Кашель: дифференциальная диагностика и дифференцированное лечение
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
ОБЗОР
© А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина, 2012
Кашель: дифференциальная диагностика и дифференцированное
лечение
А.И. СИНОПАЛЬНИКОВ, И.Л. КЛЯЧКИНА
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Cough: Differential diagnosis and differentiated treatment
A.I. SINOPALNIKOV, I.L. KLYACHKINA
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
Аннотация
В обзоре приводятся современные данные по определению причин и механизмов возникновения острого и хронического
кашля. Дается оценка понятия продуктивности/непродуктивности кашля, продолжительности его (острый кашель,
хронический кашель) при различных заболеваниях легких, верхних и нижних дыхательных путей, тромбоэмболии
легочной артерии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, фаринголарингеальном рефлюксе, лечении ингибиторами
ангиотензинпревращающего фермента. Приводятся сведения о тактике лечения кашля при различных заболеваниях.
Ключевые слова: кашель, заболевания легких, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, острые респираторные вирус-
ные инфекции, хроническая обструктивная болезнь легких, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, аскорил
экспекторант.
The review presents an update on the determination of the causes and mechanisms of acute and chronic cough. It assesses the
concept of productive and non-productive cough (acute cough, chronic cough), its duration in different diseases of the lung, upper
and lower respiratory tract, pulmonary embolism, gastroesophageal reflux disease, pharyngolaryngeal reflux, and during treatment
with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Information is given on treatment policy for cough in different diseases.
Key words: cough, lung diseases, gastroesophageal reflux disease, acute respiratory viral infection, chronic obstructive pulmonary
disease, angiotensin-converting enzyme inhibitors, ascoril expectorant.
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент ОК — острый кашель
БА — бронхиальная астма ОРВИ — острые респираторные вирусные инфекции
БС — бронхиальный секрет ПЗ — носоглоточный («постназальный») затек
ВДП — верхние ДП СО — слизистая оболочка
ГКС — глюкокортикостероиды ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии
ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ФВД — функция внешнего дыхания
ДП — дыхательные пути ФЛР — фаринголарингеальный рефлюкс
КВБА — кашлевой вариант бронхиальной астмы ХБ — хронический бронхит
МЦК — мукоцилиарный клиренс ХК — хронический кашель
НДП — нижние ДП ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких
Кашель — одна из самых частых жалоб, предъявляемых альный секрет — БС (подслизистые железы, бокаловидные клет-
больным на приеме у врача общей практики, терапевта, пульмо- ки и клетки Клара) [6]. Следующей ступенью «очистки» бронхи-
нолога и других специалистов — является симптомом широкого ального дерева является кашлевой рефлекс, который компенси-
круга заболеваний (табл. 1) [1]. Острый кашель (ОК) при вирус- рует нарушения МЦК (например, при курении табака). Кашле-
ных респираторных инфекциях (ОРВИ) оказывается одной из вой рефлекс закономерно включается и в процесс защиты ниж-
самых частых причин посещения врача первичного звена здраво- них ДП (НДП) при аспирации желудочного содержимого, хрони-
охранения. Однако кашель может оказаться и первым (к сожале- ческом бронхите, бронхоэктазах [1, 7].
нию, не всегда самым ранним) симптомом угрожающего жизни Представление о том, что кашель служит одним из ведущих
заболевания. Хронический кашель (ХК), порой серьезно наруша- механизмов защиты дыхательных путей, находит отражение в со-
ющий качество жизни больного, нередко оказывается поводом временных определениях. Согласно одному из наиболее распро-
для обращения к пульмонологам и врачам других специально- страненных определений, кашель — суть «...рефлекторный акт,
стей (фтизиатрам, гастроэнтерологам, оториноларингологам, играющий большую роль в самоочищении ДП как от инородных
кардиологам). При этом распознавание причины кашля не всегда тел, попавших извне, так и от эндогенно образовавшихся продук-
оказывается простой задачей, тогда как очевидно, что адекватное тов (слизь, кровь, гной, продукты тканевого распада)» [8]. В то же
ведение больного с синдром кашля предопределяется правиль- время известно большое количество заболеваний, при которых
ным диагнозом [2—5]. кашель не выполняет «свойственную» ему согласно данному
Определение кашля. Для защиты дыхательных путей (ДП) от определению функцию. Так, нередко в основе ХК лежит раздра-
воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды в жение кашлевых рецепторов, находящихся вне пределов трахео-
процессе онтогенеза сформировались защитные механизмы. бронхиального дерева, как например, при ГЭРБ [1]. Испытывая в
Первым этапом очищения бронхиальной системы является му- этой связи очевидные затруднения в поисках приемлемого опре-
коцилиарный клиренс (МЦК), осуществляемый клетками рес- деления кашля [9], международные эксперты порой довольству-
нитчатого эпителия и клетками желез, продуцирующих бронхи- ются определениями, фактически описывающими механизм
Сведения об авторах: Контактная информация:
Клячкина Ирина Львовна — канд. мед. наук, доц. каф. пульмоно- Синопальников Александр Игоревич — д-р мед. наук, проф., зав.
логии РМАПО, e-mail: formozailk@rambler.ru каф. пульмонологии РМАПО, e-mail: aisyn@list.ru
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 8, 2012 95А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина
Таблица 1. Классификация наиболее частых причин появления острого и хронического кашля [1]
Причины Острый кашель (≤3 нед) Хронический кашель (>8 нед)
Легочные Заболевания нижних дыхательных путей: Заболевания нижних дыхательных путей и паренхимы
— аспирация (чаще у детей 1—3 лет, у пожилых); легких:
— ингаляции токсичных веществ, дымов, газов (при ка- — ХБ, ХОБЛ;
тастрофах, пожаре и др.); — БА, КВБА и др. аллергические заболевания;
— постинфекционный кашель; — опухоли легких;
Заболевания легких и плевры: — инфекционные заболевания;
— пневмония; — системные заболевания соединительной ткани;
— плевриты; — бронхомаляция;
— ТЭЛА; — редкие заболевания трахеобронхиального дерева
— пневмоторакс
Внелегочные Заболевания верхних дыхательных путей: Заболевания верхних дыхательных путей
— инфекционные заболевания верхних дыхательных — хронические риносинуситы, фарингиты/ларингиты
путей, преимущественно вирусной этиологии (ОРВИ, (ПЗ);
грипп, «простуда»); — дисфункция голосовых связок
— аллергические заболевания
Кардиологические заболевания, осложненные острой ГЭРБ
дыхательной недостаточностью
Кашель, индуцированный лекарствами:
— ингибиторы АПФ;
— раздражающий эффект аэрозолей;
— другие лекарственные средства
Кардиологические заболевания:
— любые, при которых развивается дыхательная недо-
статочность;
— эндокардиты
Подострый (затяжной) кашель (3 нед)
Постинфекционный кашель (продолжительностью 3—8 нед)
— после ОРВИ, гриппа
— коклюш
Кашель как единственный или превалирующий симптом тяжелого заболевания (туберкулез, злокачественное новообразование
и др.)
