ЦИКЛОФЕРОН В КЛИНИЧЕСКОЙ ПУЛЬМОНОЛОГИИ - под редакцией М.Г.Романцова Пособие для врачей
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ МИКРОБИОЛОГИИ И ЭПИДЕМИОЛОГИИ
им. ПАСТЕРА МЗ РФ
ИНСТИТУТ МЕДИЦИНСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ НовГУ им. ЯРОСЛАВА МУДРОГО
ЦИКЛОФЕРОН
В КЛИНИЧЕСКОЙ ПУЛЬМОНОЛОГИИ
под редакцией М.Г.Романцова
Пособие для врачей
Санкт-Петербург
2005ББК
Содержание
УДК
В качестве вступления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Циклоферон в клиничнеской пульмонологии: Пособие для врачей / Характеристика циклоферона, иммуномодулятора
Под ред. М. Г. Романцова. – СПб., 2005. – 88 с. с полифункциональной активностью . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Механизм действия циклоферона . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
ISBN 5-89720-052-1 Циклоферон при лечении больных гриппом и ОРЗ . . . . . . . . . . . . . . 16
В книге обобщен опыт клинического применения нового отечественного Циклоферон в терапии пневмоний при экзогенных отравлениях . 28
индуктора интерферонов циклоферона, который разработан и производится
научно-технологической фармацевтической фирмой «ПОЛИСАН». Препарат
Возможность применения циклоферона при лечении тяжелого
относится к перспективной группе противовирусных средств с иммунокорриги- острого респираторного синдрома (SARS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
рующим, противовоспалительным действием, широко используется для лечения Хронические заболевания органов дыхания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
заболеваний, протекающих на фоне вторичных иммунодефицитных состояний.
Предлагаемое читателю руководство призвано познакомить широкий круг вра- Эффективность циклоферона у больных хроническим
чей различных специальностей с механизмом действия препарата и результата- обструктивным заболеванием легких сочетанным с
ми его клинического использования при лечении различных заболеваний орга- гипертонической болезнью . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
нов дыхания.
Эффективность циклоферона при бронхиальной астме у детей
Рецензенты: и подростков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
доктор медицинских наук, профессор А. Г. Рахманова, Возможна ли рациональная фармакотерапия ОРЗ? . . . . . . . . . . . . . . 50
Медикаментозная профилактика респираторной заболеваемости в
период неустойчивой эпидемической ситуации по гриппу . . . . . . . 55
Cравнительно-контролируемое исследование по оценке
эффективности препарата циклоферон для профилактики
и лечения ОРЗ в группе ЧБД . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
Циклоферон, как средство неспецифической профилактики ОРЗ
у детей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
Циклоферон как средство иммунокоррекции при инсульте . . . . . . 69
Особенности иммунного ответа и иммунотропная терапия
Изготовлено ООО «Тактик-Студио» © Коллектив авторов
Подписано в печать **.**.2005 при туберкулезе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
© НТФФ «Полисан», 2005
Формат 60×881/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. © «Тактик-Студио» – Выводы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
Гарнитура Minion. Усл. печ. л. ***. дизайн, оформление
Тираж 3000 экз. Список литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86В качестве вступления
В качестве вступления тва иммунокорригирующей, патогенетической и симптоматической те-
рапии.
Описанный алгоритм использования противогриппозных средств
Обширный арсенал лекарственных средств против гриппа и ОРВИ, в предусматривает актуальность прогноза сезонного распространения
принципе, делает возможным рациональную фармакотерапию этих за- заболеваемости, что необходимо для определения оптимальных сро-
болеваний. Накопленный многолетний опыт позволяет заключить, что ков применения указанных препаратов. Знание свойств и особенностей
эффективная профилактика и лечение гриппа и других ОРВИ может циркулирующих вирусов позволяет точно выбирать наиболее эффек-
быть достигнута, главным образом, путем дальнейшей оптимизации тивные препараты.
ранее аппробированных систем противоэпидемических, профилакти- Таким образом, рациональная фармакотерапия гриппа и других
ческих и лечебных мероприятий. Прежде всего имеется в виду наиболее ОРВИ должна базироваться на совокупности данных эпиданализа, све-
эффективное сочетание использования комплекса этиотропных, имму- дениях о конкретных возбудителях заболеваний и комбинированном
нокоррегирующих, патогенетических и симптоматических препаратов. алгоритме использования лекарственных средств с различным меха-
При этом необходимо учитывать сроки проведения терапии, этиоло- низмом действия.
гию инфекции и патогенетические особенности течения заболевания.
Так, для профилактики гриппа и ОРВИ, в предъэпидемический период
рекомендуется проведение комплекса санитарно-оздоровительных ме- Академик РАМН, профессор Ф.И.Ершов
роприятий (особенно для групп повышенного риска), специфической
профилактики (вакцинация против гриппа) и использование по выбору
средств, повышающих неспецифическую резистентность организма.
К наиболее изученным и максимально безопасным лекарственным
средствам с полифцнкциональной активностью относится циклоферон.
Этот препарат за десятилетний период пребывания на фармацевтичес-
ком рынке России и СНГ показал свою безопасность и эффективность.
Во время эпидемического периода или сезонного подъема забо-
леваемости следует использовать препараты первой линии защиты,
обладающие широким спектром этиотропной активности и предназна-
ченные для экстренной профилактики (химиопрепараты, индукторы
интерферонов). Наряду с этим целесообразно применение препаратов,
активирующих естественный иммунитет (адаптогены, фитопрепараты,
возможно, гомеопатические препараты).
Наконец, в случае уже начавшегося заболевания, впервые 48 часов,
после появления первых признаков болезни, следует использовать ин-
тенсивную этиотропную терапию, затем основными становятся средс-
Введение
Введение нений гриппа и ОРЗ, так как фагоциты являются ключевым элементом
антимикробной резистентности (Исаков В. А., 1996; Каримова Д. Ю.,
1972; Чепик Е. Б. и др., 1989). Объективно имеется ряд факторов, оп-
Грипп и другие ОРЗ по-прежнему остаются самыми массовыми ин- ределяющих специфичность взаимодействия вирусов с фагоцитами,
фекциями. Вирусы гриппа, поражая различные органы и системы, в а именно – чрезвычайно малые размеры вирусов, их устойчивость к
среднем у 5 % вызывают тяжелые гипертоксические формы. Летальность внутриклеточным ферментам, возможность интегрироваться в геном
среди госпитализированных больных составляет 0,5–2,5 %. Наиболее клеток хозяина, длительная персистенция в них. Клетки микро-макро-
часто грипп и ОРЗ осложняются пневмонией, которая регистрируется у фагальной системы осуществляют фагоцитоз вирусов и дезинтеграцию
2–17 % всех больных гриппом и у 15–46 % среди госпитализированных их, что полностью относится к вирусам гриппа и ОРЗ (Банников А. И.
больных (Иванников Ю. Г. и др., 1994; Исаков В. А. и др., 1994, 1996; Ко- и др., 1994; Соминина А. А. и др., 1994).
