РОЛЬ ИЛ 6 в формировании патогенетических механизмов ревматоидного артрита - Журнал Поликлиника
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
ревматология
РОЛЬ ИЛ 6 в формировании
патогенетических механизмов
ревматоидного артрита
В.И. Мазуров, академик РАН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор,
главный внештатный ревматолог, терапевт пульмонолог комитета по здравоохранению
Санкт-Петербурга, Главный научный консультант ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, первый вице-
президент Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России», заведующий
кафедрой терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской
помощи им. Э.Э. Эйхвальда Северо-Западного государственного медицинского университета
им И.И. Мечникова Минздрава России
И.Б. Беляева, д.м.н., профессор кафедры терапии, ревматологии, экспертизы временной
нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда Северо-Западного
государственного медицинского университета им И.И. Мечникова Минздрава России
В статье рассмотрено участие интерлейкина 6 (ИЛ6) в формировании патогенетических механизмов ревматоид-
ного артрита (РА). Биологическая активность ИЛ6 определяется его способностью активировать гены-мишени,
регулирующие дифференцировку, апоптоз и пролиферацию клеток. Рассмотрено влияние ИЛ6 на различные
системы организма, отмечена его роль в формировании воспалительного процесса, суставной деструкции
и системных проявлений при РА. Ингибиция ИЛ6 является наиболее патогенетически обоснованным методом
лечения ревматоидного артрита. Представленные данные международных исследований MOBILITY и MONARCH
дают основания полагать, что сарилумаб – полностью человеческое моноклональное антитело IgG к рецептору
ИЛ6 α (анти-ИЛ6Рα), которое селективно связывается с мембранным, и растворимым ИЛ6Р, является высоко-
эффективным генно-инженерным биологическим препаратом, а его применение приводит к снижению клинико-
лабораторной активности РА и замедлению темпов прогрессирования суставной деструкции в том числе при
неэффективности ингибиторов ФНОα и базисных противовоспалительных средств.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, генно-инженерная биологическая терапия, блокаторы ИЛ6, Сарилумаб.
The role of IL 6 in the formation of the pathogenetic mechanisms of rheumatoid arthritis
V.I. Mazurov, Academician of the Russian Academy of Sciences, Honored Scientist of the Russian Federation, Doctor of
Medical Sciences, Professor, Chief Freelance Rheumatologist, Therapeutist Pulmonologist of the St. Petersburg Healthcare
Committee, Chief Scientific Consultant of FSBEI HE I.I. Mechnikov, First Vice-President of the All-Russian Public Organization
«Association of Rheumatology of Russia», Head of the Department of Therapy and Rheumatology named after E. Eichvald of
the North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov Ministry of Health of Russia
I.B. Belyaeva, Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Therapy and Rheumatology named after
E. Eichvald of the North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov Ministry of Health of Russia
The article considers the participation of IL6 in the mechanisms of rheumatoid arthritis (RA) formation. The biological activity
of IL6 is determined by its ability to activate target genes that regulate differentiation, apoptosis and cell proliferation. The
effect of IL6 on various systems of the body is considered, its role in the formation of the inflammatory process, articular
destruction and systemic manifestations in RA is noted. Inhibition of IL6 is the most pathogenetically justified method for
the treatment of rheumatoid arthritis. Presented data from international studies MOBILITY and MONARCH suggest that
Sarilumab (Kevzara) is a fully human monoclonal antibody IgG to the receptor IL6α (anti-IL6Rα), which binds selectively
to membrane-based and soluble IL-6R, is highly effective and genetic engineering biological product, and its use leads to
a decrease in the clinical and laboratory activity of RA and a slowdown in the rate of progression of articular destruction,
including the ineffectiveness of TNFα inhibitors and basic anti-inflammatory drugs.
Key words: rheumatoid arthritis, genetic engineering biological therapy, blockers IL6, Sarilumab.
Р евматоидный артрит (РА) — наиболее частое вос-
палительное заболевание суставов, характери-
зующееся эрозивным симметричным полиартритом
группы, включая детей и лиц пожилого возраста.