Кашель, который впоследствии будет диагностирован как хронический
Примечание. ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; БА — бронхиальная астма; КВБА — кашлевой вариант бронхиальной астмы;
ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ХБ — хронический бронхит; ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
ОРВИ — острые респираторные вирусные инфекции; ПЗ — носоглоточный («постназальный)» затек.
кашлевого пароксизма: «Кашель — форсированный экспиратор- продолжительное воздействие факторов, вызвавших эндоброн-
ный маневр, обычно осуществляемый при закрытой голосовой хиальное воспаление, обусловливает бесконтрольную гиперсе-
щели и сопровождающийся характерными звуками» [3]. крецию с образованием большого количества вязкой слизи [11].
Понятие продуктивности/непродуктивности кашля. Для диа- Вследствие этого нарушаются механизмы самоочищения брон-
гностики заболевания важно установить наличие или отсутствие хов, что приводит к бактериальной колонизации СО ДП, поддер-
продуктивности кашля. На практике к этому вопросу подходят живающей и усугубляющей воспалительный процесс. Собствен-
просто: откашливает пациент мокроту — продуктивный кашель, но чрезмерное количество БС и откашливается в виде мокроты
не откашливает — непродуктивный. На самом же деле в основе [8]. Мокрота — это бронхиальная слизь, которая в полости рта
этой классификации лежат совсем иные процессы, а экспектора- смешивается со слюной. Таким образом, продуктивным называ-
ция мокроты далеко не всегда указывает на истинно продуктив- ется кашель, который развивается при инфекционном/неинфек-
ный характер кашля. ционном воспалении НДП и сопровождается гиперпродукцией
Установление факта продуктивности/непродуктивности БС. Экспекторация мокроты позволяет дать кашлю еще одну ха-
кашля очень важно, так как оказывается решающим при выборе рактеристику — «влажный» (рис. 1).
препаратов для его лечения. Так, при лечении продуктивного При влажном продуктивном кашле следует обращать внима-
кашля возможно назначение мукоактивных препаратов (муколи- ние на характер мокроты (цвет, консистенция, примеси крови),
тиков, мукорегуляторов, мукокинетиков) и, наоборот, противо- ее количество, затрудненное или свободное откашливание мо-
показано применение противокашлевых препаратов [10].
В норме секреторные клетки ДП (бокаловидные клетки,
клетки Клара) и подслизистые железы постоянно продуцируют
БС, количество которого не превышает 100—150 мл/сут [6]. При
этом движимый биением ресничек мерцательного эпителия БС
продвигается по воздухоносным путям, попадает в ротоглотку и
проглатывается, чего здоровый человек обычно не замечает. Раз-
витие воспалительного процесса в НДП, как правило, сопрово-
ждается избыточной бронхиальной секрецией и изменениями
реологических свойств слизи (повышение вязкости, адгезивно-
сти и др.). Происходящее следует рассматривать как нормальную
защитную реакцию слизистой оболочки (СО) ДП на попадание в Рис. 1. Взаимосвязь продуктивного/непродуктивного и
них раздражающих веществ, бактерий, вирусов и т.д. Однако влажного/сухого кашля.
96 ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 8, 2012Кашель: дифференциальная диагностика и дифференцированное лечение
кроты, результаты лабораторных исследований (микробиологи- 2. Слишком большая вязкость мокроты.
ческих, клинических и др.). 3. Малая мощность воздушной струи во время кашлевого
В противоположность этому о непродуктивном кашле мож- толчка, обусловленная ригидностью грудной клетки, малой по-
но говорить в тех случаях, когда отсутствуют признаки инфекци- датливостью легких или, чаще всего, нарушениями проходимо-
онного воспаления СО нижних ДП, а, следовательно, отсутствует сти бронхов.
и гиперпродукция БС. В качестве классических примеров непро- 4. Недостаточно глубокое дыхание (продвижение секрета в
дуктивного кашля можно привести аллергическое воспаление бронхах пропорционально глубине дыхания) [13].
воздухоносных путей при КВБА или ОРВИ у практически здоро- Оценка продолжительности кашля. Острый кашель (ОК). Об-
вых людей, не страдающих хроническими заболеваниями НДП. щепризнанная классификация кашля, основанная на оценке его
Основные причины продуктивного/непродуктивного кашля [12] продолжительности, весьма произвольна. Кашель, продолжа-
Непродуктивный (сухой) кашель ющийся менее 3 нед, считается острым (см. табл. 1). ОК, чаще
— Острые и хронические заболевания верхних дыхательных всего развивающийся при ОРВИ (см. далее), у практически здо-
путей — риниты, риносинуситы и др. (носоглоточный, или ровых людей, как правило, самостоятельно разрешается к исходу
«постназальный» затек — ПЗ) — вирусные, инфекционные, ал- 2—3-й недели [3—5, 12, 14]. В США взрослые переносят ОРВИ в
лергические или иной природы. среднем 2—4 раза в год; сходные данные сообщают и английские
— Вдыхание раздражающих веществ: дым, пыль, газы. пульмонологи, причем каждый второй из заболевших предъявля-
— Инородное тело в дыхательных путях. ет жалобы на кашель [3—5]. Гистологические изменения при ви-
— Болезни плевры (воспалительной, инфекционной, опухо- русной инфекции варьируют в широких пределах — от слущива-
левой или иной природы). ния поврежденного эпителия ДП до полного отсутствия повреж-
— Туберкулез легких. дений. При этом происходит высвобождение провоспалительных
— Рак легкого. медиаторов и повышается чувствительность кашлевых рецепто-
— Интерстициальные заболевания легких: ров афферентных нервов в ВДП, реагирующих на стекание на-
— фиброзирующие альвеолиты; зальной слизи (ПЗ) [15, 16]. Во всех случаях ОРВИ происходят
— пневмокониозы. вазодилатация и гиперсекреция СО ВДП, что клинически про-
— Саркоидоз и др. является заложенностью носа, ринореей, чиханием, кашлем, по-
— Коклюш. требностью «прочистить горло». Эти симптомы практически
— ГЭРБ. одинаковы при ОРВИ, вызванных любым из более чем 200 из-
— КВБА. вестных респираторных вирусов.