ровина О. В., 1998). Противовирусная защита обеспечивается различными механизма-
Респираторные вирусные инфекции в течение всей жизни человека ми, в том числе и механизмами неспецифической резистентности ор-
систематически «деформируют» его здоровье и, не оставляя стойкого ганизма (Ершов Ф. И. и др., 1989, 1996; Малов В. А. и др., 1992). Своеоб-
иммунитета, нередко приводят к формированию хронических процес- разие неспецифических механизмов определяется ведущей ролью ряда
сов в легких и обострению соматической патологии, дополнительная факторов: клеточная и тканевая невосприимчивость, температурная
смертность от которой составляет 30 случаев на 1 млн населения, при- инактивация вирусов, система интерферонов, гуморальные бета-инги-
чем около 50 % избыточной смертности приходится на сердечно-сосу- биторы сыворотки крови (Васильева И. А. и др., 2003; Ершов Ф. И. и др.,
дистые заболевания и 15–20 % – на болезни легких и злокачественные 1993). Важное значение принадлежит системе мононуклеарных фаго-
новообразования (Иванников Ю. Г. и др., 1994). цитов, микрофагам (нейтрофилам), натуральным киллерам и другим.
На фоне хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) грипп Причем различные реакции иммунитета и неспецифической защиты
и ОРЗ принимают затяжное течение, возможна длительная персистен- находятся в согласованном взаимодействии. Большое значение имеет
ция вирусов, индуцирование обострений бронхиальной астмы (Коро- состояние Т‑клеточного иммунитета в выздоровлении от вирусных
вина О. В., 1998; Чучалин А. Г. и др., 2003). Велики экономические потери. инфекций (Исаков В. А. и др., 2000; Маянский А. Н. и др., 1984; Фрейд-
Так, в России ежегодно болеют гриппом и ОРЗ не менее 35 млн человек, лин И. С., 1998).
при этом экономический ущерб составляет 25 млрд рублей в год (Свис- Дыхательные пути и легкие человека являются воротами для многих
тушкин В. М., 2004). бактериальных и вирусных инфекций, что создает серьезные трудно-
В качестве патогенетических факторов, способствующих развитию сти в диагностике этих заболеваний. Совершенно очевидно, что тради-
тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРЗ, рассматриваются наруше- ционные подходы к лечению и профилактике гриппа и ОРЗ, включая
ния различных звеньев специфического иммунитета и неспецифичес- вакцинацию, недостаточно эффективны. Дальнейший поиск методов и
кой резистентности (Исаков В. А., 2002; Пикуза О. И. и др., 1989; Харито- схем специфической и патогенетической терапии гриппа должен про-
нова А. М. и др., 1990). В то же время вирусиндуцированная дисфункция водиться на основе глубокого знания патогенетических механизмов и
системы фагоцитоза может иметь самостоятельное патогенетическое возможности ранней диагностики гриппа и ОРЗ. Обширный арсенал
значение, особенно когда речь идет о развитии бактериальных ослож- средств лечения и профилактики респираторных вирусных инфекций
Циклоферон в клинической пульмонологии
пока не позволил надежно контролировать эти инфекции. Считают, Характеристика циклоферона,
что это обусловлено широким распространением вирусов в человечес-
кой популяции, изменчивостью антигенных и биологических свойств
иммуномодулятора
вирусов, быстрым развитием эпидемий и пандемий, формированием с полифункциональной активностью
резистентности к химиопрепаратам (особенно у иммунокомпромети-
рованных пациентов), нерациональной фармакотерапией. Среди многочисленных цитокинов, обладающих регуляторными
Рациональная фармакотерапия гриппа и ОРЗ предусматривает три функциями, особое место отводится интерферонам (ИФН), которые за-
периода (Ершов Ф. И. и др., 2003). Так, в предэпидемический период по- щищают организм от инфицирования вирусами, бактериями, простей-
казаны санитарно-оздоровительные мероприятия, средства специфи- шими, подавляют рост злокачественных клеток. Особое место ИФН
ческой профилактики и повышения неспецифической резистентности занимают потому, что индукция их синтеза, прежде всего натуральны-
организма. С развитием эпидемии гриппа рекомендуются препараты ми киллерами, клетками моноцитарного ряда, а также дендритными
с прямым специфическим действием и ингибиторы репродукции ви- клетками, предшествует формированию специфических иммунных ре-
русов. Подъем заболеваемости ОРВИ, наличие в первые 24–48 часов акций, как это четко было показано при целом ряде вирусных инфекций
характерных симптомов респираторного заболевания предполагает ис- (Hall M. et al., 1992; Gollob Jared A. et al., 1998). Подобно другим цитоки-
пользование этиотропных средств (химиопрепараты и индукторы ин- нам специфические защитные эффекты ИФН также реализуются через
терферонов) наряду с патогенетической терапией. каскады проведения сигналов.
Согласно классификации различают ИФН I типа (ИФН-α, лейко-
цитарный, и ИФН-β, фибробластный) и II типа (ИФН-γ, иммунный).
Считается, что для ИФН-α и ИФН-β в большей степени характерны
противовирусные свойства, тогда как для ИФН-γ – иммунорегулятор-
ные и антипролиферативные (Baron S. еt al., 1991; Gazzinelli R., 1996). Обо
значенные выше эффекты ИФН позволяют рассматривать их в качестве
важных компонентов иммунокорригирующей терапии при различных
патологиях (Фрейдлин И. С., 1995). Применение ИФН в терапии, как лю-
бого другого препарата, сопровождается не только побочными эффек-
тами, но также развитием резистентности к применяемым дозам, что
приводит к их последующему повышению, например, из-за образования
антиинтерфероновых аутоантител против экзогенного рекомбинантно-
го ИФН (табл. 1), особенно при длительно текущих заболеваниях, требу-
ющих многократного введения ИФН в высоких концентрациях. Другим
немаловажным фактором при использовании рекомбинантных ИФН
является высокая стоимость препаратов, что делает их недоступными
для широкого применения (Ершов Ф. И., 1996; 1998).
Характеристика циклоферона,
Циклоферон в клинической пульмонологии иммуномодулятора с полифункциональной активностью
Та бл и ц а 1 Та бл и ц а 2
Побочные эффекты интерферонотерапии* Преимущества эндогенного ИФН
(по: Okanoue Т., 1996; Fattovich G., 1996) [цит. по: Дейл М., 1998] перед препаратами экзогенного ИФН
Гриппоподобный синдром Вырабатывается эндогенный ИФН при введении индукторов ИФН, не обладающий
Сахарный диабет антигенностью
Заболевания щитовидной железы Не возникает негативных эффектов, присущих препаратам экзогенного ИФН
Синдром депрессии Синтез индуцированного ИФН в организме сбалансирован и подвергается конт-
рольно‑регуляторным механизмам (репрессор‑трансляции), обеспечивающим защи-
Аутоиммунный синдром: ревматоидный артрит, волчаночный синдром, тромбоцито-
ту организма от перенасыщения ИФН
пеническая пурпура
Однократное введение в организм индуктора ИФН обеспечивает относительно дол-
Угнетение костно‑мозгового кроветворения
гую циркуляцию эндогенного ИФН
Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения
Сочетается с различными медикаментозными средствами, традиционно применяе-
Ишемический колит, мелена мыми в клинике, обеспечивая при комбинированном использовании синергидный
Сепсис эффект
Отслоение сетчатки
Ухудшение слуха Среди ИСИ нового поколения особого внимания заслуживает оте-
Импотенция чественный препарат циклоферон (ЦФ), прошедщий длительные и
*Встречаемость синдромов до 1,5 %, большинство носят обратимый характер. разнообразные клинические испытания (табл. 3). Циклоферон прина-
длежит к числу низкомолекулярных ИСИ, к классу акридонов, пред-
ставляет собой порошок светло-желтого цвета, хорошо растворимый в
В этой связи представляется весьма перспективным применение аль- воде, слегка опалесцирующий. Фармакокинетика: препарат индуцирует
тернативного подхода к лечению целого ряда заболеваний, при которых синтез ИФН-α. Согласно проведенным исследованиям после введения
ИФН оказывают протективный эффект, а именно индукторов синтеза ЦФ высокий уровень синтеза ИФН-α в тканях и органах, содержащих
интерферона (ИСИ). По современным представлениям, ИСИ являют- лимфоидные элементы, отмечается на протяжении не менее 72 часов,
ся группой веществ природного или синтетического происхождения, тогда как в сыворотке крови нормального человека содержание высоких
способных индуцировать в организме человека продукцию эндоген- уровней ИФН сохраняется лишь 48 часов. Формы выпуска ЦФ: 250 мг
ного интерферона. В отличие от препаратов рекомбинантного ИФН 12,5 % раствора в ампулах по 5 мл; таблетки по 0,125 г; 5 % линимент по
индукторы его синтеза обладают рядом преимуществ: 1) при введении 5 мл во флаконе. Срок хранения – 2 года.