Пик начала заболевания — 40–55 лет. Ежегодная
частота возникновения новых случаев составляет
в сочетании с системным иммуновоспалительным около 0,02%. Заболевание может начинаться в любом
поражением внутренних органов. Распространённость возрасте, но наиболее часто оно поражает людей
РА среди взрослого населения составляет 0,5–2% трудоспособного возраста. Установлено, что около
(у женщин 65 лет около 5%). Соотношение женщин 70 % случаев эрозивно-деструктивных изменений
к мужчинам — 2–3:1. Поражаются все возрастные в суставах появляются в течение первых 3–6 месяцев
42 журнал п о л и к л и н и к а № 3, 2019
ревматология
от дебюта заболевания, что определяет неблагопри- Таблица. 1. Влияние интерлейкина-6 на различные
ятный прогноз его течения [1]. Патогенез РА опреде- органы и системы организма
ляется сложным взаимодействием факторов внешней Кровь
среды и генетической предрасположенности, ведущих Пролиферация полипотентных кроветворных клеток-
к глобальным нарушениям в системе врожденного предшественников
и приобретенного иммунитета, которые выявляются Рост клеток миеломы и плазмоцитомы
задолго до развития клинических симптомов болез- Иммунная система
ни [2]. Ранняя фаза РА характеризуется сосудистой Дифференцировка и созревание В-лимфоцитов
и клеточной активацией, развёрнутая проявляется (фактор-2, стимулирующий В-лимфоциты)
нарушением ангиогенеза, активацией эндотелия, кле- Выработка иммуноглобулинов В-лимфоцитами
Пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов
точной миграцией, инфильтрацией активированными
Печень
CD4+ лимфоцитами синовиальной оболочки суставов,
образованием РФ и иммунных комплексов, синтезом Стимуляция гепатоцитов
Индукция генов различных белков острой
провоспалительных цитокинов, простагландинов, фазы воспаления (С-реактивный белок,
коллагеназы, металлопротеиназ, а в поздней стадии гаптоглобин,фибриноген, гепсидин, сывороточный
заболевания развивается апоптоз синовиальных кле- амилоид А)
ток с формированием паннуса [3]. Предполагается, что Нервная система
в основе развития ранней стадии РА лежат два тесно Дифференцировка нервных клеток
взаимосвязанных процесса: антиген-специфическая Развитие глиоза (у мышей трансгенных линий)
активация СD4+Т-лимфоцитов по Thl-типу, характери- Сердце
зующаяся избыточным синтезом ИЛ-2, ИНФ-γ, ИЛ-12, Гипертрофия миокарда
ИЛ-17, ФНО-α; а прогрессирование заболевания опре- Эндокринная система
деляется нарушением равновесия между синтезом Стимуляция термогенеза (эндогенный пироген)
провоспалительных цитокинов, преимущественно Стимуляция гипоталамо-гипофизарно-
макрофагальной природы, таких как ФНО-α, ИЛ-1, надпочечниковой системы
ИЛ6, ИЛ-8 и др., и противовоспалительных цитокинов Стимуляция секреции антидиуретического гормона
(вазопрессина)
(ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1β и др.) Стимуляция секреции соматотропного гормона
с преобладанием продукции первых над вторыми [1]. Подавление функции щитовидной железы
В спектре цитокинов, инициирующих прогрессиро- Снижение уровня липидов в крови
вание РА и формирование его системных проявлений, Остеопороз (в постменопаузе или при
одну из центральных ролей играет ИЛ6 [3]. Биологиче- гипогонадизме)
ская активность ИЛ6 определяется его способностью
активировать гены-мишени, регулирующие дифферен- ток), сосудистого эндотелия, транспорта железа (ане-
цировку, апоптоз и пролиферацию клеток. Установлено, мия хронического воспаления), метаболизма глюкозы
что ИЛ6 функционирует как аутокринный, паракрин- и липидов и др. Кроме того, гиперпродукция ИЛ6 играет
ный и «гормоноподобный» регулятор разнообразных роль в туморогенезе, метастазировании, раковой ка-
«нормальных» и «патологических» биологических хексии, резистентности к противораковой терапии [5].