— Эозинофильный бронхит. Причины острого кашля [17]
— Левожелудочковая недостаточность. Наиболее частые причины:
Продуктивный (влажный) кашель — ОРВИ, грипп;
— Хронический бронхит, ХОБЛ. — риносинуситы (бактериальные, вирусные, аллергиче-
— Бронхоэктазы. ские);
— Пневмония. — ларингиты, фарингиты;
— БА. — острый бронхит, трахеобронхит.
— Рак легкого. Более редкие причины:
— Абсцесс, гангрена легкого. — пневмония;
— Инородное тело (длительно находящееся в дыхательных — ТЭЛА;
путях). — аспирация инородного тела;
— Туберкулез легких. — сердечная недостаточность;
— Муковисцидоз. — болезни плевры (плевриты, пневмоторакс);
О влажном кашле следует говорить в случае, когда пациент — легочные нагноения (абсцесс, гангрена).
экспекторирует мокроту, причем не всегда в таких случаях мы Наиболее часто встречающийся истинно ОК при ОРВИ
можем констатировать продуктивный кашель. Нередко при за- протекает исключительно доброкачественно. Он, как правило,
болеваниях, не сопровождающихся продуктивным кашлем, по- непродуктивный сухой; продолжается не более 2—3 нед, прохо-
является мокрота, что традиционно описывается терминами дит бесследно, нередко не требует лекарственных назначений,
«скудная мокрота» или «малопродуктивный кашель». Что же в легко поддаваясь так называемым народным средствам (горячее
таком случае откашливается при ОРВИ, ГЭРБ, КВБА, аспира- молоко с медом, содой, малина, паровые ингаляции и т.д.). При
ции инородного тела? Либо тяжелый надсадный кашель способ- выраженных риносинуситах возможна экспекторация назально-
ствует удалению из воздухоносных путей части физиологическо- го содержимого. Прием антигистаминных препаратов первого
го БС, либо (при острых воспалительных заболеваниях верхних поколения купирует кашель одновременно с уменьшением рино-
ДП — ВДП) откашливается назальная слизь и/или содержимое реи и симптомов ПЗ, в то время как антигистаминные препараты
околоносовых пазух при заболеваниях ВДП (ПЗ). второго поколения не влияют на эти симптомы, поскольку не
Напротив, о сухом кашле мы говорим в тех случаях, когда не оказывают холинолитическое действие [18]. Быстрое уменьше-
происходит отделения мокроты. Конечно, в первую очередь на- ние выраженности клинических признаков заболевания, в том
личие сухого кашля свидетельствует о его непродуктивном харак- числе кашля — еще один отличительный признак ОРВИ.
тере. Более продолжительное время может протекать острый
В то же время гиперпродукция бронхиальной слизи не всег- бронхит вирусной или бактериальной природы. Воспалительное
да проявляется отделением мокроты. Это свидетельствует о не- повреждение СО бронхов, как правило, сопровождается развити-
эффективности продуктивного кашля, не выполняющего прису- ем острого влажного продуктивного кашля. В план лечения
щую ему дренажную функцию. В ряду причин, объясняющих острого бронхита необходимо включать мукоактивные препара-
этот противоречивый феномен, необходимо указать следующие. ты, предупреждающие развитие мукостаза и бактериологической
1. Недостаточно выраженный кашлевой рефлекс — недоста- колонизации НДП, а также такого грозного осложнения, как
точная моторика бронхов и недостаточная «подача» мокроты в пневмония [12].
зону кашлевого рефлекса; снижение возбудимости кашлевого В большинстве случаев ОК за исключением, пожалуй, пнев-
центра, что зависит от возраста (грудные дети, старики) или мо- монии и ТЭЛА, изменения на рентгенограмме органов грудной
жет быть связано с интоксикацией (гиперкапния, токсическое клетки отсутствуют.
угнетение центральной нервной системы при инфекциях), а так- Для пневмонии характерно развитие продуктивного ОК, ко-
же наблюдаться во время наркоза, глубокого сна; снижение чув- торый в первые 2—3 сут болезни является сухим — из-за чрезмер-
ствительности рецепторов в бронхах — местная анестезия (на- ной вязкости бронхиальной слизи экспекторации мокроты почти
пример, парами ментола), дегенерация нервных окончаний в ре- не происходит и продуктивный кашель оказывается неэффек-
зультате хронического воспаления. тивным. Для крупозной пневмонии характерно появление при-
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 8, 2012 97А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина
меси крови в мокроте или так называемой ржавой мокроты. Ка- качественные новообразования и др.). Кашель всегда начинается
шель в сочетании с высокой лихорадкой, одышкой, болями в как острый. Как правило, больные связывают начало кашля с
грудной клетке, рентгенологическими изменениями в легких да- переохлаждением, «простудой», контактом с больным ОРВИ.
ет основание диагностировать пневмонию. Решая вопрос о не- Спрогнозировать момент, когда кашель прекратится, порой бы-
обходимости лечения кашля при этом заболевании, нужно тща- вает невозможно. При этом ряд симптомов/состояний могут
тельно взвесить необходимость назначения противокашлевых привлечь внимание пациентов, врачей и вызвать необходимость
препаратов, особенно центрального действия (опиатов). Эти дополнительного обследования (рентгенография или компью-
препараты, подавляя кашель у пациентов с нарушенным вслед- терная томография органов грудной клетки, исследования ФВД,
ствие бактериальной инфекции МЦК, будут способствовать про- фибробронхоскопия и др.).