ИСИ образуется эндогенный ИФН, не обладающий антигенностью; Использование ЦФ не приводит к его кумуляции в организме; также
2) активность индуцированного ИФН контролируется на разных ста- он не обладает пирогенным, аллергенным, мутагенным, тератогенным,
диях проведения сигналов, что предупреждает проявление побочных эмбриотоксическим, канцерогенным эффектами; не обладает способ-
эффектов, типичных при кумуляции рекомбинантного ИФН; 3) они ностью к индукции аутоиммунных процессов. У препарата не описано
лишены побочных эффектов рекомбинантных ИФН; 4) однократное побочных действий, он хорошо сочетается с традиционными терапев-
введение ИСИ обеспечивает относительно длительную циркуляцию эн- тическими средствами лечения (антибиотики, витамины, иммунотроп-
догенного ИФН (табл. 2). ные препараты и т. д.).
10 11Циклоферон в клинической пульмонологии
Преимущества применения ЦФ: быстрое проникновение в кровь, Механизм действия циклоферона
низкий уровень связывания с белками сыворотки, высокая биодоступ-
ность в органах, тканях, биологических жидкостях организма; преобла-
дающий способ элиминации из организма – через почки (99 % введен- Индукторы интерферона- вещества природного и/или синтетичес-
ного препарата) в неизменном виде, в течение 24 часов (Ершов Ф. И., кого происхождения, способные индуцировать в организме человека
Романцов М. Г., 1997). продукцию интерферона.
Таким образом, можно полагать, что циклоферон как представитель Синтетические индукторы интерферона подразделяются на высоко
группы ИСИ органично дополняет применение препаратов рекомби- — и низкомолекулярные. Среди низкомолекулярных индукторов ин-
нантных ИФН в клинике. терферона наиболее эффективны производные из класса акридонов.
Наиболее детально изучен отечественный синтетический низкомо-
лекулярный индуктор интерферона — метилглюкамина акридонаце-
тат (циклоферон) 1,2.
Для этого препарата характерен ряд свойств далеко выходящих за
рамки простой индукции интерферона, что в значительной степени,
объясняет необычный диапазон его клинической активности, (произ-
водитель НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург).
- ͏͇͍͉͇́̓̈́̾͆
O ͅͰͽͳͶͭͶΉ͵ͪͷͳͪͪ͵ͻͳͯͪͰͽͪͽ
CH2 C
O
$)/ )$) $)0) $)0)
N
O
1
За разработку технологии, организацию промышленного производства и внедре-
ние препаратов циклоферона в медицинскую практику коллектив авторов удостоин
премии Правительства Российской Федерации в области науки и техники за 2003г., с
присвоением почетного звания «Лауреат премии Правительства Российской Федера-
ции».Постановление Правительства РФ №85 от 16.02.04г.
2
Более подробно см.М. Г .Романцов Респираторные заболевания у детей. Этиопато-
генез, клиника, фармакотерапия.-М.,Изд.Дом «Русский врач».-2003.-С.88-108.
12 13Циклоферон в клинической пульмонологии Механизм действия циклоферона
Основным достоинством циклоферона является его полифункцио- Th���
1. ����������������������������������������������������������������
Th��������������������������������������������������������������
2, секретируя ИЛ-4, 6, 10, стимулируют гуморальное звено имму-
нальность- сочетание широкого спектра фармакологических эффектов, нитета., а дифферецировку Th���������������
�����������������
0 лимфоцитов в Th�������������������
���������������������
1 регулирует ИЛ-12.
что позволяет рассматривать препарат в качестве средства и профи- Одним из важных направлений формирования полноценного им-
лактики, и лечения больных со сниженным иммунитетом, пожилых, мунного ответа является регуляция синтеза ИФН-γ. Продукция ИФН-γ
престарелых больных; больных с сопутствующей хронической сомати- Th����������������������������������������������������������
1 осуществляется благодаря стимуляции так называемыми ИФН-γ-
ческой патологией, а также детей различных «групп риска». индуцирующими цитокинами, такими как ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-α. Кро-
ме того, ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-γ,
выступает в роли синергиста ИЛ-12 и оба этих цитокина лидируют
• Циклоферон, как индуктор интерферонов
в быстрой активации моноцит/макрофагальной системы посредством
Продукция интерферонов под воздействием циклоферона ��� in� �����
vivo� стимуляции выработки ИФН-γ, который также стимулируется при
обусловлена наличием чувствительных клеточных систем, способных действии циклоферона.
синтезировать интерферон в ответ на индуктор и возможностью кле-
ток-продуцентов «встретиться» с индуктором.
• Циклоферон как стимулятор образования
Несомненно, и участие иммунной системы, как в продукции интер-
ферона, так и в регуляции его синтеза. Взаимодействие клеток иммун- дефект-интерферирующих вирусных частиц при
ной системы при индукции ИФН ���in� ���������������������������������
vivo�����������������������������
приводит к выделению клетка- вирусной инфекции
ми цитокинов, усиливая, либо подавляя процесс синтеза.
Аномальные или дефектные формы вирусов обнаружены практичес-
ки у всех инфекционных и онкогенных вирусов животных и человека;
• Циклоферон как регулятор цитокинов
образуются в процессе внутриклеточного цикла развития вирусов и /
При действии различных вирусных агентов и циклоферона инду- или под действием различных экзогенных воздействий (химических,
цируется целый каскад сигналов, которые задействуют «цитокиновую физических и биологических). В ряде случаев размножение вирусов по-
сеть» организма. Известно, что характер иммунного ответа зависит от давляется дефектными частицами, которые в настоящее время извест-
доминирующего участия клонов �����
CD���
4+ �������������������������������
�������������������������������
Th�����������������������������
1- и 2-ого типа, которые раз- ны как дефект-интерферирующие частицы (ДИ-частицы). ДИ-частицы
личаются по продуцируемым цитокинам и в стимулировании развития препятствуют нормальной репродукции вируса, что ведет к подавлению
иммунного ответа по клеточному или гуморальному типу. Активация его цитоцидного действия (������������������������������������������
Luria�������������������������������������
������������������������������������
et����������������������������������
���������������������������������
al�������������������������������
., 1981). По-видимому, накопле-
Th���������������������
1, продуцирующих ИФН-γ, ИЛ-2 и ФНО-α ведет к стимуляции фун- ние достаточного количества ДИ-частиц в инфицированном организме
кции Т‑лимфоцитов и макрофагов и развитию иммунного ответа по приводит к самоограничению инфекции, при этом, дефектные частицы
клеточному типу, который играет решающую роль в противовирусной сохраняют цитокин- и интерферон (ИФН) -индуцирующие свойства,
защите. В активации ������������������������������������
Th����������������������������������
1 цитокинов принимает участие ИФН-α, син- стимулируя неспецифический иммунитет.