процессов, которые условно можно подразделить По своему строению ИЛ6 представляет собой ма-
на «иммуновоспалительные» и системные. К «имму- лый полипептид, имеющий четыре альфа-спирали,
новоспалительным» эффектам относят следующие: стабилизированные внутримолекулярными дисуль-
регуляция острофазового ответа (синтез белков острой фидными связями. Уникальность ИЛ6 обусловлена
фазы воспаления, лихорадка); дифференцировка «им- механизмом активации клеток. Передача сигнала
мунных» клеток, участвующих в антиинфекционном через ИЛ6 и его мембранный рецептор (mIL-6R) осу-
иммунитете (в том числе защите от туберкулезной ществляется с помощью субъединицы трансдукции
инфекции); «переключение» с «врожденного» на «прио- сигнала – гликопротеина gp130. Этот способ акти-
бретенный» тип иммунного ответа [активация Т-хелпер- вации известен как классический сигнальный путь.
ных 17 (Th17) клеток и Т-фолликулярных Тh-клеток, по- Ранее полагали, что клетки, не экспрессирующие
давление образования Т-регуляторных клеток]; синтез мембранный рецептор mIL-6R, не способны отвечать
антител В-клетками (в комбинации с ИЛ21), стимуляция на ИЛ6. Однако существует и альтернативный сиг-
гемопоэза (созревание миелоидных предшественников нальный каскад, в котором задействованы раство-
и мегакариоцитов, ведущее к нейтрофилии и тромбо- римые рецепторы ИЛ6 (sIL-6R), образующиеся при
цитозу); неоангиогенез; остеокластоопосредованное протеолитическом расщеплении mIL-6R в результате
ремоделирование костной ткани. Различные эффекты воздействия металлопротеаз или альтернативного
ИЛ6 представлены в таблице 1 [4]. сплайсинга. Растворимый комплекс sIL-6R/ИЛ6 вза-
«Системное» действие ИЛ6 сопряжено с регуля- имодействует с молекулой gp130, представленной
цией нейроэндокринной системы (циркадные ритмы, на многих типах клеток, и индуцирует сигнализацию.
когнитивные и эмоциональные нарушения, депрессия, Этот уникальный механизм активации клеток изве-
боль, бессонница, усталость), эмбриогенеза, миогенеза, стен как транс-сигнализация, или транс-сигнальный
регенерации клеток печени, поджелудочной железы путь. Основные сигнальные пути ИЛ6 и ФНО-α раз-
и кишечника (барьерная функция эпителиальных кле- личны (рисунок 1) JAK/STAT – для ИЛ6, NFκB – для
журнал п о л и к л и н и к а № 3, 2019
43ревматология
Таблица 2.
Заболевания, патогенетически связанные
с гиперпродукцией ИЛ6 :
• ревматоидный артрит
• ювенильный идиопатический артрит
• ССД
• системные васкулиты с поражением крупных
сосудов:
– ГКА/ревматическая полимиалгия
– артериит Такаясу
• воспалительные миопатии
Рис. 1. Сигнальные пути ИЛ6. TNF-α - фактор • системная красная волчанка
некроза опухоли альфа, IL-6 – интерлейкин 6, NFkB – • АНЦА-ассоциированные системные васкулиты
нуклеарный фактор каппа В, STAT – переносчик • болезнь Бехчета
сигнала и активатор транскрипции, JAK – янус киназы • синдром Когана
• эозинофильный фасциит
• рецидивирующий полихондрит
ФНО-α. Два цитокина также имеют ряд сигнальных • анкилозирующий спондилит
механизмов (например, сигнальный путь MAPK • псориатический артрит
mitogen-activated protein kinase — митоген-активиру- Другие иммуновоспалительные заболевания:
емая протеинкиназа) — группа мультифункциональ- • воспалительные заболевания кишечника
ных внутриклеточных сигнальных путей. Оба цитоки- • заболевания почек (IgA-нефропатия, диабетическая
на могут связываться с растворимой формой своего нефропатия,
рецептора; однако растворимый ИЛ6Р расширяет волчаночный нефрит и др.)
