активного воспаления в паренхиме печени.
форма АИГ 3 типа (SLA-положительный), так как SLA могут выявлять-
ся у 15–20 % больных с АИГ 1 типа и у 20 % – с криптогенным цир- Таблица 4. Балльная система диагностики аутоиммунного гепатита
розом печени. В то же время SLA отсутствуют у больных АИГ 2 типа, (данные Международной группы по изучению аутоимунного гепатита)
первичным склерозирующим холангитом и HCV-инфекцией, боль-
ных с различными аутоиммунными заболеваниями, протекающи- Параметры Баллы
ми без гепатита, и у здоровых лиц. Нужно отметить, что в настоя- Женский пол +2
щее время SLA рассматриваются как еще один специфический Мужской 0
маркер АИГ 1 типа.
Соотношение активности щелочной фосфатазы и трансаминаз
Пожалуй, значение классификации АИГ невелико ввиду того, > 3,0 -2
что антитела не отражают этиологии данных типов заболевания, < 3,0 +2
разграничение типов не влечет за собой изменений к подходу Содержание в сыворотке γ-глобулинов или IgG
лечения. Тем не менее, в клинической практике важным является Более чем в 2 раза выше верхней границы нормы +3
В 1,5–2,0 раза выше верхней границы нормы +2
знание того, что: 1 и 2 типы АИГ отличаются между собой про-
Выше верхней границы нормы в 1–1,5 раза +1
гнозом (более благоприятный для 2 типа АИГ); SLA-положительные Ниже нормы 0
лица с АИГ 1 типа, составляющие от 10 до 50 % всех больных, по Титр ANA, SMA, LKM-1
сравнению со SLA-отрицательными, требуют более длительного > 1:80 +3
лечения для достижения ремиссии. SLA-положительные паци- 1:80 +2
1:40 +1
енты склонны к рецидивам и имеют более высокие показатели < 1:40 0
смертности.
Наличие антимитохондриальных аутоантител (АМА)
Да -2
Нет 0
Таблица 3. Достоверные и предположительные диагностические
Наличие IgM антител к вирусу гепатита А, поверхностному или
критерии аутоимунного гепатита внутреннему антигену вируса гепатита В -3
Исключают Положительная реакция на РНК вируса гепатита С -3
Достоверные Предположи-
Параметры аутоимунный Положительные результаты рекомбинантного иммуноблоттинга на
критерии тельные критерии -2
гепатит антитела к вирусу гепатита С
Дефицит а1- Наличие любого другого активного вируса -3
антитрипсина;
↑ уровня церу- Отсутствие вирусов +3
↑ уровня трансаминаз, незначительное,
Лабораторные лоплазмина;
↑ ферментов холестаза Сопутствующие иммунологические болезни +1
другие признаки
болезни Использование гепатотоксичных лекарств или гемотрансфузии:
Вильсона Да -2
Отложение Fe++ Нет +1
Хронический активный гепатит или Сu++ Употребление алкоголя
Гистологичес-
Ступенчатые некрозы Поражение Нет или мало +2
кие
Мостовидные некрозы желчных Умеренно 0
протоков Много -2
Аутоантитела ANA, SMA, ANA,SMA, LKM-1 Иммунологические показатели
LKM-1, p-ANCA Выявление HLA-В8, -DR3 или -DR4 +1
АМА
Титр у взрослых >1:80 1:40 Наличие других аутоантител +2
Титр у детей >1:20 1:10
Гистологические признаки
HAV-IgM, Ступенчатый некроз, лобулярный гепатит и мостовидный некроз +3
HBsAg, анти- Мостовидный некроз +2
HBc-IgM, анти- Розетки +1
HCV, ЦМВ, ВЭБ Плазматические клетки. Поражение желчных протоков или
Прием атипичные изменения +1
Вирусные медикаментов
отсутствуют отсутствуют
маркеры Систематическое Ответ на лечение кортикостероидами
злоупотребле- Полный ответ +2
ние алкоголем Частичный ответ 0
(>50 г/сут. муж- Отсутствие ответа -2
чины, >40 г/сут. Обострение (наступившее у больных с полным начальным ответом
женщины) на протяжении снижения дозы или после отмены препаратов +3
75proGastro №6 (132) / 2009
Патогномоничными для АИГ являются гипергаммаглобулине- Проведение КТ, МРТ печени показано для исключения злока-
мия (повышение уровня гаммаглобулинов более чем в 1,5 раза по чественных новообразований в ней.