тезируемый в ранней фазе вирусной инфекции, а при действии цикло-
ферона отмечена способность индуцировать не только повышенную
экспрессию ИЛ-12, но и переключать ��������������
Th������������
0 с синтеза �����������������
Th���������������
2-цитокинов на
14Циклоферон при лечении больных гриппом и ОРЗ
Циклоферон при лечении больных Нашими исследованиями, а также в работах других авторов пока-
гриппом и ОРЗ зано, что тяжелые и осложненные формы гриппа и ОРЗ протекают с
развитием транзиторной Т‑клеточной иммуносупрессии, снижением
функциональной активности натуральных киллеров, фагоцитарной и
В. А. Исаков
метаболической активности нейтрофилов периферической крови, на-
личием интерферонового дефицита, развитием сенсибилизации лей-
коцитов к бактериальным и вирусным антигенам. Это во многом опре-
деляет возможность развития бактериальных осложнений, обострения
Клиническая эффективность таблеток циклоферона хронических сопутствующих заболеваний органов дыхания и сердеч-
в терапии неосложненных и осложненных но-сосудистой системы, затяжного течения инфекции и персистенции
(пневмонией) форм гриппа респираторных вирусов. Развитие гриппозной инфекции может идти по
пути, указанному на схеме 1.
Процессы усиления фагоцитарной активности нейтрофилов сопро-
Схема 1
вождаются метаболической перестройкой, которая называется «дыха-
тельным взрывом» (Зенков Н. К. и др., 1990; Ющук Н. Д. и др., 1991; Схема возможной последовательности механизмов развития
гриппозной инфекции (В. А. Исаков, 1996)
Clark R. A. et al., 1990). Сущность этого процесса в том, что вследствие
привлечения в очаг воспаления большого числа нейтрофилов последние
способствуют образованию высоких концентраций свободных радика-
лов, в частности активных форм кислорода (АФК – супероксиданион,
перекись водорода, гидроксильный радикал, гипохлорид), с которыми
связывается мутагенез, протеолитическая активация вируса гриппа,
цитотоксический эффект вирусной инфекции, деструкция капилляр-
ных стенок, нарушение микроциркуляции (Дубинина Е. Е., 1989; Дуби-
нина Е. Е. и др., 1992; Исаков В. А. и др., 1993; Киселев О. И. и др., 1994).
Исследования последних лет убеждают в том, что внутриклеточная Необходимо подчеркнуть, что АФК, нарушая баланс между протеа-
активация кислорода может рассматриваться, с одной стороны, как не- зами и антипротеазами, вмешиваются в процесс эндогенного контроля
обходимая стадия биоэнергетического обмена, а с другой, является уни- протеолитического процессинга вируса гриппа и являются, по всей ви-
версальным механизмом повреждения клетки (Владимиров Ю. А. и др., димости, одним из запускающих факторов развития гриппозной ин-
1991; Gross A. R. et al., 1991). Для инактивации негативного воздействия фекции.
АФК на клетки и ткани организма в последнем имеется система антиок- Большое значение в противовирусной защите организма придается
сидантной защиты (АОЗ), состоящая из неферментных и ферментных системе интерферонов (ИФН). Для острых и хронических вирусных ин-
систем (Говорова Н. Ю. и др., 1989; Дубинина Е. Е. и др., 1989, 1998; Иса- фекций (грипп и ОРЗ, герпес, гепатиты В и С, ВИЧ-инфекция), а также
ков В. А. и др., 1996). заболеваний невирусной природы характерно выраженное подавление
16 17Циклоферон в клинической пульмонологии Циклоферон при лечении больных гриппом и ОРЗ
Та бл и ц а 4
интерфероногенеза. При этом более значительно продукция ИФН по-
давлена у больных с тяжелым течением хронического заболевания. Фо- Характеристика показателей системы интерферонов
новые показатели сывороточного ИФН сочетаются с резко угнетенной при различных формах вирусных инфекций
способностью иммуноцитов синтезировать ИФН-α и ИФН-γ. (Ариненко Р. Ю., 1997; Исаков В. А., 1999)
Таким образом, система ИФН осуществляет не только первую ли- Продукция ИФН in vitro
нию защиты организма от инфекций (когда иммунная система еще не Форма инфекционного Сывороточ-
ИФН-α/β, ИФН-γ,
успевает отреагировать), но и участвует в дальнейших (уже иммунных) процесса ный ИФН, Терапия
МЕ МЕ
МЕ/мл
процессах уничтожения чужеродных объектов. Если иммунная система
отвечает за неизменность белкового состава организма, то система ИФН Здоровые люди (норма)
0–10 250–520 110–250
-
следит за поддержанием генетического гомеостаза, т. е. за сохранением ИФН, АО; в ре-
постоянства состава организма на уровне генома (Ариненко Р. Ю. и др., Острая инфекция ≥25 ≤110 ≤55 конв.– инд. ИФН
1997; Ершов Ф. И., 1996). Накоплен большой фактический материал о Острая инфекция, тяжелое
ИФН+ПХП + СЭ
непосредственной связи между интерфероновой, антиоксидантной, течение >35Циклоферон в клинической пульмонологии Циклоферон при лечении больных гриппом и ОРЗ
Та бл и ц а 6
Острая вирусная инфекция сопровождается повышением содер-
жания общего сывороточного ИФН на фоне снижающейся способ- Результаты лечения больных гриппом, осложненным пневмонией
ности лейкоцитов к продукции разных типов ИФН, что отражает нор- Базисная терапия Терапия ЦН
мальную реакцию организма на активную вирусную инфекцию. В этой Клинические показатели
(M±m; в днях) (M±m; в днях)
ситуации применение индукторов ИФН окажется малоэффективным.
Лихорадка 9,8 ± 0,2 6,9 ± 0,2*
Целесообразно назначение 1–2 курсов современных препаратов ИФН
(например, виферона – реаферон в сочетании с антиоксидантами), Интоксикация 12,2 ± 0,5 9,5 ± 0,3
препаратов системной энзимотерапии (вобэнзим, флегэнзим), а в пе- Катаральный синдром 18,6 ± 0,6 14,2 ± 0,25*
риоде реконвалесценции показано использование индукторов ИФН
Длительность заболевания 28,6 ± 0,4 26,0 ± 0,3
(циклоферон и др.).
