ИННОВАЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ В РОССИИ - "ВИРИОМ" ВЛАДИМИР КАН ВИЦЕ-ПРЕЗИДЕНТ ПО РАЗВИТИЮ БИЗНЕСА - Городская инфекционная ...
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
ИННОВАЦИИ
В ЛЕЧЕНИИ
ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
В РОССИИ
«ВИРИОМ»
ВЛАДИМИР КАН
ВИЦЕ-ПРЕЗИДЕНТ
ПО РАЗВИТИЮ БИЗНЕСА
1
Присоединение ENF
MVC Протеаза
НИОТ
ZDV ddI SQV
РНК РНК
d4T Белки
IDV
ФАЗТ NFV
транскриптаза
TDF ABC FPV
Обратная РНК СD4+-клетка
3TC FTC LPV
РНК
ATV
ДНК TPV
ННИОТ
EFV NVP ДНК
DRV
ETR RPV RTV
ДНК Провирус
ESV
DOR
Интеграза
RAL EVG DTG BIC
2
ЭЛСУЛЬФАВИРИН (ESV)
элсульфавирин (VM1500) VM1500A
пролекарство активный метаболит
печень
3
CROI 2018, БОСТОН
ДОКЛАД П.РАЙССА (НИДЕРЛАНДЫ)
4
EECAAC 2018, МОСКВА
ДОКЛАД Х-Ю.СТЕЛЛБРИНКА (ГЕРМАНИЯ)
5
ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ОБЗОР В DRUGS
Drugs, 2017 October; 77(16): 1811-16
Elsulfavirine: First Global Approval
Al-Salama Z.
Abstract
Elsulfavirine (Elpida®) is a new-generation non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
(NNwRTI) being developed by Viriom for the treatment and prevention of human
immunodeficiency virus (HIV) infections. It is the prodrug of the active compound VM-
1500A, a small molecule selective NNRTI, which prevents HIV replication.
In June 2017, elsulfavirine received its first global approval in Russia
for the treatment of HIV-1 infections in combination with other antiretroviral medicines.
Other formulations of this drug are also being evaluated in preclinical and phase II
studies for the treatment of HIV infections and/or pre-exposure and post-exposure
prophylaxis. This article summarizes the milestones in the development of elsulfavirine
leading to this first approval in HIV-1 treatment.
6
ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ОБЗОР В EXPERT OPINION ON EMERGING DRUGS 2018
Expert Opinion
On Emerging Drugs,
2018; 23(2): 149-57
7
ЭЛСУЛЬФАВИРИН
САЙТ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США
aidsinfo.nih.gov/drugs/582/vm-1500/0/patient
8
«РОШ»
РАЗРАБОТКА ННИОТ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ
2007
УЛУЧШЕННАЯ
ПЕРЕНОСИМОСТЬ
ВЫСОКАЯ по сравнению
ПРОТИВОВИРУСНАЯ с ННИОТ 1 поколения
АКТИВНОСТЬ
• Снижение частоты
• В отношении нежелательных
штаммов, явлений со стороны
резистентных ЦНС (эфавиренз)
к эфавирензу и
Исследовательский центр «Рош» • Отсутствие
Пало-Альто, Калифорния
другим ННИОТ
гепатотоксичности
(невирапин)
9
Pipeline Products – Target/MOA Breakdown
Inhibiting the reverse transcriptase and surface protein gp120 targets are currently the top areas of focus
for HIV drug developers.
Top Targets for Drug Development Against HIV
50 46 • Of the 46 drug candidates
targeting the reverse transcriptase
Number of Drugs
45
40 37
35
30 enzyme, 40 are small molecules,
30
25
of which two are in pre-
19 17 registration in the EU and US.
20 16 16 14
15 11
10
9 • 74% of the drugs targeting surface
5
protein gp120 in development are
mAbs, vaccines, or proteins.