сравнению с нормой), наличие типичных антигенов лейкоцитар-
ной гистосовместимости (HLA-В8, DR3, DR4) в сочетании с другими
Таблица 5. Обязательные исследования и их оценка при аутоимунном
аутоиммунными болезнями (тиреоидит, неспецифический язвен-
гепатите
ный колит, синдром Шегрена и др.), а также присутствие харак-
терных аутоантител. Клинический анализ крови – ускоренное СОЭ
Аутоантитела представляют собой циркулирующие в сыворот-
общий белок крови – гипопротеинемия
ке крови пептиды, которые направлены против определенных
клеточных структур печени. Среди них: антинуклеарные антитела белковые фракции крови – гипергаммаглобулинемия более чем в 2 раза
(ANA), антитела к микросомальному антигену печени и почек (анти-
LKM), антитела к гладкомышечным клеткам (SMA), аутоантитела к билирубин и его фракции в сыворотке крови – выше нормы
растворимому антигену печени (SLA) и печеночно-панкреатическим активность АсАТ в сыворотке крови – выше нормы
(LP) антигенам, асиалогликопротеиновым рецепторам (ASGPR),
печеночному специфическому протеину (LSP) и антигенам плаз- активность АлАТ в сыворотке крови – выше нормы в 2 и более раз
матической мембраны гепатоцитов (LM), антимитохондриальные активность ЩФ в сыворотке крови – повышение уровня
антитела (АМА), антиактиновые антитела (ААА), противоцитозоль-
ные печеночные антитела 1 типа (анти-LC1). протромбиновый индекс – ниже нормы
Диагностические критерии АИГ представлены в таблице 3. сывороточные маркеры вирусных гепатитов (серологические маркеры, выявле-
Знание балльной системы диагностики АИГ позволяет выста- ние фрагментов вирусного генома) – для диагностики ХВГ – HBs Ag, HBe Ag,
вить «вероятный» или «определенный» диагноз (табл. 4). анти-HBe, анти-HBcor, IgM и IgG, ПЦР-ДНК; для диагностики ХВГС – анти-HCV,
IgM и IgG, NS3, NS4, ПЦР-РНК – отсутствие маркеров вирусных гепатитов
При суммарном количестве баллов до лечения >15 можно
поставить «определенный диагноз» АИГ, от 10 до 15 баллов – антитела против антигенов ВИЧ – отсутствие маркеров ВИЧ
«вероятный диагноз» АИГ. После лечения суммарное количество
α1-антитрипсин сыворотки крови – в пределах нормы
баллов иное и составляет: >17 при «определенном диагнозе», от 12
до 17 – при «вероятном». α-фетопротеин – в пределах нормы
План обследования пациента с подозрением на АИГ приве- антинуклеарные, антигладкомышечные антитела – повышение титра антител
ден в таблице 5. свыше 1:40; антимитохондральные антитела – в нормальном диагностическом
Среди инструментальных методов диагностики обязательными титре, в случае повышения титра следует думать о наличии синдрома пере-
креста с ПБЦ
являются проведение УЗИ с последующей биопсией печени и
морфологическим изучением биоптата. Сонографически у паци- уровень железа и трансферрин сыворотки крови – в пределах нормы
ента с предполагаемым АИГ может быть выявлено увеличение раз-
Сu в сыворотке крови и моче – в пределах нормальных значений
меров печени и селезенки, повышение их акустической плотности,
усиление сосудистого рисунка. Гистологически при исследовании церулоплазмин в сыворотке крови – в пределах нормы
биоптата печени часто обнаруживаются наличие выраженной
могут быть обнаружены LE-клетки
инфильтрации в портальной и перипортальной зоне с вовлечением
в процесс паренхиматозных клеток в перипортальной зоне; рас- уровни креатинина и мочевина крови сохраняются в пределах нормы
ширение портальных полей с накоплением в них обширных инфиль-
обследование на вирус D проводится у всех больных, инфицированных вирусом
тратов, имеющих пестрый клеточный состав – лимфомакрофагаль- гепатита В (анти-HDV, ПЦР-ДНК)
ные элементы, плазматические клетки, сегментоядерные лейкоци-
повышение уровня СРБ
ты; наличие мостовидных или ступенчатых некрозов гепатоцитов.