должению/усилению микробной колонизации НДП. Для умень- Симптомы и состояния, требующие неотложной диагностики
шения вязкости БС и облегчения кашля можно рекомендовать острого/подострого кашля [1].
назначение мукоактивных препаратов [1, 17]. — кровохарканье,
При ТЭЛА кашель — один из самых часто встречающихся — сильные боли в грудной клетке,
симптомов, а в ряде случаев может оказаться первым или даже — одышка,
единственным (50%). Тяжелая одышка, боли в грудной клетке, — высокая лихорадка,
кровохарканье, изменения на рентгенограмме органов грудной — снижение массы тела;
клетки, электрокардиографические признаки гемодинамической — туберкулез:
перегрузки правых отделов сердца, нарушения перфузии легких — проживание в регионах с высокой заболеваемостью тубер-
(ангиопульмонография, сцинтиграфия легких) дают возмож- кулезом,
ность диагностировать это грозное заболевание [1, 17]. — контакт с больным туберкулезом,
Внезапно развившийся ОК у маленьких детей (до 3 лет) или — бездомные,
людей старших возрастных групп может свидетельствовать об — наркоманы;
аспирации инородного тела. Как правило, инородное тело либо — пациенты с иммунодефицитом:
быстро откашливается, либо его удаляют при бронхоскопии [1, — больные СПИДом,
17]. — ВИЧ-инфицированные,
Более редкими причинами ОК могут оказаться нагноитель- — принимающие иммуносупрессивную терапию;
ные процессы в паренхиме легкого — абсцесс и гангрена легкого. — онкологические заболевания в анамнезе;
Обычно при дренировании полости абсцесса кашель становится — табакокурение в настоящее время/в анамнезе.
продуктивным с отхождением гнойной или гнилостной мокроты, За короткий промежуток времени (до 8 нед) бывает трудно
которая откашливается «полным ртом». выявить истинную причину заболевания, тем более что больные
Некоторые авторы к категории ОК относят эпизоды обо- не всегда своевременно обращаются к врачу для обследования. Да
стрения ХБ, ХОБЛ или БА [5], основываясь на продолжительно- и оценить кашель как хронический за это время практически не-
сти обострения, которое может укладываться в 2—4 нед. Отчасти возможно. А. Morice [23] в предлагаемом диагностическом алго-
это может быть объяснено тем, что в понятие «ОК» входит только ритме (рис. 2) указывает более продолжительный срок — 12 нед,
оценка его продолжительности (2—3 нед), тогда как количество который в большей степени подходит для оценки развертывания
подобных эпизодов в течение года, как правило, не учитывается. картины хронического заболевания. Кроме того, при большинстве
Однако если вспомнить известное определение ХБ как заболева- заболеваний, сопровождающихся развитием ХК, рентгенограмма
ния, ведущим клиническим признаком которого является про- органов грудной клетки оказывается нормальной.
дуктивный кашель, наблюдаемый суммарно 3 мес и более в тече- Наиболее часто встречающиеся причины хронического непро-
ние одного года на протяжении двух последовательных лет и бо- дуктивного кашля, не сопровождающиеся изменениями при рентге-
лее при исключении известных заболеваний сердечно-сосуди- нологическом исследовании органов грудной клетки и/или ФВД [1]:
стой или бронхолегочной систем, то можно с легкостью избежать — кашель при заболеваниях ВДП (ПЗ);
гиподиагностики хронических бронхолегочных заболеваний. — кашлевой вариант БА;
Подострый кашель. Он определяется как кашель, продолжа- — ГЭРБ;
ющийся от 3 до 8 нед [3, 17, 19, 20]. Под это определение подпа- — прием ингибиторов АПФ.
дает как минимум 3 группы состояний/заболеваний: кашель по- Хронический кашель (ХК). Таким считается кашель длитель-
сле перенесенных ОРВИ; кашель как симптом тяжелого заболе- ностью 8 нед и более [3—5]. Диагностика его представляет собой
вания; вовремя нераспознанный ХК или нерациональное лече- довольно сложную задачу. Причина появления ХК остается не-
ние, способствующее хронизации заболевания (см. табл. 1). распознанной у 15—30% пациентов [3—5]. ПЗ, БА и ГЭРБ явля-
Кашель, развившийся во время ОРВИ, гриппа, коклюша и ются наиболее частыми причинами (93,6%) его развития у неку-
не завершившийся в течение ближайших 2—3 нед, называют рящих пациентов с нормальной рентгенограммой органов груд-
постинфекционным. Его патофизиологическую основу состав- ной клетки, не принимающих ингибиторы ангиотензинпревра-
ляет гиперреактивность бронхов. Одним из обязательных крите- щающего фермента (АПФ) [24, 25]. Все указанные заболевания
риев диагноза постинфекционного кашля является отсутствие характеризуются развитием непродуктивного кашля. Сложность
рентгенологических изменений в легких. Показатели функции установления причин ХК связана с тем, что в процессе диагно-
внешнего дыхания (ФВД), как правило, остаются в пределах стики и лечения зачастую необходимо участие представителей
должных величин. Частота и интенсивность кашля постепенно различных медицинских специальностей — отоларингологов, га-
уменьшаются, и он разрешается до истечения 8 нед. Кашель мо- строэнтерологов, кардиологов, пульмонологов и др. Так, по дан-
жет разрешиться самостоятельно, но при применении мукоак- ным R. Irwin и соавт. [26], у 54% больных причиной ХК оказался
тивных препаратов и бронхолитиков (ипратропия бромид, фено- ПЗ, у 31% —гиперреактивность бронхов, y 28% — ГЭРБ, y 7% —
терол/ипратропия бромид, сальбутамол) время излечения суще- ХБ, у 12% — другие причины, а у 1% обследованных природа
ственно укорачивается [21]. кашля так и не была установлена. При этом почти у 1/4 обследо-
Во многих странах в последние годы отмечается рост заболе- ванных отмечалось сочетание двух, а у 3% — трех причин кашля.