Тяжелое течение инфекции характеризуется выраженным дис- Койко-день 25,0 ± 1,3 21,2 ± 0,9*
балансом системы ИФН: показатели сывороточного ИФН >35 МЕ/мл * – pЦиклоферон в клинической пульмонологии Циклоферон при лечении больных гриппом и ОРЗ Терапия тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРЗ представляет было 87 больных гриппом и ОРЗ в возрасте 18–20 лет, из них 45 человек значительные трудности. Необходимо раннее применение этиотропных получали таблетки ЦН в ранние сроки болезни, а 42 человека находи- противовирусных средств, специфических иммуноглобулинов, активной лись только на базисной терапии (БТ). Второй коллектив (2) включал патогенетической терапии. Показано назначение ингибиторов протеаз, 82 больных в возрасте 18–50 лет: 34 – неосложненным гриппом (18 которые обладают прямым противовирусным действием, антиоксидантов – получали ЦН, 16 – БТ), 48 больных гриппом и ОРЗ, осложненными и антигипоксантов, при развитии бактериальных осложнений использу- пневмонией (18 – назначался ЦН и 16 – лишь БТ). ют антибиотики. С целью повышения иммунобиологической резистент- Таблетки ЦН (в таблетке 0,150 г препарата) назначались по схемам: при ности организма необходимо применение иммунотропных средств (ин- неосложненном гриппе в 1-й день 4 таблетки ЦФН одномоментно и на 2, терферонов и индукторов интерферонов), фотогемотерапии. Использу- 4 и 6-й дни – по 2 таблетки (всего на курс 10 таблеток). Больным ослож- ется весь комплекс патогенетических и симптоматических средств. ненными формами гриппа и ОРЗ назначали однократно по 4 таблетки ЦН Лабораторное обследование больных, наряду с общепринятыми в в 1, 2, 4, 6, 8, 11 и 14-й дни лечения на фоне БТ. Пациенты группы клини- клинической практике методами, включало в себя серологические, им- ческого контроля получали только базисную терапию (БТ) – антигрип- мунологические, вирусологические, молекулярно-биологические (ПЦР) пин, отхаркивающие и симптоматические средства. Оценку клинической и иммунофлюоресцентные методы исследования. Серологическое ис- эффективности таблеток ЦН проводили по следующим критериям: дли- следование включало постановку по общепринятой методике в динами- тельность и интенсивность температурной реакции; продолжительность ке РСК и РТГА с антигенами вирусов гриппа А и В, аденовирусным, РС- симптомов интоксикации; динамика развития катаральных симптомов вирусным, микоплазменным и герпетическими антигенами. Диагнос- (кашель, насморк, боли в горле); частота осложнений тической считалась 4-кратная и более сероконверсия. Методом ПЦР Результаты комплексного лабораторного обследования свидетельс- верифицировали ряд инфекций: герпесвирусные инфекции (ВПГ-1 и твовали о доминирующей роли вируса гриппа А (H1N1). В (1) коллекти- ВПГ-2, цитомегаловирусная, вирус Эпштейна-Барр, вирус герпеса чело- ве таблетки ЦН 23 человека начали принимать с 1-го дня болезни, 18 – со века 6-го типа – ВГЧ-6), микоплазменную и хламидийную инфекции с второго и 4 – с третьего дня болезни. Все пациенты хорошо переносили обследованием мазков из зева, клеток бронхиальных смывов и перифе- препарат, со второго дня лечения отмечали субъективно улучшение об- рической крови. щего состояния, сна и аппетита. Определяли уровень циркулирующего (сывороточного) интерферо- Одним из критериев классификации гриппа по степени тяжести яв- на (sИФН) и способность лейкоцитов периферической крови in vitro к ляется степень выраженности лихорадочных реакций. Оказалось, что синтезу ИФН-α/β (в присутствии вируса болезни Ньюкастла) и ИФН-γ при неосложненном гриппе среди принимавших ЦН у 77,2 % больных (в присутствии митогенов ФГА и КонА) (Ариненко Р. Ю. и др., 1997, температура тела не превышала 38,5°С, что свидетельствует о легком те- 1998). Статистический анализ полученных результатов проводили с по- чении заболевания, и только у 10 человек (22,8 %) инфекция имела сред- мощью оценки критериев Стьюдента, а также методом углового преоб- нетяжелое течение с повышением температуры тела выше 38,6°С. В кон- разования Фишера (Сепетлев Д., 1968). Расчеты проводились на микро- трольной группе на БТ 51,5 % лиц имели лихорадку выше 38,6–39,0°С. ЭВМ СМ-1800. Длительность лихорадки у 81,8 % больных основной группы (ЦН) не Данный раздел исследований выполнен в двух коллективах: (1) – на превышала 1–3 суток, в то время как на БТ у 54,5 % лиц лихорадка про- базе стационара организованного коллектива, где под наблюдением должалась более 4–5 суток. 22 23
Циклоферон в клинической пульмонологии Циклоферон при лечении больных гриппом и ОРЗ В группе больных, получавших ЦН, быстрее купировались катараль- В комплексную терапию 36 больных гриппом, осложненным пнев- ные явления (в среднем 1,8–3,0 дня), в контрольной группе указанные монией, был включен циклоферон, который назначали по 4 таблетки симптомы наблюдались гораздо дольше (3,8–4,9 дня, p
Циклоферон в клинической пульмонологии Циклоферон при лечении больных гриппом и ОРЗ показатели основных иммунорегуляторных клеток: CD3+ клеток обеспечено до начала лечения, а затем через сутки и 4–5 дней после назна- (42,1 ± 1,6 и 57,0 ± 1,8 соответственно), CD4+ лимфоцитов (18,6 ± 1,4 и чения таблеток ЦН, а также после курса терапии ЦН. Показано, что дина- 32,6 ± 2,0), а также иммунорегуляторного индекса, активность натураль- мика восстановления показателей фагоцитоза до нормальных значений ных киллеров и функциональная активность иммуноцитов в РБТЛ. проходила интенсивней у больных, получавших ЦН, по сравнению с БТ. Это принципиально важно, так как именно состояние Т‑клеточного Постановка НСТ‑теста выявила более динамичное снижение спонтанной звена иммунитета определяет характер выздоровления организма от активности нейтрофилов по сравнению с контрольной группой. Под- вирусных инфекций. При выписке в этой группе лиц достоверно реже тверждением сказанного является динамика изменения ИРП, который регистрировались измененные показатели Т‑иммунитета (9,6 и 18,1 % достоверно выше был уже через 2–5 дней после назначения ЦН (p
Циклоферон в терапии пневмоний при экзогенных отравлениях
Циклоферон в терапии пневмоний ческих показателей.
при экзогенных отравлениях Терапия ЦН способствовала на 3–4 дня более быстрому выздоровле-
нию пациентов с П подгрупп 1Б и 2Б по сравнению с подгруппами 1А и
2А. На 7-й день лечения ЦН в подгруппе 1Б и 2Б показатели иммунитета
Одним из ведущих осложнений при экзогенных отравлениях яв- были нормальными и превышали таковые в подгруппах 1А и 2А (базис-
ляются пневмонии (П). Особенно часто они возникают при тяжелых ная терапия). Наиболее выраженные нарушения иммунитета сохраня-
отравлениях, сопровождающихся глубокими расстройствами сознания. лись у больных с ОПЖ. Течение периода реконвалесценции было более
В патогенезе данных состояний выявлено угнетение иммунитета с фор- благоприятным на фоне лечения ЦН: общая продолжительность стацио-
мированием вторичного иммунодефицита (ИДС). нарного лечения оказалась короче на 5–6 дней по сравнению с БТ, быстрее
Под наблюдением находилось 46 больных 16–60 лет с П, осложнив- купировались остаточные явления П (хрипы и инфильтративные измене-
шими течение острых экзогенных отравлений. С учетом вида отравле- ния в легких, синдром астении), сохранялись достоверно более высокие
ний больные распределялись на 2 группы: 1-я группа состояла из 21 па- показатели иммунитета, чем в группе лиц, получавших БТ.