• аутоиммунная гемолитическая анемия
спектр эффектов ИЛ6, в то время как растворимый
• приобретенная гемофилия А
TNF-R – блокирует эффекты TNF. ИЛ6 не случайно • сахарный диабет
признан одним из основных индукторов системного • диффузный токсический зоб (болезнь Graves)
воспаления. Именно его системные эффекты при РА • IgG4-ассоциированные заболевания
приводят к развитию острофазового ответа, харак- • рассеянный склероз
теризующегося выработкой белков острой фазы, • нейромиелит оптического нерва
в частности С-реактивного белка (СРБ). Рассма- • неинфекционный увеит
• саркоидоз
триваемый цитокин стимулирует рост гепатоцитов
Аутовоспалительные заболевания:
и продукцию гепсидина, играющего важную роль
• периодический синдром, ассоциированный
в развитии анемии. Гепсидин ингибирует высво-
с ФНО-рецепторами
бождение железа из макрофагов, а также угнетает • синдром CINCA
абсорбцию алиментарного железа в кишечнике. • синдром Blau
Поэтому у пациентов с РА высока частота анемий, Злокачественные новообразования:
которые не корригируются препаратами железа. • сердечная миксома
ИЛ6 способен влиять на метаболизм костной ткани, • болезнь Кастлемана
поскольку сигнал, переданный через уникальную • множественная миелома
систему рецептора sIL-6R, приводит к дифферен- • рак прямой кишки
цировке и активации остеокластов. Повышенная • рак предстательной железы
• рак молочной железы
сигнализация ИЛ6 нарушает баланс формирования
костной ткани, как следствие, усиливается кост- Инфекционные заболевания:
ная резорбция. На животных моделях показано, • ВИЧ
• HTLV-1
что у трансгенных мышей с гиперэкспрессией
• церебральная малярия
ИЛ6 увеличиваются количество остеокластов и их • хориоретинит, связанный с токсоплазмозом
активность, за счет чего изменяется микроархи- Другие заболевания:
тектоника губчатой костной ткани. Заболевания, • болезнь Альцгеймера
патогенетически связанные с гиперпродукцией ИЛ6, • атеротромбоз сосудов
представлены в таблице 2 [5].
• диабетическая ретинопатия
Показано увеличение концентрации ИЛ6 в плазме
• синдром Фогта–Коянаги–Харада
крови больных системной красной волчанкой( СКВ),
• шизофрения
мочевой экскреции ИЛ6 при волчаночном нефрите,
• синдром высвобождения цитокинов
а также числа мононуклеарных клеток, синтезирую-
• «ревматические НР на фоне ингибиции «иммунных
щих ИЛ6 при СКВ. ИЛ6 рассматривается также как
контрольных точек» при злокачественных
один из наиболее важных медиаторов патогенеза си-
новообразованиях
стемной склеродермии: в сыворотке и коже пациентов
Примечание.
с системной склеродермией уровень ИЛ6, как правило, АНЦА – антинейтрофильные цитоплазматические
повышен, при этом концентрация ИЛ6 положительно антитела,
коррелирует с активностью заболевания и диффуз- ВИЧ – вирус иммунодефицита человека,
ным поражением кожи. Опубликованы данные об НР – нежелательные реакции
44 журнал п о л и к л и н и к а № 3, 2019ревматология участии ИЛ6 в развитии артериита Такаясу и гиган- слепое плацебо контролируемое исследование токлеточного артериита, возможно, путем регуляции MOBILITY [14]. Участники исследования в допол- ИЛ6 дифференцировки Th17-клеток, участвующих нение к метотрексату получали сарилумаб 150 мг в поражении сосудистой стенки [6]. (n = 400), или сарилумаб 200 мг (n = 399), или плацебо В рекомендациях Европейской антиревматической (n = 398). Препарат вводился подкожно один раз лиги (European League Against Rheumatism – EULAR) в две недели. Конечными точками исследования 2016 г. указано, что в отсутствие адекватного ответа стали улучшение симптомов РА по критериям Аме- у пациентов с РА на терапию метотрексатом должна риканской коллегии ревматологов (American College быть рассмотрена возможность добавления к базис- of Rheumatology – ACR) 20, 50, 70, улучшение физиче- ной терапии препаратов второй линии. Это могут быть ской функции суставов, оцененной по HAQ-DI (Health ингибиторы ФНО-альфа, абатацепт, ингибиторы ИЛ6, Assessment Questionnaire – Disability Index – HAQ-DI), анти-В-клеточная терапия, ингибиторы янус-киназ. снижение рентгенологического прогрессирования При этом не уточняется разница между имеющимися по модифицированной шкале Шарпа (mTSS). На 24-й биологическими БПВП и таргетными синтетическими неделе наблюдения сарилумаб (150 и 200 мг) проде- БПВП (тсБПВП). Однако отмечается, что бБПВП и тсБП- монстрировал статистически значимое (р