ваемости коклюшем [5, 17, 19, 20, 22]. Инфицирование Bordetella В большую «пятерку» важнейших причин ХК помимо упомяну-
pertussis детей и взрослых происходит независимо от проведенной тых ПЗ, БА и ГЭРБ входят также реакция на прием ингибиторов
вакцинации, тем более что число вакцинированных лиц посто- АПФ (непродуктивный кашель) и ХОБЛ (продуктивный ка-
янно уменьшается. Для коклюша характерны пароксизмы спаз- шель).
матического кашля, нередко сопровождаемые инспираторными ПЗ — самая частая причина ХК, при этом он не является са-
хрипами, особенно у детей. Для подтверждения диагноза необхо- мостоятельной нозологической формой. ПЗ развивается при за-
димо провести серологическую диагностику. болеваниях, сопровождающихся нарушением нормальной про-
Иногда кашель становится первым, а нередко и единствен- дукции и транспорта слизи из полости носа и околоносовых па-
ным симптомом тяжелого заболевания (туберкулез, ТЭЛА, зло- зух. При этом избыток назальной слизи стекает по задней стенке
98 ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 8, 2012Кашель: дифференциальная диагностика и дифференцированное лечение
Рис. 2. Алгоритм диагностического поиска при синдроме ХК [23].
ИАПФ — ингибиторы АПФ; PNDS — postnasal drip syndrome (ПЗ); КТ — компьютерная томография.
глотки в нижележащие отделы трахеобронхиального дерева, раз- — курение и воздействие химических факторов;
дражая кашлевые рецепторы, локализующиеся в дыхательных — субатрофический ринит;
путях [26—28]. Жалобы на насморк, боли в проекции околоносо- — атрофический ринит.
вых пазух обычно предшествуют началу кашля. Однако у отдель- Ответ на «специфическую» терапию (комбинация антиги-
ных пациентов кашель может оказаться единственным симпто- стаминного препарата первого поколения с деконгестантами)
мом ПЗ. Кашель, который описывается при ПЗ, является непро- — решающий шаг в подтверждении наличия ПЗ как причины
дуктивным (сухим). В то же время нередко в жалобах больных он ХК [16, 17]. Лечение ex juvantibus помогает диагностировать ПЗ
предстает как влажный в связи с откашливанием назальной сли- примерно в 80% неясных случаев. У большинства пациентов не-
зи, затекающей в НДП. В большинстве случаев для диагностики которое улучшение наступает уже в течение первой недели по-
ПЗ бывает достаточно тщательного осмотра больного ЛОР- сле начала лечения [18]. При аллергическом рините эффектив-
врачом с использованием задней риноскопии, рентгенографии/ но одновременное назначение антигистаминных препаратов и
КТ околоносовых пазух. интраназальных глюкокортикостероидов (ГКС) [30]. Лечение
Наиболее частые причины ПЗ [29] кашля при ПЗ может быть эффективным лишь при активном
1. У детей: участии в диагностическом процессе оториноларинголога. Ка-
— аллергический ринит; шель должен прекратиться полностью после санирования носо-
— аденоиды; глотки [29].
— синусит; БА является второй из наиболее частых причин ХК у взрос-
— гастроэзофагеальный рефлюкс; лых. В основе патогенеза БА лежит аллергическое воспаление СО
— полипозный риносинусит; НДП. При «классической» БА воспалительный процесс распро-
— анатомические аномалии полости носа; страняется на все трахеобронхиальное дерево, включая дисталь-
— мукоцилиарная дисфункция; ные бронхиолы, вызывая обструкцию бронхов, обратимую само-
— иммунодефицит. произвольно или под воздействием бронхолитических препара-
2. У взрослых: тов [31]. Аллергическое воспаление поддерживает гиперреактив-
— аллергический ринит; ность ДП, бронхиальную гиперсекрецию, что и обусловливает
— синусит; развитие продуктивного кашля. Для лечения этого варианта БА
— полипозный риносинусит; кроме стандартной противовоспалительной и бронхолитической
— анатомические аномалии полости носа; терапии могут потребоваться мукоактивные препараты.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 8, 2012 99А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина
Таблица 2. Синдром кашля, уступающий ингаляционным ГКС [38]
Вариабельность
Диагноз Гиперреактивность бронхов Эозинофилия в мокроте
(пиковая скорость выдоха)
Классическая БА Да Да Да
Кашлевой вариант БА Нет Да Да
Эозинофильный бронхит Нет Нет Да
В то же время Национальный институт здоровья (США) Несмотря на разницу в клинической симптоматике, основ-
определяет бронхиальную астму как «...клинический синдром, ные принципы и методы лечения ГЭРБ и ФЛР сходны: измене-
характеризующийся гиперреактивностью трахеобронхиального ние образа жизни, медикаментозная терапия, хирургическая кор-
дерева в ответ на разнообразные стимулы» [32]. Это определение рекция. Изменение образа жизни включает нормализацию массы
позволяет говорить о БА без бронхиальной обструкции, главным тела; уменьшение физических нагрузок, особенно связанных с
клиническим признаком которой является кашель, т.е. о КВБА наклоном туловища вперед; рекомендации по диете (частое дроб-
или «вариантной астме». ное питание, последний прием пищи не позднее чем за несколь-
Описывается эозинофильный бронхит, характеризующийся ко часов до сна, прекращение или резкое ограничение употребле-
наличием кашля, выраженной эозинофилии индуцированной ния шоколада, кофе, чая, газированных и других напитков, со-
мокроты, но без гиперреактивности бронхов [33—36]. Является держащих кофеин, а также продуктов, повышающих газообразо-
ли кашель, сопровождаемый эозинофилией в мокроте, в отсут- вание, горячей и острой пищи); отказ от курения, приема алко-
ствие обратимой обструкции бронхов и гиперреактивности ДП, гольных напитков, по возможности ограничение или отмена ле-
особой клинической формой (вариантом) БА, до сих пор остает- карственных препаратов, повышающих кислотность желудка
ся предметом дискуссии. или снижающих тонус гладкой мускулатуры (нитратов, теофил-
При всех обсуждавшихся выше клинических ситуациях ХК линов, антагонистов кальция и др.). Медикаментозная терапия
уступает ингаляционным ГКС (ИГКС) (табл. 2). При этом важно ГЭРБ включает применение антацидных и альгинатных препара-
отметить, что для получения отчетливого терапевтического эф- тов, ингибиторов протонного насоса, лекарственных средств,
фекта может потребоваться продолжительный (в течение не- влияющих на моторику желудочно-кишечного тракта (прокине-
скольких месяцев) прием ингаляционных ГКС [37]. тиков) [47].