циента с тяжелыми отравлениями прижигающими жидкостями (ОПЖ), Следует признать, что включение инъекций циклоферона в комплек-
с ожогом ротовой полости и желудка 1–2-й степени. Во 2-ю группу сную терапию больных с острыми экзогенными отравлениями на фоне
вошли 25 больных с острыми тяжелыми отравлениями психотропными вторичного ИДС патогенетически оправдано, так как способствует бо-
препаратами (ОПП), у которых были умеренные токсические энцефа- лее доброкачественному течению основного заболевания, сокращению
лопатии и коматозное состояние не более двух суток. В каждой группе сроков клинико-иммунологического излечения П, улучшению качества
больных с учетом вида терапии выделяли две подгруппы: подгруппа «А» жизни больных.
(сравнения, получали базисную терапию, БТ) и подгруппа «Б» (основ-
ная, которым парентерально еще вводили циклоферон, ЦН).
Подгруппу 1А составили 10 больных с ОПЖ, в подгруппе 1Б было
11 пациентов, которым дополнительно вводили 12,5 % раствор ЦН: в
остром периоде ежедневно по 4 мл ЦН внутривенно струйно 4–5 инъек-
ций, в периоде реконвалесценции ЦН вводили по 2 мл внутримышечно
2–3 раза через день. В подгруппе 2А было 12 человек с ОПП на БТ и в
подгруппе 2Б – 13 больных, получавших ЦН как указано ранее. Кро-
ме общепринятого клинико-лабораторного обследования в динамике
изучались показатели иммунитета: уровень лимфоцитов CD3+, CD4+,
CD8+, функциональная активность нейтрофилов (ФАН, %).
При объективном исследовании у всех больных клинико-рентгено-
логически установлено наличие очаговой П. В периферической крови
отмечен высокий лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом влево, лимфо-
пения, резко ускоренная СОЭ, достоверное снижение всех иммунологи-
28Возможность применения циклоферона при лечении тяжелого острого
респираторного синдрома (SARS)
Возможность применения булина 2–3 раза в сутки, 3–5 дней. Показано, что отечественные имму-
циклоферона при лечении тяжелого ноглобулины содержат антитела к КВ в высоких титрах – 1:640 – 1:1280.
С первого дня лечения рибавирин (син.: Виразол, Рибамидил – 0,2 г) по
острого респираторного синдрома 0,4 г 3 раза в день в течение 7–10 дней, детям 10 мг/кг массы тела в сутки.
(SARS) В тяжелых случаях – 2 г сразу и далее по 4 г/сут. 4 дня, затем по 2 г/сут.
в течение 6 дней, либо рибавирин внутривенно 2–4 г/сут. 4 дня и далее
1,5 г/сут. 6 дней (Исаков В. А., 2003; Покровский В. И. и др., 2003).
Заболевание вызывается коронавирусами (КВ). Источник инфекции Для повышения иммунобиологической резистентности рекоменду-
больной человек, восприимчивость людей высокая. Подозрительными ется 12,5 % раствор циклоферона по 2–4 мл внутримышечно один раз в
в отношении SARS могут быть люди, находившиеся в тесном контакте с день в 1, 2, 4, 6 и 8-й дни лечения, затем по 2 таблетки циклоферона (по
больными SARS, наличие в прошлом поездок в пораженные зоны либо 0,150 г) в 11, 14, 17, 20 и 23-й дни терапии. Возможно применение дру-
острое начало с температурой до 39–40° С, головная боль, боли в мышцах, гих иммунотропных препаратов (реаферон, интрон, амиксин). В случае
тошнота, возможно, рвота и диарея. Через 3–7 дней появляется одышка, тяжелой вирусно-бактериальной пневмонии антибиотики широкого
сухой кашель, в легких выслушиваются сухие хрипы. Рентгенологичес- спектра (бета-лактамы, фторхинолоны, цефалоспорины, тетрацикли-
ки отмечаются инфильтративные изменения в легких. В тяжелых слу- ны), симптоматические средства по уменьшению ринореи – 1–5 % рас-
чаях появляются нарушения дыхания, прибегают к искусственной вен- твор эфедрина, тизин, затем ингаляции эвкалиптового масла или препа-
тиляции легких. При прогрессировании заболевания развивается отек рата ингафен (карманные ингаляторы), вдыхание фитонцидов чеснока.
легких (возможно, геморрагический), отек и набухание головного мозга Полоскание зева обычными дезсредствами.
со смертельным исходом. Летальность составляет 10–12 % (Покровский
В. И. и др., 2003; Рахманова А. Г. и др., 2004).
Применение циклоферона в профилактике
В последние годы говорят о возможной роли КВ в заболеваниях
желудочно-кишечного тракта людей, при гепатитах, возможно участие обострений хронического тонзиллита
КВ в генезе рассеянного склероза, малигнизирующей лимфомы, бал- и рецидивирующего синуита
канской нейропатии. Следует отметить, что вопрос о действительном
участии КВ в данных видах патологии человека требует дальнейшего Антибиотикотерапия, пункционное и oneративное лечение, физио-
изучения (Карпухин Г. И., 1996). терапия, лазеротерапия, постоянный дренаж, синускатетеры и т. д. не
Показана изоляция больного, ограничение контактов с птицами, па- всегда являются адекватными методами. Альтернативой оперативного
тогенетическая терапия, сбалансированная диета. Дезинтоксикацион- лечения может быть иммунокорригирующая терапия. Пролечено 73 че-
ная терапия: внутривенно капельно 300–400 мл реополиглюкина, инфу- ловека с диагнозом «хронический тонзиллит» в возрасте от 18 до 35 лет.
зии 1,5 % раствора реамберина 400 мл (НТФФ «Полисан», Россия) 1–2 Длительность заболевания более 2 лет с наличием не менее 2 эпизодов
раза в сутки, препараты стероидных гормонов, ингибиторы протеазы, обострения в зимний период. В КГ наблюдались пациенты, которым с
витамины, одногруппная плазма крови парентерально. Внутримышечно целью профилактики проводились традиционные мероприятия.
по 3 мл противогриппозного (противокоревого) донорского гаммагло- Схема лечения 1. В группе больных рецидивирующим синуситом
30 31Циклоферон в клинической пульмонологии
(62 чел.) ЦН применяли в виде носоглоточного спрея в разведении фи- Хронические заболевания органов
зиологическим раствором в отношении 1:2 и 1:5, курсом из 10 процедур
ежедневно. Схема 2. Третья подгрупа получала инъекции ЦН по 2 мл
дыхания
внутримышечно N 10. Схема 3. В группе больных хроническим тонзи-
литом препарат использовали для промывания лакун небных миндалин Ранее мы обследовали 25 больных гриппом с сопутствующими хро-
в разведении физиологическим раствором 1:2 и 1:5. Схема 4. Также ническими заболеваниями легких (ХОБЛ). Эти пациенты среднего воз-
третья подгруппа получала курс инъекций ЦН по 2 мл внутримышечно раста отличались периодическим повышением и снижением как погло-
№ 10. Побочных эффектов на ЦН не отмечали. тительной и окислительной функции нейтрофилов, так и уровня в крови
Наиболее эффективным оказалось применение носоглоточного IgA и IgM на фоне постоянно низких значений резервных возможностей
спрея раствора ЦН в разведении 1:2, а при хроническом тонзиллите фагоцитов и повышенного количества ЦИК. По-видимому, это следует
промывание лакун раствором ЦН 1:2. Это приводит к уменьшению расценивать как свидетельство наслоения вирусной инфекции на име-
числа эпизодов обострения рецидивирующего синусита, повышению ющийся бактериальный или аутоиммунный компонент. И не исключе-
устойчивости организма пациентов к респираторно-вирусным инфек- но, что у данной категории больных имеется поражение секреторной
циям. Циклоферон может быть рекомендован для профилактики обос- иммунной системы и, в ряде случаев, повышение уровня IgM имеет
трений рецидивирующих синуитов и хронического тонзиллита. компенсаторный характер. Однако этот механизм может не срабаты-
вать в верхних дыхательных путях, вследствие чего у таких больных
увеличивается частота респираторных инфекций, которые протекают
длительно и трудно поддаются лечению.