• There are 24 surface protein
gp120 inhibitors in early-stage
development, compared with 19
reverse transcriptase inhibitors.
Source: GlobalData, Pharma Intelligence Center [Accessed February 2018]
© GlobalData 2018. This product is licensed and is not to be photocopied. 10ИСТОРИЯ
2007 Россия
Фокус
на Онкологии Пало-Альто
Прекращение и Иммунологии Базель
«Рош»
разработок Выбор Китай
в Вирусологии партнера
для разработки
ВИЧ-молекулИСТОРИЯ
2009
2007
Соглашение между
Выбор «Химрар» «Рош» и «Химрар»
Прекращение
в качестве
«Рош» Передача прав
партнера «Рош»
разработок
для разработки на разработку и
в Вирусологии коммерциализацию
ННИОТ
Основание «Вириом»ИСТОРИЯ
2011
2010 Трансфер технологий
от «Рош» к «Вириом»
Утверждение
Госконтракт
(включая
разработки «Вириом» фармацевтическую
ЭЛПИДЫ® с Минпром- субстанцию)
Комиссией по торгом
модернизации (в рамках
Программа
и технологическому Федеральной доклинических и
развитию экономики программы
при Президенте РФ
клинических
«Фарма 2020»)
исследований
(Тайланд, Россия)ИСТОРИЯ
2018
2017
2016 Результаты
Регистрация 96 недель
Результаты ЭЛПИДЫ® применения
48 недель в России
применения 30.06.2017
Включение в
Рандомизированное
«Национальные
многоцентровое
сравнительное рекомендации
по диспансерному
Введение
исследование
наблюдению
и лечению в Перечень
больных ВИЧ инфекцией»
ЖНВЛПИСТОРИЯ
2009
2017ОРИГИНАЛЬНЫЙ
РОССИЙСКИЙ
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЙ
ПРЕПАРАТ
16ЭЛСУЛЬФАВИРИН РАЗРАБОТКА С ГОСУДАРСТВЕННОЙ ПОДДЕРЖКОЙ В ПАРТНЕРСТВЕ / ОТЧЕТНОСТИ С «РОШ»
ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ИССЛЕДОВАНИЯ 1-2 ФАЗЫ (2010-2014)
Доза, мг n
Протокол Дизайн исследования / Цели Добро- Пациенты Прием Плацебо
Фаза вольцы 10 20 30 40 80
(муж)
01/HIV/2010 Открытое / фармакокинетика (ФК),
Фаза I Х 1-кратно Х Х Х Х 24
Россия
безопасность, влияние пищи
02/HIV/2010 Рандомизированное двойное слепое
Фаза Ib
Россия
плацебо контролируемое / Х 14 дней Х Х Х Х 27
безопасность, ФК многократный прием
VМ1500-001 Плацебо-контролируемое двойное Х 1-кратно Х Х Х 8
Фаза Ib/IIa
Тайланд
слепое рандомизированное /
безопасность, ФК (добровольцы),
безопасность, противовирусная Х 7 дней Х Х Х 14
активность (пациенты)
VM1500-002 Лекарственные взаимодействия
DDI
Тайланд
(ралтегравир, дарунавир, ритонавир) / Х 1-кратно Х 24
безопасность, ФК
18ЭЛСУЛЬФАВИРИН
МОЩНЫЙ ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ЭФФЕКТ
Динамика ВИЧ РНК у пациентов с ВИЧ-инфекцией
6 5.5 5.4
5.5
5
4.9 уровня ВИЧ РНК
ВИЧ РНК log 10
на 1,73 log10
4.5
4.7 20 мг (n=7) за 7 дней
4
40 мг (n=7) = полное
3.5 3.2
плацебо (n=2) подавление
3
репликации
2.5 2.9
2
1 8
Дни
Ratanasuvan et al. CROI 2014, Abstract 544
19ЭЛСУЛЬФАВИРИН
РОССИЙСКОЕ МНОГОЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ (96 НЕДЕЛЬ)
1. Рандомизированное частично слепое 2. Открытое
ЭТАПЫ
(20 или 40 мг) прямое сравнительное с эфавирензом наблюдение
Этап анализа 12 нед лечения 48 нед лечения +48 нед лечения
Цели ВИЧ РНКЭЛСУЛЬФАВИРИН
РОССИЙСКОЕ МНОГОЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
ПУБЛИКАЦИИ - РЕЗУЛЬТАТЫ 24/48/96 НЕДЕЛЬ
2015 2016 2017 2018
Кравченко А.В. с соавт. 1. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2015, 5: 58-64.
2. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы, 2016, 5: 73-80.
3. Инфекционные болезни, 2017, 15 (3): 5–13.
4. Журнал инфектологии, 2018, 10 (2): 76-82
21ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ПРЕЗЕНТАЦИИ НА МЕЖДУНАРОДНЫХ КОНГРЕССАХ
ПО ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
2015 2016 2017 2018
European AIDS HIV Drug Conference on International AIDS
Clinical Society Therapy Retroviruses and Conference,
(EACS) Conference, Congress, Opportunistic Amsterdam
Barcelona - Poster Glasgow - Infections (CROI), Poster
Abstract Seattle - PosterЭЛСУЛЬФАВИРИН
РОССИЙСКОЕ МНОГОЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
элсульфавирин 20 мг эфавиренз
Исходные характеристики пациентов
(n=60) (n=60)
Возраст, лет 35,0 ± 8,7 33,0 ± 8,3
Мужчины / женщины 60,3% / 39,7% 64,9% / 35,1%
Раса европейская 98,3% 100%
Длительность ВИЧ-инфекции, лет 2,6 ± 2,8 2,1 ± 2,6
ВИЧ РНК log10, копий/мл 4,7 ± 0,6 4,8 ± 0,8
CD4+-лимфоциты, клеток/мкл 380 ± 162 349 ± 197
23ЭЛСУЛЬФАВИРИН
РОССИЙСКОЕ МНОГОЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
ПОПУЛЯЦИИ И ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ
ESV 20 мг ESV 40/20 мг EFV ESV 20 мг объединенная группа
160
140
120 60 58 57
100 47 78%
90 89 87
80 81 78
30 29 29 26
60 26
40
n 60 60 58 55 92% 52
20
p=0,041
0
Рандомизировано Популяция для Популяция MITT Завершили 48 Завершили 96
анализа недель лечения недель лечения
безопасности
*MITT (Modified Intention-to-treat) - рандомизированные пациенты, получившие по крайней
мере одну дозу препарата, у которых проведено хотя бы 1 измерение ВИЧ РНК после исходного
24ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ВЫСОКАЯ ВИРУСОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
- УСТОЙЧИВАЯ НА ПРОТЯЖЕНИИ 96 НЕДЕЛЬ
100%
с ВИЧ РНКЭЛСУЛЬФАВИРИН
ВЫСОКАЯ ВИРУСОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
- НЕ УСТУПАЮЩАЯ ЭФАВИРЕНЗУ (48 НЕДЕЛЬ)
- УСТОЙЧИВАЯ НА ПРОТЯЖЕНИИ 96 НЕДЕЛЬ
5 4.7 элсульфавирин 20 мг эфавиренз
4.5 Среднее ВИЧ РНК
4 элсульфавирин
ВИЧ РНК log 10
(медиана)
3.5 • 48 нед 3,4+0,6 log10
3 • 96 нед 3,3+0,7 log10
2.5
2.5 2.1 эфавиренз 48 нед 3,4+0,7 log10
2 1.8
1.5 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3
1
0 4 8 12 24 36 48 60 72 84 96
Недели
27ЭЛСУЛЬФАВИРИН
- БЫСТРЫЙ ОТВЕТ (4 НЕДЕЛИ)