ревматология
мабом в дозе 40 мг 1 раз в две недели [15]. В качестве Таблица 5. Коррекция дозы сарилумаба
первичной конечной точки было принято изменение в зависимости от лабораторных показателей
у больных РА
индекса активности заболевания DAS28-СОЭ на
24-й неделе терапии. Согласно полученным данным, Показатели Значения Коррекция режима
применения
в группе сарилумаба данный показатель снизился на
Активность Превышение При клинической
-3,25 балла, в группе адалимумаба – на -2,22 балла. АЛТ и АСТ верхней границы необходимости
Также авторы исследования сообщили, что уменьше- нормы (ВГН) следует
ние симптомов ревматоидного артрита по критерию 1–3 раза рассмотреть
коррекцию дозы
Американской коллегии ревматологии (ACR20) соста- одновременно
вило 72% для сарилумаба и 58% для адалимумаба [15]. принимаемых БПВП
Показания к применени сарилумаба, а также дозы Превышение Следует прервать
и режимы представлены в таблицах 3 и 4. верхней границы лечение препаратом
нормы в 3–5 раз Кевзара® до
Показанием для назначения сарилумаба является (подтвержденное снижения
РА умеренной или высокой активности, прогрессиру- при повторном активности АЛТ
ющий несмотря на лечение ингибиторами ФНОα или исследовании) до уровня, менее
чем в 3 раза
БПВП. Сарилумаб можно назначать в комбинации превышающего
с метотрексатом или в виде монотерапии (при нали- ВГН. Затем можно
чии противопоказаний или плохой переносимости возобновить
лечение препаратом
метотрексата). Применение сарилумаба приводит Кевзара® в дозе 150
к снижению выраженности клинических симптомов мг 1 раз каждые 2
при активном РА (в том числе при неэффективности недели и увеличить
до 200 мг 1 раз
ингибиторов ФНОα и БПВП), замедлению прогрес- каждые 2 недели
сирование деструкции суставов по данным рентге- в соответствии
нологического контроля. При выборе сарилумаба с клинической
необходимостью.
в качестве стартового ГИБП для терапии РА следует
учитывать выраженность клинических проявлений Превышение Прекратить лечение
верхней границы
РА и отклонений лабораторных показателей. Лече- нормы более чем
ние не следует начинать у пациентов с активными в 5 раз
инфекционными заболеваниями. При развитии серь- Абсолютное >1×109/л Дозу не изменять
езных инфекций терапия сарилумабом должна быть число 0,5–1×109/л Следует прервать
нейтрофилов лечение препаратом
прервана до устранения инфекции. Следует соблю- (АЧН) Кевзара® до
дать осторожность при использовании сарилумаба восстановления
у пациентов с рецидивирующими инфекционными АЧН > 1×109/л.
заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствую- Затем можно
возобновить
щих заболеваниях, предрасполагающих к развитию лечение в дозе 150
инфекций (например, при дивертикулите, сахарном мг 1 раз каждые 2
диабете). Следует проявлять особую осторожность недели и увеличить
до 200 мг 1 раз
с целью раннего выявления серьезных инфекци- каждые 2 недели
онных заболеваний у пациентов с РА, получающих в соответствии
биологические препараты, поскольку признаки или с клинической
необходимостью.
симптомы острого воспаления могут быть стерты,
100
туберкулеза следует провести стандартный курс ×103/мкл. Затем
антимикобактериальной терапии перед началом можно возобновить
лечение препаратом
лечения. Терапия сарилумабом, особенно одновре- Кевзара® в дозе 150
менно с метотрексатом, может быть ассоциирована мг 1 раз каждые 2
с повышением активности АЛТ и АСТ, нейтропенией недели и увеличить
до 200 мг 1 раз
или тромбоцитопенией (таблица 5). Следует про- каждые 2 недели
являть осторожность у пациентов с печеночной в соответствии
недостаточностью, поскольку безопасность приме- с клинической
необходимостью.