В ряду ведущих причин ХК особе место занимает гастроэзо- Хотя ХОБЛ упоминается среди наиболее важных причин
фагеальный рефлюкс (ГЭР). Различают две формы ГЭР: физио- ХК, его доля среди всех причин ХК у пациентов, обратившихся за
логический, не вызывающий развития эзофагита, и патологиче- медицинской помощью, составляет около 5%. Одним из основ-
ский, ведущий к повреждению СО пищевода с развитием реф- ных проявлений ХОБЛ наряду с одышкой служит продуктивный
люкс-эзофагита и ГЭРБ. Согласно современным представлени- кашель. Поэтому лечение кашля у больных ХОБЛ должно быть
ям, ГЭРБ — хроническое рецидивирующее заболевание, обу- направлено на уменьшение выраженности воспаления ДП и про-
словленное патологическим забросом в пищевод желудочного дукции мокроты [48, 49], в первую очередь это прекращение ку-
или дуоденального содержимого, приводящим к воспалительно- рения. Краеугольным камнем лечения ХОБЛ является назначе-
дегенеративным изменениям пищевода и проявляющееся мучи- ние бронхолитических препаратов. Ингаляционные антихоли-
тельными симптомами [26, 38—40]. У 10—40% больных с ХК диа- нергические препараты (ипратропиум бромид, тиотропиум бро-
гностируется ГЭРБ/ГЭР [26]. Считается, что при ГЭРБ кашель мид) наряду с редукцией гиперинфляции легких уменьшают
возникает вследствие ирритации ВДП без аспирации, аспирации продукцию БС и, как следствие, выраженность кашля. Ингаля-
и раздражения бронхов и/или стимуляции кислым желудочным ционные симпатомиметики наряду с восстановлением проходи-
содержимым рецепторов эзофагобронхиального рефлекса, нахо- мости бронхов непосредственно потенцируют МЦК и способ-
дящихся в нижней трети пищевода [41, 42]. При этом кашель мо- ствуют продукции менее вязкой слизи. Для уменьшения вязкости
жет оказаться единственным проявлением ГЭРБ в отсутствие БС и уменьшения выраженности кашля можно рекомендовать
симптомов поражения органов пищеварения. мукоактивные препараты (табл. 3) в периоды обострения и ста-
К клиническим проявлениями ГЭРБ относятся пищевод- бильного течения заболевания [49].
ные (изжога, отрыжка кислым или регургитация, боли за груди- Из всего изложенного ясно, что кашель — это только симп-
ной) и непищеводные (гингивит, фарингит, ларингит, БА, пара- том какого-либо заболевания, нередко тяжелого. Поэтому до на-
доксальное ночное апноэ и др.) [43]. Развитие кашля часто связа- чала лечения необходимо выяснение причины его развития. При
но с приемом определенных видов пищи либо во время приема установленной причине заболевания, в первую очередь, должно
пищи в результате ГЭР [43]. Кашель усиливается при переходе в проводиться этиотропное и патогенетическое лечение основного
вертикальное положение, что также очень типично, так как в это заболевания. Одновременно возможно симптоматическое меди-
время происходит расслабление нижнего сфинктера пищевода каментозное лечение кашля, которое является либо противокаш-
[44]. Отдельные больные отмечают появление кашля во время левым (для предотвращения, управления и подавления кашля),
выполнения утренних гигиенических процедур вскоре после либо отхаркивающим/прокашлевым (для большей эффективно-
подъема. сти кашля) [50].
У многих больных ГЭРБ протекает нетипично, что вызывает Мукоактивные препараты показаны при развитии продук-
как трудности в постановке диагноза, так и ошибки в лечении. тивного кашля, особенно неэффективного, сухого. Это касается
Большинство из этих больных обращаются к оториноларинголо- больных, переносящих пневмонию, острый бронхит, страда-
гам или терапевтам с жалобами, характерными для хронической ющих ХБ, ХОБЛ, БА [14, 51].
оториноларингологической, кардиальной или бронхопульмо- Проблема возникает обычно при необходимости лечения
нальной патологии; при этом у них отсутствуют жалобы, типич- «острого» кашля у заболевших ОРВИ курильщиков. У этой груп-
ные для поражения пищевода. Это связано с наличием особой пы больных кашель, нередко продолжающийся более 3 нед, чаще
формы заболевания — фаринголарингеального рефлюкса (ФЛР) всего продуктивный, поскольку развивается на фоне недиагно-
[45]. стированного ХБ. Гиперпродукция вязкой бронхиальной слизи
«Золотым стандартом» диагностики ГЭРБ является суточная обусловливает необходимость муколитических препаратов, а ги-
рН-метрия, позволяющая определить вид рефлюкса (кислотный перреактивность ДП и в части случаев обструкция бронхов —
или щелочной), общее число эпизодов рефлюкса в течение суток бронхолитических препаратов [21]. Для больных этой категории
и их продолжительность (в норме рН пищевода составляет 5,5— предпочтительно назначение комбинированных препаратов. Од-
7,0, в случае рефлюкса — рН менее 4 или более 7), связь с прие- ним из них является аскорил экспекторант (сироп), в состав ко-
мом пищи, положением тела [46]. торого входят мукокинетики (бромгексин, сальбутамол) и экс-
100 ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 8, 2012Кашель: дифференциальная диагностика и дифференцированное лечение
Таблица 3. Мукоактивные средства [14]
Мукоактивные препараты Механизм действия
Экспекторанты (отхаркивающие)
Гипертонические растворы (NaCl, Увеличивают секрецию и/или гидратацию БС (для разового исследования индуцируемой БС)
аскорбиновой кислоты)
Гвайфенезин Стимулирует секрецию жидких частей бронхиальной слизи (нейтральные мукополисахариды)
и уменьшает вязкость БС, уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства БС,
увеличивает объем БС
Йодиды Стимулируют секрецию жидких частей БС
Мукорегуляторы
Карбоцистеин Изменяет метаболизм слизеобразующих клеток, антиоксидантный и противовоспалительный
эффекты, изменяет (нормализует) реологические свойства продуцируемой БС