- ВЫСОКАЯ ВИРУСОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ (24 НЕДЕЛИ)
4 недели: ВИЧ РНК на 1 log10 24 недели
элсульфавирин 20 мг эфавиренз
100%
96.6% 100%
84.5%
с ВИЧ РНКЭЛСУЛЬФАВИРИН
ВЫСОКАЯ ВИРУСОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ (48 НЕДЕЛЬ)
- НЕ ЗАВИСЯЩАЯ ОТ ИСХОДНОЙ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ
элсульфавирин 20 мг эфавиренз
85%
81.0%
с ВИЧ РНК 100 000 копий/мл)
29ДОЛЯ ПАЦИЕНТОВ
C ПОЛНЫМ ПОДАВЛЕНИЕМ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА
Сравнительные исследования 3-х агентов -1% -7%
p=0,58
-8,4%; -2%; p=ns
-6,1%; -1,1%
100 pЭЛСУЛЬФАВИРИН
ОТСУТСТВИЕ СЛУЧАЕВ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ
И РАЗВИТИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ (96 НЕДЕЛЬ)
• критерий неэффективности:
уровень ВИЧ РНК > 1000 копий/мл через 24 нед терапии
в 2-х последовательных измерениях с интервалом 12 нед
31ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ВЫСОКАЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
- УСТОЙЧИВАЯ НА ПРОТЯЖЕНИИ 96 НЕДЕЛЬ
1000
919
CD4+ (20 мг)
Количество клеток/мкл,
900 839 CD4+ (20 мг объед.)
800
774.5 777 CD8+ (20 мг)
722.5
CD8+ (20 мг объед.)
медиана
700 738.5 747
701
600 558 565
546 CD4+ через 96 нед
486 578
500 540.5
565 (клеток/мкл, медиана)
379.5 • +245,5 (20 мг)
400 • +251,0 (20 мг объед.)
300
0 24 48 72 96
Недели
32ЭЛСУЛЬФАВИРИН
БОЛЕЕ ВЫСОКИЙ УРОВЕНЬ БЕЗОПАСНОСТИ
ПО СРАВНЕНИЮ С ЭФАВИРЕНЗОМ (48 НЕДЕЛЬ)
100% 92.0% элсульфавирин 20 мг эфавиренз
Доля пациентов (%) с НЯ
90%
78.0% 77.6%
80%
70%
60%
50%
40% 36.7%
30%
17.2%
20% 10.0% 12.1% 12.1%
10% 5.0% 1.7%
0%
Завершили НЯ, связанные НЯ 3 и 4 степени Серьезные НЯ НЯ, приведшие
48 недель с препаратом к отмене
р=0,041 pЭЛСУЛЬФАВИРИН
БОЛЕЕ ВЫСОКИЙ УРОВЕНЬ БЕЗОПАСНОСТИ
ПО СРАВНЕНИЮ С ЭФАВИРЕНЗОМ (48 НЕДЕЛЬ)
70% элсульфавирин 20 мг эфавиренз
62.1%
Доля пациентов (%) с НЯ
60%
50%
40%
31.7%
30% 25.9%
19.0%
20%
10.0% 8.6%
10%
1.7% 0.0%
0%
НЯ со стороны НЯ со стороны НЯ со стороны ЖКТ Аллергические
нервной системы и кожных реакции***
психики* покровов**
*p=0,002; **pЭЛСУЛЬФАВИРИН ПО СРАВНЕНИЮ С ЭФАВИРЕНЗОМ
БОЛЕЕ НИЗКАЯ ЧАСТОТА НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ
СО СТОРОНЫ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И ПСИХИКИ (48 НЕДЕЛЬ)
Перепады настроения 0.0% 5.2%
Апатия 1.7% 5.2% эфавиренз элсульфавирин 20 мг