Таблица 6. Тактика фармакотерапии аутоимунного гепатита
Клиническая ситуация Первая линия терапии Альтернативный вариант
Впервые выявленный АИГ у взрослых; выраженная Циклоспорин
Тарколимус 4 мг 2 раза в сутки
активность 5–6 мг/кг/сут.
Впервые выявленный АИГ у взрослых; умеренная
Будесонид 3 мг 2 раза в сутки Урсодезоксихолевая кислота 13–15 мг/кг/сут.
активность
Циклоспорин
АИГ у детей
5–6 мг/кг/сут.
Микофенолата мофетил 2 г/сут., циклоспорин
Полная резистентность к глюкокортикоидам Меркаптопурин 1,5 мг/кг/сут.
5–6 мг/кг/сут., тарколимус 4 мг 2 раза в сутки
Частичная резистентность к глюкокортикостероидам Будесонид 3 мг 2 раза в сутки Урсодезоксихолевая кислота 13–15 мл/кг/сут.
Микофенолата мофетил 2 г/сут., циклоспорин
Лекарственная токсичность в начале лечения Меркаптопурин 1,5 мг/кг/сут. 5–6 мг/кг/сут, урсодезоксихолевая кислота
13–15 мл/кг/сут.
Циклоспорин
Рецидив после окончания лечения Микофенолата мофетил 2 г/сут.
5–6 мг/кг/сут.
76Лекції, огляди, новини
Особое внимание следует уделять консультациям смежных Вариант АИГ и ПСХ
специалистов. Проведение консультации гематолога необходи- Установлено, что у 16 % больных АИГ выявляется язвенный колит
мо для исключения системного заболевания крови; пульмоноло- (ЯК), наличие которого характерно для пациентов с ПСХ (от 40 до
га – для исключения системных проявлений АИГ со стороны 60 % больных). Поэтому наличие кожного зуда у больных АИГ и
бронхолегочной системы; эндокринолога – для подтверждения повышение ЩФ более чем в четыре раза по сравнению с нормой
таких внепеченочных проявлений, как аутоиммунный тиреоидит, может служить показанием к проведению холангиографии (ХГР),
сахарный диабет, дисменорея; окулиста – для уточнения харак- так как вероятность развития варианта АИГ и ПСХ повышена.
тера поражения органов зрения (иридоциклит и т. д.); нефролога – Поражения желчных протоков несовместимы с диагнозом АИГ. Они
при наличии системных проявлений АИГ со стороны почек (гло- встречаются редко, но когда появляются у больных АИГ с сопут-
ствующей патологией кишечника или атипичным повышением ЩФ,
мерулонефрит, интерстициальный нефрит); гинеколога – при
можно допустить этот вариант АИГ. Окончательный диагноз зависит
нарушении репродуктивной функции у женщин и изменениях
от результатов ХГР. ХГР выявляет признаки склерозирующего холан-
менструального цикла.
гита у 42 % больных АИГ и ЯК. Но иногда ХГР бывает в норме у 14 %
Из вышесказанного следует, что диагностика аутоиммунного
больных ПСХ при гистологически подтвержденном диагнозе.
гепатита представляет собой сложный диагностический процесс,
Вариант АИГ и ПБЦ
требующий от клинициста тщательного анализа всех данных.