Холинолитики Уменьшают объем секреции
ГКС Уменьшают воспаление СО ДП и продукцию БС
Макролидные антибиотики Уменьшают воспаление СО ДП и продукцию БС
Муколитики
N-ацетилцистеин Разрушает дисульфидные мостики полимеров слизи, дают антиоксидантный
и противовоспалительный эффекты
Дорназа альфа Осуществляет гидролиз ДНК в слизи и уменьшает вязкость БС в легких
Декстран Разрушает водородные мостики и увеличивает гидратацию БС
Гепарин Разрушает и водородные и ионные связи
Мукокинетики
Бронходилататоры β2-агонисты Улучшают кашлевой клиренс увеличением экспираторного потока, стимулируют МЦК,
стимулируют регенерацию реснитчатого эпителия
Сурфактант Уменьшают адгезивность БС
Амброксол Стимулирует продукцию сурфактанта и ингибирует нейрональные натриевые каналы
Бромгексин Стимулирует продукцию сурфактанта и ингибирует нейрональные натриевые каналы
пекторанты (гвайфенезин, ментол). Все компоненты препарата бронхов [54], уменьшением интенсивности кашля, облегчением
оказывают синергидное действие, улучшают МЦК, регулируя экспекторации мокроты. Начало действия препарата отмечается
секрецию бронхиальной слизи, ее реологические свойства, сни- уже к концу первого дня его приема [21]. Аскорил экспекторант
жают избыточный тонус бронхов. По данным исследований по характеризуется приемлемым профилем безопасности — лишь у
оценке эффективности и безопасности препарата аскорил экс- 6—8% пациентов наблюдались кратковременное сердцебиение и
пекторант у пациентов с различными заболеваниями органов ды- тремор рук при приеме 30 мл/сут [53, 54]; при снижении дозы
хания (острый и хронический бронхит, БА, ХОБЛ, пневмония) в препарата эти явления купировались самостоятельно. В ряду
России и за рубежом отмечена высокая эффективность препарата преимуществ препарата аскорил экспекторант следует отметить
(78—96%) [52—56]. Особенно демонстративен этот эффект у и его фармакоэкономическую привлекательность по сравнению
больных с хроническими бронхообструктивными заболеваниями с фармакоэкономическими показателями при раздельном прие-
[54], что выражается достоверным улучшением проходимости ме муко- и бронхолитика [54, 55].
ЛИТЕРАТУРА
1. Kardos P. Management of cough in adults. Breathe 2010; 2: 123— 9. Widdicomb J., Fontana G. Cough: what’s in a name? Eur Respir J
133. 2006; 28: 10—15.
2. Madison J.M., Irwin R.S. Cough: a worldwide problem. Otolaryn- 10. Balsamo R., Lanata L., Egan C.G. Mucoactive drugs. Eur Respir
gol Clin North Am 2010; 43: 1—13. Rev 2010; 19: 116, 127—133.
3. Morice A.H., McGarvey L., Pavord I. on behalf of the British 11. Cerveri I., Brusasco V. Revisited role for mucus hypersecretion in
Thoracic Society Cough Guideline Group Recommendations for the pathogenesis of COPD. Eur Respir Rev 2010; 19: 116, 109—
the management of cough in adults. Thorax 2006; 61: 1—24. 112.
4. Morice A.H., Fontana G.A., Sovijarvi A.R.A. et al. The diagnosis 12. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Кашель. Справочник по-
and management of chronic cough. Eur Resp J 2004; 24: 481— ликлинического врача 2011; 12: 23—28.
492. 13. Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии. М: Меди-
5. Diagnosis and management of cough: ACCP evidence-based цина 1965; 428—433.
clinical practice guidelines. Chest 2006; 129: 1S—290S. 14. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. Рязань 2000; 102.
6. Wanner A., Salathe M., O’Riordan T.G. Mucociliary Clearance in 15. Eccles R. Acute cough: epidemiology, mechanisms and treatment.
the Airways. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1868—1902. Acute and chronic cough. In: Redington A., Morice A. (eds). Lung
7. Widdicomb J.G. Neurophysiology of the cough reflex. Eur Respir J biology in health and disease. London, UK 2005; 205, 215—236.
1995; 8: 1193—1202. 16. Curley F.G., Irwin R.S., Pratter M.R. et al. Cough and the common
8. Шварц Л.С. Кашель. БМЭ. Второе издание. 1959; 12, столб- cold. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 305—311.
цы 539—544. М: Государственное научное издательство 17. Dicpinigatis P.V., Colice G.L., Goolsby M.J. et al. Acute cough: a
«Большая советская энциклопедия». diagnostic and therapeutic challenge. Cough 2009; 5: 11.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 8, 2012 101А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина
18. Pratter M.R., Brightlin C.E., Boulet L.P., Irwin R.S. An empiric 39. French C.L., Irwin R.S., Curley F.J. et al. Impact of chronic cough
integrative approach to the management of cough. Chest 2006; on quality of life. Arch Intern Med 1998; 158: 1657—1661.
129: 222S—231S. 40. Резников А.М., Марченков Я.В. Хронический персистиру-
19. Braman S.S. Postinfectious Cough ACCP Evidence-Based ющий кашель. Атмосфера. Пульмонол аллергол 2002; 4: 40—
Clinucal Practice Guidelines. Chest 2006; 129: 138S—147S. 41.
20. De Blasio F., Virchow J.C., Polverino M. et al. Cough management: 41. Irwin R.S., French C.L., Curley F.J. et al. Chronic cough due to
a practical approach. Cough 2011; 7: 7. gastroesophageal reflux. Clinical, diagnostic, and pathogenetic
21. Клячкина И.Л. Лечение кашля при острых респираторных aspects. Chest 1993; 104: 1511—1517.
вирусных инфекциях у пациентов группы риска. Воен-мед 42. Ing A.J., Ngu M.C., Breslin A.B. Pathogenesis of chronic persistent
журн 2009; 7: 40—45. cough associated with gastroesophageal reflux. Am J Respir Crit
22. Harnden A., Grant C., Harrison T. et al. Whooping cough in school Care Med 1994; 149: 160—167.
age children with persistent cough: prospective cohort study in 43. Mittal R.K., Balaban D.H. The esophagogastric junction. N Engl J
primary care. Br Med J 2006; 333: 174—177. Med 1997; 336: 924—932.