Тревожность 1.7% 5.2%
Нарушения памяти 1.7% 5.2%
Вертиго 1.7% 6.9%
Нарушения внимания 0.0% 8.6% Доля пациентов (%) с НЯ
Бессонница 1.7% 8.6%
Раздражительность 3.3% 8.6%
Изменения настроения 1.7% 10.3%
Депрессия 3.3% 12.1%
Ночные кошмары 3.3% 15.5%
Сонливость 3.3% 15.5%
Необычные сновидения 3.3% 17.2%
Расстройство сна 5.0% 20.7%
Головная боль 15.0% 24.1%
Головокружение 6.7% 27.6%
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%
35ЭЛСУЛЬФАВИРИН ПО СРАВНЕНИЮ С ЭФАВИРЕНЗОМ
ОТСУТСТВИЕ СЕРЬЕЗНЫХ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ
(48 НЕДЕЛЬ)
элсульфавирин 20 мг эфавиренз
48 нед (n=60) 48 нед (n=58)
Пациенты с СНЯ 3 (5,0%) 7 (12,1%)
Число СНЯ,
0 (не связаны) 5 (связаны)
связанных с препаратом
Виды СНЯ Пневмония (нижней доли Аллергические реакции
правого легкого), Конкремент тяжелого течения
почки, КФК (бессимптомное) (Бронхоспазм, Цитолиз: ЛДГ,
АСТ, КФК), Пневмония
Отмена 0 5
36ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ОТКЛОНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ
БЕЗ НЕОБХОДИМОСТИ КОРРЕКЦИИ ДОЗЫ ИЛИ ОТМЕНЫ
(48 НЕДЕЛЬ)
элсульфавирин 20 мг эфавиренз
Пациенты с НЯ
(n=60) (n=58)
Нейтропения легкой степени 3 (5,0%) 3 (5,2%)
АЛТ и/или АСТ легкой степени 3 (5,0%) 3 (5,2%)
гамма-ГТ легкой степени 6 (10,6%) 5 (8,3%)
КФК разной степени
5 (8,3%) 4 (6,7%)
(самостоятельное разрешение)
37ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ОТСУТСТВИЕ ВЛИЯНИЯ НА ОБМЕН ХОЛЕСТЕРИНА
Изменение медианы уровня Доля пациентов с уровнем
холестерина холестерина > верхней границы нормы
элсульфавирин 20 мг эфавиренз
с неделей 0, ммоль/л
0.3 0.27 4%
Доля пациентов (%)
3.4% 3.4%
Изменение по ср.
4%
0.21 0.21 3%
0.2
0.19 3.3% 3.3%
3%
2% 1.7%
0.10 0.10 2%
0.1 1.7%
1%
1%
0 0%
12 24 48 0 24 48
Недели Недели
38ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ОТСУТСТВИЕ НОВЫХ ЗНАЧИМЫХ ДАННЫХ ПО БЕЗОПАСНОСТИ
В ПЕРИОД 48-96 НЕДЕЛЬ
0-48 недель (группа 20 мг)
Доля пациентов (%) с НЯ
40% 36.7%
35% 31.7% 48-96 недель (группа 20 мг объединенная)
30% 24.7%
25%
20%
15% 10.0%7.8%
10% 7.8%
5.0% 3.4%
5% 1.7% 0.0%
0%
НЯ, связанные с НЯ со стороны НЯ 3 и 4 степени Серьезные НЯ НЯ, приведшие к
препаратом нервной системы отмене
и психики препарата
39ЧАСТОТА ПРЕКРАЩЕНИЯ АРТ НА 48 НЕДЕЛЕ
ИЗ-ЗА НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ
25