Влияние циклоферона
на функциональную активность нейтрофилов
в ХЛ‑тесте у больных хронической патологией легких
Под наблюдением было 55 больных (44 женщины и 11 мужчин) в воз-
расте от 36 до 46 лет, страдающих хроническим бронхитом или фарин-
готрахеитом. Во всех случаях ранее наличие хламидийной инфекции
респираторного тракта было подтверждено методом ПЦР обнаружени-
ем антигенов патогена в мазках из зева или в клетках трахео-бронхиаль-
ных смывов.
Курсовое лечение ЦН было проведено 38 больным (16 женщин и
22 мужчины), страдающим хроническим бронхитом и/или фаринготра-
хеитом. Больные жаловались на чувство першения и царапанья в горле,
сухой кашель (у двоих – со слизистой мокротой), боли по ходу шейных
33Циклоферон в клинической пульмонологии Хронические заболевания органов дыхания
лимфоузлов. У 6 пациентов была длительная субфебрильная температу- терапевтическая (концентрация 0,0005 % соответствует дозе препарата
ра, устойчивая к повторному применению антибиотиков. Оценка иммун- 125 мг), и отражает увеличение генерации АФК нейтрофилами. Увеличе-
ного статуса: снижение уровня IgA и тенденция к снижению IgG, увеличе- ние Кхл под влиянием ЦН коррелировало со способностью лейкоцитов
ние IgM и IgE, низкоавидных антител (АТ) и ЦИК. Отмечалось снижение продуцировать ИФН при инкубации их с ЦН. Таким образом, в тестах in
уровня CD3+ и CD4+ клеток, CD3+/CD4+, повышение CD8+ клеток. vitro было показано прямое стимулирующее влияние препарата ЦН на
Циклоферон вводили внутримышечно по 2 мл (250 мг) через день, лейкоциты периферической крови у обследованных больных.
всего 10 инъекций на курс. Со второй недели к лечению был добавлен В дальнейшей работе ХЛ-тест использовали для подбора дозы ЦН и
азитромицин (сумамед) в курсовой дозе 3 г. После терапии ЦН у всех мониторинга его действия на лейкоциты после однократного введения
больных быстрее наступало клиническое улучшение – уменьшился ка- препарата. До введения препарата больным обследование in vitro (инку-
шель, болезненные ощущения в горле, исчезла гиперемия слизистой бация крови больных с ЦН) в ХЛ-тесте выявило стимулирующее влия-
оболочки зева и задней стенки глотки, у 5 из 6 больных нормализова- ние ЦН на нейтрофилы во всех используемых концентрациях. Причем
лась температура тела. Повторное обследование на хламидиоз методом в концентрации 0,0005 % оно было минимальным и Кхл составил лишь
ПЦР дало в 27 из 38 случаев (71 %) отрицательный результат. После 1,07. Через 24 часа после введения 250 мг ЦН (1-е сутки) при повторной
курса ЦН снизилась концентрация IgM, достоверно понизился уро- инкубации крови больных с ЦН ответ клеток на препарат уменьшился
вень низкоавидных АТ (функционально неполноценных), тенденция к (более заметно в случае высокой концентрации ЦН, соответствующей
нормализации IgA. Отмечены колебания уровня IgE: увеличение на 1-й дозе 500 мг). Однако уже через 48 часов (2-е сутки) ответ нейтрофилов
и 3-й неделе и снижение на 2-й и 4-й неделе. Динамика Т‑лимфоцитов: на стимулирующее действие ЦН существенно увеличился, и в том числе
повысилось содержание CD3+ и CD4+ клеток, CD3+/CD4+, снижение на меньшую концентрацию препарата. Вторая фаза гипореактивности
уровня CD3+ и CD4+ клеток, CD3+/CD4+, достоверное снижение до в ответ на повторную инкубацию крови с ЦН отмечалась через 72 часа
нормы CD8+ клеток. после введения препарата (на 3-и сутки). Через 96 часов ответ клеток
Изучено влияние ЦН на функциональную активность нейтрофилов на ЦН восстанавливался и сохранялся на оптимальном уровне (в том
периферической крови in vitro в хемилюминесцентном тесте (ХЛ-тес- числе при меньшей концентрации) до 7 суток после однократного вве-
те) у 25 больных респираторным хламидиозом (РХ). Концентрация ЦН дения ЦН.
была от 0–0,0005, 0,0010, 0,0015, 0,0020 и 0,0025 %. При инкубации цель- Была исследована также способность лейкоцитов периферической
ной крови с ЦН в концентрации 0,0010 % (1: 100), которая соответствует крови отвечать на другие стимулы после однократного введения ЦН,
разовой дозе препарата (250 мг), повышение активности нейтрофилов, в частности на тимоген и дибазол. Наличие рецепторов к тимическим
оцениваемое по увеличению коэффициента хемолюминесценции (Кхл), гормонам у нейтрофилов было показано ранее, активирующее действие
наблюдалось у 19 из 25 больных (Кхл в среднем 1,45 ± 02). Уменьшение тимогена и дибазола на фагоциты описано в литературе и нашло под-
этого показателя отмечено у 4 из 25 лиц (Кхл в среднем 0,83 ± 0,08), что, тверждение в наших исследованиях in vitro и in vivo.
возможно, говорит о повреждающем (угнетающем) действии ЦН в этих Практический врач при лечении больных вирусно-бактериальны-
случаях. ми инфекциями, сопровождающимися развитием вторичных имму-
Далее было показано, что стимулирующее влияние ЦН на нейтро- нодефицитных состояний, имеет ряд проблем. Часто требуется таким
филы отмечалось уже в концентрациях в 2 раза меньших, чем средне- больным проводить сочетанную иммунокорригирующую терапию.
34 35Циклоферон в клинической пульмонологии
В то же время отмечается гипореактивность иммунокомпетентных Эффективность циклоферона
клеток и отсутствие адекватного ответа на большинство иммунотроп-
ных препаратов. В наших исследованиях до введения ЦН в ХЛ-тесте
у больных хроническим
отмечался низкий ответ нейтрофилов на инкубацию с тимогеном и обструктивным заболеванием легких
дибазолом. Однако уже через 24 часа после введения больным ЦН
ответ клеток на повторную инкубацию с тимогеном и дибазолом Кхл
сочетанным с гипертонической
существенно увеличился и достигал оптимальных величин. Корри- болезнью
гирующий эффект ЦН на способность фагоцитов крови отвечать на
стимулы сохранялся в течение недели после введения ЦН с периодом Р. В. Разумный
некоторого уменьшения ответа клеток (на тимоген – через 48–72 часа,
на дибазол – только через 72 часа).