23. Morice A.H. Cough and sputum. In: P. Palange, A. Simonds (eds). 44. Dent J., Dodds W.J., Friedman R.H. et al. Mechanism of
ERS Handbook Respiratory Medicine. UK by Latimer Friend & gastroesophageal reflux in recumbent asymptomatic human
Go, LTD 2010: 23—29. subjects. J Clin Invest 1980; 65: 256—267.
24. Mello C.J., Irwin R.S., Curley F.J. Diagnosis and treatment of 45. Солдатский Ю.Л. Отоларингологические проявления га-
chronic cough due to gastro-esophageal reflux disease and строэзофагеальной рефлюксной болезни. Справочник по-
postnasal drip syndrome. Pulm Pharmacol Ther 2002; 15; 3: ликлинического врача 2007; 14: 36—39.
261—266. 46. DeVault K.R. Catheter-based pH monitoring: use in evaluation of
25. O’Hara J., Jones N.S. The aetiology of chronic cough: a review of gastroesophageal reflux disease symptoms (on and off therapy).
current theories for the otorhinolaryngologist. J Laryngol Otol Gastrointest Endosc Clin N Am 2005; 15: 2: 289—306.
2005; 119: 7: 507—514. 47. Irwin R.S., Zawacki J.K., Wilson M.M. et al. Chronic cough due to
26. Irwin R.S., Boulet L.P., Cloutier M.M. et al. Managing cough as a gastroesophageal reflux disease. Failure to resolve despite total/
defense mechanism and as a symptom: a consensus panel report of near total elimination of esophageal acid. Chest 2002; 121: 1132—
the American College of Chest Physicians. Chest 1998; 114: 133— 1140.
181. 48. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Муколитическая терапия
27. Forer M., Ananda S. The management of postnasal drip. Aust Fan при хроническом обструктивном бронхите. В кн: Чучалин
Physician 1999; 28: 223—228. А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М: БИ-
28. Крюков А.И., Царапкин Г.Ю., Туровский А.Б. Postnasal drip НОМ 1998: 275—291.
syndrom, или «синдром постназального затекания» как при- 49. Синопальников А.И., Романовских А.Г. Инфекционное обо-
чина упорного кашля. Вестн оторинолар 2006; 2: 34—35. стрение хронической обструктивной болезни легких: совре-
29. Авербух В.М., Лопатин А.С. Постназальный синдром менные подходы к диагностике и терапии. Справочник по-
(postnasal drip). Consilium Medicum 2008; 10: 101—106. ликлинического врача 2007; 11: 47—57.
30. Fujimura M., Ogawa H., Yasui M. et al. Eosinophilic 50. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Муколитические и отхар-
tracheobronchitis and airway cough hypersensitivity in chronic кивающие средства. В кн: Рациональная фармакотерапия
non-productive cough. Clin Exp Allergy 2000; 30: 41—47. заболеваний органов дыхания. М: Литтерра 2004; 102—112.
31. Global strategy for asthma management and prevention. National 51. Клячкина И.Л. Лечение легких и среднетяжелых обострений
institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute. ХОБЛ. В кн. Актуальные проблемы медицинской реабили-
Revised 2002. NIH Publication No02—3659. Доступно на тации. Сб науч трудов. М 2008; 70—72.
http://www.ginasthma.org/pdf/archived/GINAwr03Edits.pdf 52. Jayaram S., Desai A. Efficacy and safety of Ascoril expectorant
32. National Asthma Education and Prevention Programme. Expert and other cough formula in the treatment of cough management
panel report 2. Guidelines for the diagnosis and management of in paediatric and adult patients-a randomised double-blind
asthma Publication no 97—4051. Bethesda, MD: National comparative trial. J Indian Med Assoc 2000; 98: 2: 68—70.
Institute of Health, 1997. 53. Федосеев Г.Б., Орлова Н.Ю., Шалюга Л.В. Применение пре-
33. Carney I.K., Gibson P.G., Murree-Allen K. et al. A systematic парата «АСКОРИЛ» в амбулаторной практике. Новые
evaluation of mechanisms in chronic cough. Am J Respir Crit Санкт-Петербургские врачебные ведомости 2002; 1: 19: 69—
Care Med 1997; 156: 211—216. 70.
34. Niimi A., Amitani R., Suzuki K. et al. Eosinophilic inflammation in 54. Федосеев Г.Б. Зинакова М.К. Ровкина, Е.И. Щукина Т.В. Кли-
cough variant asthma. Eur Respir J 1998; 11: 1064—1069. нические аспекты применении аскорила в пульмонологиче-
ской клинике. Новые Санкт-Петербургские врачебные ве-
35. Gibson P.G., Dolovich J., Denburg J. et al. Chronic cough: домости 2002; 2: 20: 64—67.
eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989; 1: 8651:
1346—1348. 55. Prabhu Shankar S., Chandrashekharan S., Bolmall C.S., Baliga V.
Efficacy, safety and tolerability of salbutamol + guaiphenesin +
36. Brightling C.E., Ward R., Goh K.L. et al. Eosinophilic bronchitis is bromhexine (Ascoril) expectorant versus expectorants containing
an important cause of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med salbutamol and either guaiphenesin or bromhexine in productive
1999; 160: 406—410. cough: a randomised controlled comparative study. J Indian Med
37. Vathenen A.S., Knox A.J., Wisniewski A. et al. Time course of Assoc 2010; 108: 5: 313—314, 316—318, 320.
change in bronchial reactivity with an inhaled corticosteroid in 56. Ainapure S.S., Desai A., Korde K. Efficacy and safety of Ascoril in
asthma. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 1317—1321. the management of cough — National Study Group report. J In-
38. Morice A.H., Kastelik J.A. Cough 1: Chronic Cough in adults. dian Med Assoc 2001; 99: 2: 111, 114.
Thorax 2003; 58: 901—907.
Поступила 19.03. 2012
102 ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 8, 2012Вы также можете почитать