Сравнительные исследования 3-х агентов
20
Доля пациентов %
15 14 14
12,1
10
7 7 7 7
5 5 6 5
5 4 4 4 4
3
2
3 3
2
3
1,7
0
(n=443)
(n=338)
(n=346)
(n=344)
(n=361)
(n=434)
(n=167)
(n=193)
(n=376)
(n=440)
(n=340)
(n=353)
(n=282)
(n=343)
(n=346)
(n=360)
(n=355)
(n=170)
(n=281)
(n=444)
LPV/r
SQV/r
ATV/r
EVG/c
ATV/r
LPV/r
(n=60)
FPV/r
(n=60)
DRV/r
ATV/r
ESV/r
LPV/r
LPV/r
EFV
MVC
RPV
NVP
EFV
EFV
RPV
EFV
EFV
RAL
KLEAN1 GEMINI2 CASTLE3 ARTEMIS‡4 ECHO5 THRIVE#6 MERIT7 STARTMRK8 ARTEN9 10310
Сравнения результатов исследований между собой невозможны
40ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
ЭЛСУЛЬФАВИРИН РЕКОМЕНДУЕТСЯ В КАЧЕСТВЕ 1-Й ЛИНИИ АРТ
(С ТЕНОФОВИРОМ + ЛАМИВУДИНОМ ИЛИ ЭМТРИЦИТАБИНОМ)
Высокая эффективность Высокий уровень безопасности
• не уступающая эфавирензу • устойчивый на протяжении 96 недель
• устойчивая на протяжении − отсутствие серьезных нежелательных
96 недель явлений (НЯ), связанных с препаратом
• не зависящая от исходной вирусной • более высокий по сравнению с
нагрузки эфавирензом
• отсутствие случаев резистентности − снижение частоты НЯ со стороны
нервной системы и психики (в 2 раза),
кожных и аллергических реакций
• отсутствие влияния на обмен липидов
41ЭЛСУЛЬФАВИРИН
1 раз в день
Быстро Сильно
Устойчиво
Безопасно
42ЭЛСУЛЬФАВИРИН
СТОИМОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ
• Цена 1 упаковки капсулы 20 мг №30 5 950 р (без НДС) = 6 545 р (с НДС)
• Стоимость годового курса
− в 1,5 р < долутегравира
− в 3,7 р < рилпивирина
43СТОИМОСТЬ КУРСА ЛЕЧЕНИЯ 1 ПАЦИЕНТА В ГОД
350 000 тенофовир 3 456 р
6 048 р 316 428
300 000 ламивудин 2 592 р
эфавиренз 7 632 р
250 000
долутегравир 117 576 р+
200 000
элсульфавирин 78 540 р
150 000 123 624
100 000 84 588
50 000
13 680
0
тенофовир+ламивудин+ тенофовир+ламивудин+ тенофовир+ламивудин+ тенофовир/эмтрицитабин/
эфавиренз элсульфавирин долутегравир рилпивирин
Цена 1 упаковки ЭЛПИДЫ капсулы 20 мг №30 = 5 950 р (без НДС) = 6 545 р (с НДС)ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПРЕИМУЩЕСТВА
• Анализ влияния на бюджет (цена 5950 р за упак)
− Сокращение расходов уже в 1-й год лечения (на 328 млн р.)
− Кумулятивная экономия бюджета через 3 и 5 лет (на 1,0 и 1,8 млрд р, соответственно)
− Сокращение вклада 3-го препарата в общий бюджет АРТ (с 51% до 42%)
• Анализ затратной эффективности (цена 7000 р за упак.)