нения препарата у данных пациентов не изучаласьревматология
Заключение
Таким образом, выбор оптимальной тактики лече-
ния пациентов с РА даже при наличии международных
рекомендаций является сложной задачей. Медикамен-
тозная терапия больных РА требует индивидуального
подхода с учетом особенностей течения болезни,
наличия сочетанной патологии, возраста и других фак-
торов. Ингибиция ИЛ6 является наиболее патогенети-
чески обоснованным методом лечения ревматоидного
артрита. Представленные данные международных
исследований дают основания полагать, что сарилу-
маб (Кевзара®) – полностью человеческое монокло-
Рис. 2. Ингибирование сигнализации ИЛ6 сарилумабом
нальное антитело IgG к рецептору ИЛ6 α (анти-ИЛ6Рα),
которое селективно связывается с мембранным,
и растворимым ИЛ6Р, является высокоэффективным прогрессирования суставной деструкции в том числе
ГИБП, а его применение приводит к снижению клини- при неэффективности ингибиторов ФНОα и базисных
ко-лабораторной активности РА и замедлению темпов противовоспалительных препаратов.
Литература
1. Беляева И.Б., Мазуров В.И., Трофимов Е.А., Трофимова Т.Н. Ранний ревматоидный артрит: современные возможности
диагностики и лечения. Медфорум: СПб,2018-138 с.
2. Насонов Е.Л., Яхно Н.Н., Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Баринов А.Н., Барулин А.Е., Давыдов О.С., Данилов А.Б., Журавлева
М.В., Заводовский Б.В., Копенкин С.С., Кукушкин М.Л., Парфенов В.А., Страхов М.А., Тюрин В.П., Чичасова Н.В., Чорбинская
С.А. Общие принципы лечения скелетно-мышечной боли: междисциплинарный консенсус. Научно-практическая ревма-
тология. 2016;54:247-265. DOI:10.14412/1995-4484-2016-247-265
3. СучковС.В., Хитров А.Н., Наумова Т.Е., Огнева Е.А., Агеев В.А., Габибов А.Г., Алекберова З.С. Современная модель патогенеза
ревматоидного артрита и её место в клинической практике. // Тер. Арх. – 2004. – Т. 76,№12. – С.83-87.
4. Насонов ЕЛ. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013.
5. Hashizume M., Mihara M. The roles of interleukin-6 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Arthritis 2011;2011:765624.
doi:10.1155/2011/765624.
6. Dayer J.M., Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford) 2010;49:15-24.
7. Насонов Е.Л. Рекомендации EULAR по диагностике и лечению раннего артрита: 2016. Научно- практическая ревматология.
2017;55(2):138-150.
8. Ревматология. Фармакотерапия без ошибок: руководство для врачей/ В.И. Мазуров и др. под ред В.И. Мазурова.
О.М.Лесняк.–М: Е-ното, 2017.– 528 с.
9. Schett G, Emery P, Tanaka Y, et al. Tapering biologic and conventional DMARD therapy in rheumatoid arthritis: current evidence and
future directions. Ann Rheum Dis 2016 l0:1-10. Doi.10.1136/annrheumdis-2016-209201.
10. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 2016; 68: 1-26. Doi: 10.1002/art.39489.
11. Smolen J. S et al Therapeutic strategies in early rheumatoid arthritis// Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. -2005.- Vo1. 19(Suppl 1)-
№163.-Р.-77.
12 Woodrick RS, Ruderman EM. Safety of biologic therapy in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2011; 7, 639-652
13. Radin A.R., Mellis S.J., Jasson M. et al. REGN88/SAR153191, a fully-human interleukin-6 receptor monoclonal antibody, reduced
acute phase reactants in patients with rheumatoid arthritis: preliminary observations from phase 1 studies. Arthr Rheum 2010;
S1121
14. Genovese MC, Fleischmann R, Kivitz AJ, et al. Sarilumab plus methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate
response to methotrexate. Arthritis Rheum. 2015;67(6):1424-1437.
15. Burmester GR, Lin Y, Patel R, et al. Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment
of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomised, double-blind, parallel-group phase III trial. Ann Rheum Dis.
2017;76(5):840-847.
журнал п о л и к л и н и к а № 3, 2019
47Вы также можете почитать