Полученные результаты были сопоставлены с данными по оценке
способности лейкоцитов крови продуцировать интерфероны в ответ
на инкубацию клеток с дибазолом и иммунорегуляторным пептидом Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют, что
иммунофаном (синтетическое производное тимопоэтина). Показано, распространенность хронического обструктивного заболевания легких
что после однократного введения больным ЦН продукция интерфе- (ХОЗЛ) в различных странах варьирует от 0,2% до 40,4%, а затраты от
рона в ответ на стимуляцию дибазолом (который является очень сла- смертности больных в 2002 г. составляли в России 17 у.е. на 1 жителя. В
бым индуктором синтеза интерферонов) возросла в среднем с 7 до патогенезе ХОЗЛ важное значение имеют нарушения эффективности
16 МЕ/мл, а в ответ на стимуляцию иммунофаном – с 4 до 15 МЕ/мл. эндобронхиальных механизмов неспецифической реактивности: угне-
Результаты исследований свидетельствуют о наличии у ЦН способ- тение метаболической активности эпителиоцитов и альвеолярных мак-
ности стимулировать нейтрофилы периферической крови, увеличивая рофагов (АМ), ухудшение сурфактантних свойств легких, гемореологи-
их провоспалительный потенциал и возможность к более высокой ге- ческих процессов и др. В 38% случаев у больных ХОЗЛ диагностирует-
нерации АФК, повышая тем самым бактерицидный потенциал клеток. ся гипертоническая болезнь (ГБ), и такое сочетание увеличивает темп
Кроме того, важно, что введение ЦН приводит также к восстановлению формирования и прогрессирования бронхиальной обструкции, пнев-
ответа клеток на стимуляцию иммунокорректорами. Таким образом, москлероза, способствует ранней стабилизации повышенного давления
ЦН, по-видимому, оказывает как прямое (в первые 24–48 часов после в большом и малом кругах кровообращения, формированию перегрузки
введения), так и опосредованное (в последующие 5 и более суток) через правых отделов сердца, развитию систоло-диастолической дисфункции
систему цитокинов влияние на фагоциты. левого желудочка. Для этой категории больных является актуальным
поиск патогенетически обоснованных методов лечения. К числу таких
средств относится индуктор эндогенного интерферона циклоферон.
Особенностями этого препарата является многосторонность позитив-
ного влияния на гомеостатические процессы за счет противовоспа-
лительной, интерфероногенной и имуномодулирующей способности,
37Эффективность циклоферона у больных хроническим обструктивным заболеванием
Циклоферон в клинической пульмонологии легких сочетанным с гипертонической болезнью
отсутствие мутагенного, тератогенного, канцерогенного и других ток- Впервые и последние 1–2 дня пребывание в стационаре у пациентов
сичных эффектов, хорошая сочетаемость с другими терапевтическими проводились клинические и лабораторные исследования, бронхоскопия,
средствами. Мы не обнаружили исследований, посвященных изучению рентгенография грудной полости, электрокардиография, анализирова-
влияния циклоферона на течение ХОЗЛ у больных ГБ. лись объемные и скоростные показатели функции внешнего дыхания.
Цель исследования — повышение эффективности лечения больных Специальные методы исследования включали определение в бронхо-
ХОЗЛ, сочетанным с ГБ, путем патогенетически обоснованного включе- альвеолярном секрете (БАС) абсолютного и относительного содержа-
ния в комплексную терапию индуктора эндогенного интерферона цик- ния клеток бронхиального эпителия, АМ и нейтрофилов, их жизнеспо-
лоферона. собности при помощи теста на исключение трипанового синего; фаго-
Обследовано 155 больных ХОЗЛ в стадии обострения (мужчин — цитарная активность АМ оценивалась при их инкубации с полистеро-
115, женщин — 40; в возрасте 20–39 лет находились 45 пациентов, 40–59 ловыми частицами латекса — определялись фагоцитарное число (ФЧ)
— 110). �������������������������������������������������
I������������������������������������������������
стадия ХОЗЛ была диагностирована у 45 человек, ІІ — ��������������
у 110; у и фагоцитарный индекс (ФИ). Потенциальная микробицидная актив-
105 пациентов диагностирована ГБ ���������������������������������
I��������������������������������
стадии. Обследованные были раз- ность фагоцитирующих клеток изучалась в пробе с нитросиним тетра-
делены на две репрезентативные группы: ��������������������������
I�������������������������
— 50 больных ХОЗЛ с нор- золием (НСТ‑тест). Сурфактантные характеристики конденсата влаги
мальным уровнем артериального давления, ����������������������������
II��������������������������
— 105 человек, у которых выдыхаемого воздуха (КВВВ) и сыворотки крови (СК) исследовались
ХОЗЛ сочетался с ГБ. Лечение больных осуществлялось в соответствии с использованием компьютерных тензиометров МРТ2-LAUDA (Герма-
со схемой «шаговой терапии» ХОЗЛ [1]: использовались селективные ния) и «���������������������������������������������������������
ADSA�����������������������������������������������������
» (Канада). У больных изучался также пристеночный рН
антихолинергические препараты, β2-агонисты короткого действия или в селективных точках трахеобронхиального дерева (ТБД) с использова-
их комбинации; по показаниям назначались мукорегуляторные, анти- нием аппаратно-программного комплекса компьютерной внутриполос-
бактериальные, иммуномоделирующие, антиоксидантные средства и др. тной рН-метрии. Состояние микрогемоциркуляции изучалось методом
Больным ХОЗЛ с сопутствующей ГБ назначались антагонисты кальция, биомикроскопии бульбарной конъюнктивы с вычислением конъюнк-
ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Такое лечение мы тивных индексов. Контрольные значения показателей были получены
условно обозначили как «базисное». Из числа больных ���������������
II�������������
группы были при обследовании 25 практически здоровых лиц.
сформированы две репрезентативные подгруппы — ІІ-а (50 человек), Жалобы на повышенную утомляемость, снижение работоспособнос-
получавших только средства базисной терапии, и ІІ-б (55), которым ти, поверхностный сон, раздражительность, головную боль в I группе
дополнительно к такому лечению назначался индуктор эндогенного ин- предъявляли (42,0 ± 7,0) % обследованных, во II-а подгруппе — (80,0 ± 5,7)
терферона циклоферон внутримышечно в дозе 250 мг 12,5% раствора 1 %, РЭффективность циклоферона у больных хроническим обструктивным заболеванием Циклоферон Для заметокв клинической пульмонологии легких сочетанным с гипертонической болезнью Р
Эффективность циклоферона у больных хроническим обструктивным заболеванием
Циклоферон в клинической пульмонологии легких сочетанным с гипертонической болезнью
свидетельствовало повышение проницаемости сосудистой стенки с визуальные признаки атрофического процесса в слизистой ТБД, и изме-
возникновением микрогеморрагий и пигментных пятен. Особенностью ние показателя, вероятно, были обусловлены истощением компенсатор-
нарушений микроциркуляторного гомеостаза у пациентов ������������� II�����������
группы яв- ных механизмов, развитием склеротических и метапластических про-
лялись достоверно большие по сравнению с �������������
I������������
величины КИ1 (5,6 ± 0,2 и цессов в слизистой, редукцией кровотока. В условиях базисной терапии
4,6 ± 0,2, РВы также можете почитать