При наличии характерных проявлений АИГ, гистологических
признаков холангита и присутствии АМА (антитела к антигенам
Особенности течения внутренней поверхности мембраны митохондрий) в сыворотке
крови, можно думать о сочетании АИГ и ПБЦ. Большинство больных
Классический вариант АИГ в клинической практике является,
с ПБЦ можно точно отделить от пациентов с АИГ с помощью харак-
как правило, находкой ввиду малосимптомных и неспецифиче-
терных лабораторных и иммунологических данных. Наиболее
ских признаков заболевания, особенно на ранних стадиях раз-
важным для подтверждения диагноза ПБЦ является обнаружение
вития. Чаще у пациентов можно выявить одновременно признаки
АМА подтипа М2. АМА выявляются у 20–27 % больных в разных
АИГ и проявления холестатического характера, которые встре-
титрах. Это может отражать диагностические ошибки в опреде-
чаются при ассоциации с первичным билиарным циррозом (ПБЦ), лении иммуносерологических маркеров. Если у больного повы-
первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), хроническим шены ЩФ, IgM сыворотки крови и обнаружена АМА – вероятен
вирусным гепатитом (ХВГ). диагноз ПБЦ. Положительный эффект от стероидотерапии в тече-
ние 3–6 месяцев свидетельствует в пользу АИГ.
Таблица 7. Обязательная (рекомендуемая) схема лечения Вариант АИГ и ХВГ
аутоимунного гепатита
АИГ считается заболеванием невирусной этиологии, но у 4 %
№ Схемы лечения (варианты) Длительность больных АИГ выявляются анти-HCV и еще у 4 % – маркеры вируса
гепатита В. Больные АИГ, имеющие атипичное течение болезни
1 Глюкокортикоиды (Н02А) До стихания активности процесса либо плохо отвечающие на терапию стероидами, нередко имеют
в сыворотке крови HCV RNA. Интересным является тот факт, что у
Глюкокортикоиды, От нескольких недель до несколь- 11 % больных ХВГ выявляются SMA и у 28 % – ANA. У 62 % определя-
2
иммуносупресоры (L04А) ких месяцев
ются аутоантитела к щитовидной железе и ревматоидный фактор.
Глюкокортикоиды, урсодезокси- Большая часть этих больных имеют низкие титры SMA и ANA (1:80
3 По требованию
холевая кислота
и ниже), а пациенты с точным диагнозом АИГ – SMA в титрах 1:160
и ANA 1:320. Поэтому больные АИГ и с выявляемыми SMA или ANA
Таблица 8. Схемы назначения глюкокортикоидов при аутоимунном в титрах ниже 1:320 могут быть отнесены к группе с превалирова-
гепатите нием вирусного заболевания.
Доза, Способ Тем не менее пациенты с АИГ имеют более выраженную
Препарат
кратность введения введения инфильтрацию портальных трактов плазматическими клетками,
более выраженные воспалительные изменения в дольках и боль-
Схема 1
ше ступенчатых и перисептальных некрозов по сравнению с
40–80 мг/сут. (2/3 дозы пациентами с ХВГ, особенно ХГС. У больных ХВГ/ХГС, напротив, –
Преднизолон
утром, 1/3 – вечером) – 1–2
в/м в портальных трактах преобладает лимфоидноклеточная инфиль-
недели, затем ↑ дозу на 0,5
в неделю до 10–20 мг трация, чаще выявляются стеатоз и повреждения желчных про-
токов, особенно при ХГС.
Схема 2 Нужно помнить, что в настоящее время не существует ни
клинических, ни лабораторных, ни гистологических признаков,
20–40 мг в 1 прием – 7 дней,
Преднизолон затем ↑ дозу на 0,5 в неделю
в/м которые могли бы считаться типичными для АИГ. Диагноз данного
внутрь
до 10–15 мг 1 раз в сутки заболевания должен основываться на комбинации различных
Азатиоприн 50 мг/сут. (можно до 100 мг/ характерных признаков с обязательным тщательным исключени-
внутрь
(со второй недели) сут.) в 2–3 приема ем других причин, способных привести к развитию хронического
диффузного поражения печени.