− Снижение показателей «затраты-эффективность»
• достижение вирусологической эффективности - на 27,9%
• достижение эффекта без НЯ со стороны нервной системы - на 27,3%
• то же - без НЯ со стороны психики – на 33,8%
• то же - без НЯ со стороны кожных покровов - на 29%
1. Фролов М.Ю. с соавт. Фармакоэкономический анализ применения элсульфавирина в терапии пациентов с ВИЧ-инфекцией
в Российской Федерации. Волгоград, 26.03.2018 г. 2. Ряженов В.В., Горохова С.Г. Инфекционные болезни, 2018, 16 (2): 11-17
45ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ПРЕИМУЩЕСТВА ПЕРЕД ДРУГИМИ АРВП 1-ГО РЯДА
2. Фармако-
1. Клинические
экономические
Альтернативные Особые
схемы случаи
46ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ПРЕИМУЩЕСТВА В АЛЬТЕРНАТИВНЫХ СХЕМАХ 1 РЯДА
Перед эфавирензом (0,1) Перед невирапином (0,1)
• > высокий уровень • Отсутствие серьезных
безопасности в отношении реакций ГЗТ (кожные,
нервной системы и психики гепатотоксичность)
(в 2 раза), кожных и • Возможность применения
аллергических реакций при высоком уровне CD4+
• Высокий барьер • Высокий барьер
резистентности, отсутствие резистентности, отсутствие
перекрестной перекрестной
резистентности резистентности
Перед долутегравиром (0,7)
• В 1,5 р < стоимость лечения (84 588 vs 123 624 р с TDF+3TC)
• Полный цикл производства в РФ
47ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ПРЕИМУЩЕСТВА В ОСОБЫХ СЛУЧАЯХ 1 РЯДА
Перед рилпивирином / тенофовиром / эмтрицитабином (0,2)
• В 3,7 р < стоимость лечения
(84 588 vs 316 428 р)
• Эффективность при исходно высокой вирусной нагрузке
• Снижение затратной эффективность на 27,3-33,8%
Перед лопинавиром/р (0,45)
• Отсутствие негативного влияния на обмен холестерина
• Полный цикл производства в РФ
48ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПРЕИМУЩЕСТВА
ЭЛСУЛЬФАВИРИН ПО СРАВНЕНИЮ С РИЛПИВИРИНОМ
ЛУЧШАЯ ЗАТРАТНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
элсульфавирин рилпивирин
Затратная эффективность,
500 000
422 098 422 884 415 568
400 000 347 283
304 480 307 478
275 087
CER
300 000 246 695
200 000
100 000
0
Вирусологическая Достижение эффекта Достижение эффекта Достижение эффекта
эфективность без НЯ со стороны без НЯ со стороны без НЯ со стороны
нервной системы психики кожных покровов
Ряженов В.В., Горохова С.Г. Инфекционные болезни, 2018, 16 (2): 11-17
49ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПРЕИМУЩЕСТВА
ЭЛСУЛЬФАВИРИН ПО СРАВНЕНИЮ С ОСНОВНЫМ РЕЖИМАМИ
ЭКОНОМИЯ БЮДЖЕТА
млн р
Затраты на 3 компонент
8000 7266 Влияние на За 3 года За 5 лет
6114 6957 бюджет
6000 5795
4895 Кумулятивная
3933 4542
1 002 1 810
4000 3166
экономия, млн р
3605
3166 Число возможных
2000
1002 1311 дополнительных 4 567 8 253
682
0 328 пациентов
0
2017 2018 2019 2020 2021
Сокращение
вклада 3 с 50,7%
кумулятивная экономия c ESV
компонента в до 42,2%
без ESV
общий бюджет
с ESV
Фролов М.Ю. с соавт. Отчет «Ассоциации клинических фармакологов», 2018
50ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ЕДИНСТВЕННЫЙ ИННОВАЦИОННЫЙ АРВП
С ПОЛНЫМ ЦИКЛОМ ПРОИЗВОДСТВА В РФ
Фармацевтическая
субстанция
Готовая лекарственная
форма
Капсулы 20 мг №30ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ПРЕИМУЩЕСТВА ВНУТРИ КЛАССА ННИОТ
• Высокий генетический барьер резистентности элсульфавирина
(необходимость двух или даже трех мутаций для развития резистентности)
− для развития резистентности к эфавирензу достаточно одной мутации
• Отсутствие перекрестной резистентности с другими ННИОТ
(при сравнении профилей резистентности)
по результатам исследований in vitro, многоцентрового рандомизированного прямого
сравнительного с эфавирензом исследования в России (12 центров, 9 регионов, 96 недель)
52ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ВЫСОКАЯ СПОСОБНОСТЬ СВЯЗЫВАНИЯ
С ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗОЙ ВИЧ
Y181C
(49%)
ДАЖЕ В УСЛОВИЯХ
КОНФОРМАЦИОННЫХ
ИЗМЕНЕНИЙ ФЕРМЕНТА
K103N
ВСЛЕДСТВИЕ МУТАЦИЙ
(25%) К ННИОТ
53ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ПРОФИЛЬ РЕЗИСТЕНТНОСТИ
Javanbakht H. et al.