Схема 3
Преднизолон
(поддерживающая доза)
10–15 мг/сут. в 1 прием,
утром
внутрь Лечение
Урсодезоксихолевая Согласно современным представлениям о патогенетических
10 мг/кг/сут. в 2–3 приема внутрь
кислота
механизмах развития АИГ, основная цель терапии этих пациентов –
77proGastro №6 (132) / 2009
Таблица 9. Перспективные подходы к терапии аутоимунного гепатита Мониторинг эффективности лечения
следует осуществлять, основываясь на дан-
Подход Механизм действия Опыт применения
ных клинической картины (уменьшение или
Блокада цитокинового исчезновение жалоб, нормализация темпе-
Синтетические пептиды Ревматоидный артрит
каскада ратуры, уменьшение болей в суставах и
Ингибирование вторичных др.), динамики лабораторных (уменьшение
Растворимые антигены
CD4+Т-лимфоцитов
костимулирующих сигналов Трансплантация костного мозга СОЭ, аутоиммунного воспалительного про-
лимфоцитов CD28 цесса, нормализация показателей функ-
Удаление инфильтративной ционального состояния печени, почек) и
Вакцинация Т-лимфоцитами популяции Т-лимфоцитов из Экспериментальные модели АИГ инструментальных методов обследования.
печени
Продолжительность лечения зависит от
Малые дозы иммунодепрес-
Преодоление Т-клеточной Рассеянный склероз, сахарный диабет 1-го тяжести течения и составляет от полугода
анергии, регуляция цитоки- типа, ревматоидный артрит, аутоиммунный
сантов
нового каскада увеит, ювенильный артрит до пожизненного применения поддержи-
вающих доз глюкокортикоидов и/или имму-
Блокада отдельных генных Подавление инфекции вирусами гепатита В
Малые ингибирующие РНК
последовательностей и С in vitro, молниеносный гепатит нодепрессантов.
При тяжелом течении десятилетняя
Генотерапия Модификация генома Только экспериментальные модели выживаемость составляет 55–65 %. При
стертом клиническом течении прогноз
более благоприятный.
иммуносупрессия. К препаратам с иммуносупрессивным действи- Многообразие предполагаемых путей
ем относят классические системные глюкокортикоидные препа- развития и прогрессирования заболевания, не всегда адекватный
раты преднизон и преднизолон, а также локально действующий ответ на общепринятую терапию АИГ, в большинстве случаев
препарат будезонид. В последние годы оправдала себя комбина- невысокие показатели выживаемости диктуют необходимость
ция преднизолона с азатиоприном, но нужно отметить отсутствие поиска новых фармакологических средств, которые были бы
должного эффекта применения азатиоприна в монотерапии. перспективными в лечении этой сложной категории пациентов.
Имеются и резервные препараты, применяемые в случае неэффек- Разрабатываются новые препараты, которые в ближайшем буду-
тивности вышеуказанных, это – циклоспорин, тарколимус, микофе- щем будут включены в схемы терапии АИГ (табл. 9).
нолата мофетил и цитостатики. В лечении пациентов, резистентных
к терапии, или больных с терминальной стадией заболевания мето- Литература
дом выбора следует считать трансплантацию печени. Однако АИГ
достаточно хорошо поддается консервативной терапии. 1. Аутоиммунные нарушения при острых вирусных гепатитах различной этиологии /
Тактика фармакологического лечения пациентов с АИГ в раз- Е.В. Волчкова, М.Н. Аленов, К.Т. Умбетова // Врач. – 2003. – №12. – С. 21–23.
2. Клиника и лечение аутоиммунного перекреста аутоиммунного гепатита и первич-
личных клинических ситуациях представлена в таблицах 6, 7. ного билиарного цирроза / В.Т. Ивашкин, Е.Н. Широкова, В.С. Маевская и др. //
Существует несколько схем назначения глюкокортикоидов Росс. журн. гастроэнтер., гепатол., колопроктол. – 2005. – №5 (XV). – С. 35–40.
(табл. 8). 3. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии // Под ред. А.В. Ка-
линина, А.И. Хазанова. – М., 2002. – Т.3. – 362 с.
После исчезновения клинической симптоматики и при отчет- 4. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Современные аспекты терапии аутоиммунного
ливой тенденции к нормализации активности аланинтрансфера- гепатита / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков // Фарматека. – 2006. – №1 (116).–
зы (ее показатель не должен превышать норму более чем в 1,5 раза) С. 28–33.
5. Поражение печени и желчевыводящих путей у больных, инфицированных
можно снижать дозу преднизолона (на 5 мг каждые 10 дней до вирусами гепатитов G и TT / Л.Ю. Ильченко, Т.И. Шарафанова, С.Ю. Силь-
15 мг/сут.) и азатиоприна (на 25 мг каждый месяц до отмены). вестрова и др. // Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга (матер. 5-го Славяно-
При выраженном обострении аутоиммунного ХГ используют Балтийского научного форума). – 2003. – №2–3. – С. 69–70.
6. Рациональная диагностика и фармакотерапия заболеваний органов
пульс-терапию преднизолоном (в/в инфузия 500–1000 мг/с в тече- пищеварения / О.Я. Бабак, Н.Б. Губергриц, И.Л. Клярицкая и др. // «VADE
ние 5–7 дней с последующим переходом на прием внутрь в MEDICUM Доктор Гастроэнтеролог». Справочник / Под ред. О.Я. Бабака,
индивидуальных дозах). Н.В. Харченко. – К.: Здоров’я України, 2005. – 320 с.
7. Серов В.В. Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит / В.В. Серов,
При наличии признаков холестаза (увеличение содержания З.Г. Апросина. – М., 2002. – С. 47–96.
билирубина в сыворотке крови, холестерина, активности щелоч- 8. Antipituitary antibodies in adults with apparently idiopathic growth hormone
ной фосфатазы) дополнительно может быть назначена урсоде- deficiency and in adults with autoimmune endocrine diseases / A. De Bellis,
A. Bizzarro, M. Conte et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – V.88. –
зоксихолевая кислота (13–15 мг/кг/сут.). Кроме слабого желче- P. 650–654.
гонного эффекта в большей степени она действует как цитопро- 9. Autoimmune diseases in vitiligo: do anti-nuclear antibodies decrease thyroid
тектор и иммуномодулятор. В экспериментальных работах была volume? / G. Zettinig, A. Tanew, G. Fischer et al. // Clin. Exp. Immunol. – 2003. –
V.131. – P. 347–354.
продемонстрирована способность урсодезоксихолевой кисло- 10. Central diabetes insipidus and autoimmunity: relationship between the occurrence
ты подавлять экспрессию антигенов HLA I класса и синтез ИЛ-2, of antibodies to arginine vasopressin-secreting cells and clinical, immunological and
ИЛ-4 и интерферона-γ. Кроме того, показано, что урсодезокси- radiological features in a large cohort of patients with central diabetes insipidus of
known and unknown etiology / R. Pivonello, A. De Bellis, A. Faggiano et al. //
холевая кислота ингибирует NO-синтазу и тем самым снижает
J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – V.88. – P. 1629–1636.
продукцию активных форм кислорода. 11. Evidence of autoimmunity in chronic periaortitis: a prospective study/A. Vaglio,
В случаях угрозы развития остеопороза (пожилой возраст, D. Corradi, L. Manenti et al. // Am. J. Med. – 2003. – V.114. – P. 454–462.
12. Myasthenia gravis: changes observed in a 30-years retrospective clinical study of a
длительный прием глюкокортикоидов) возможно применение
hospital-based population / C. Potagas, G. Dellatolas, A. Tavernarakis et al. //
препаратов кальция по 1 г ежедневно, витамина D (1000 ЕД/сут.) J. Neurol. – 2004. – V.251. – P. 116–117.
в течение месяца. 13. Patterns of autoimmunity in primary biliary cirrhosis patients and their families: a
population-based cohort study / F.E. Watt, O.F.W. James, D.E.J. Jones et al. //
В случае неэффективности консервативного лечения или раз-
Q. J. Med. – 2004. – V.97. – P. 397–406.
вития цирроза печени и его осложнений возможно рассмотрение 14. Siminovitch K.A. PTPN22 and autoimmune disease / K.A. Siminovitch // Nat.
хирургического лечения. Genet.– 2004. – V.36. – P. 1248–1249.
78Вы также можете почитать