Antiviral Res. 2010 86 (2): 212-9
54ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ВЫСОКАЯ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ
РЕЗИСТЕНТНЫХ ШТАММОВ ВИРУСОВ
20
16
IC50, нМ
12
8
4
0
дикий K103N/ V179F/ L100I/
G190A G190S A98G V179D K101E V108I
тип Y181C Y181C K103N
эфавиренз 1.7 83 6 100 7.4 8 6.7 4.4 3.1 100
этравирин 2 9.4 1.1 1.1 7.5 4.4 100 6 2.4 9.6
VM1500A 1.3 1.3 0.6 0.5 2.9 1.2 0.8 2.1 1 0.9
49/25 22 13 11 11 6 5
Частота мутаций резистентности (%) (Stanford University Database)
IC50 - полумаксимальная ингибирующая концентрация – концентрация препарата,
необходимая для ингибирования 50% активности обратной транскриптазы вируса
55ЭЛСУЛЬФАВИРИН ПО СРАВНЕНИЮ С ДРУГИМИ ННИОТ:
- ВЫСОКИЙ БАРЬЕР РЕЗИСТЕНТНОСТИ*
- ОТСУТСТВИЕ ПЕРЕКРЕСТНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ
Мутации резистентности (in vitro)**
100 101 103 106 108 138 181 188 190 227 230 234 236
консенсус L K K V V E Y Y G F M L P
невирапин I EP NS AM CIV LCH ASE L
эфавиренз I EP NS AM CIV LCH ASE L
этравирин I EP AGKQ CIV L ASE L
рилпивирин I EP AGKQ CIV L ASE L
элсульфавирин I IA I K C L C l L
*Необходимость 2 и > мутаций для резистентности к ESV
• V106I/A+F227C (+ доп. мутации A98G V108I E138K M230L P236L) и V106I+Y188 (+L100I E138K Y181C)
**только к ESV **к другим ННИОТ но с чувствительностью к ESV
56ЭЛСУЛЬФАВИРИН
МЕСТО В 1-Й ЛИНИИ ЛЕЧЕНИЯ
Пациенты с непереносимостью Пациенты, ранее не получавшие АРТ
(альтернативные схемы) (особые группы)
• эфавиренза - с нежелательными • с психиатрическими расстройствами
явлениями со стороны ЦНС в анамнезе, риском нарушений
− перевод внутри класса ННИОТ со стороны ЦНС при применении
− сохранение в резерве других классов эфавиренза
• ингибиторов протеазы (лопинавира/р) • с существующими нарушениями
в 1-й линии - с нарушениями липидного липидного обмена, риском их развития
обмена при длительной терапии при длительной АРТ (старшего возраста)
57ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ИЗУЧЕННОСТЬ В ИССЛЕДОВАНИЯХ
• Всего участников в клинических исследованиях = 186
− 83 здоровых добровольца
(в дозах от 10 до 80 мг 1-кратно, от 10 до 30 мг до 14 дней)
− 103 пациента с ВИЧ-инфекцией (в дозах 20 и 40 мг 48-96 недель)
• Длительность лечения в исследовании 96 недель = 151,7 пациенто-лет
• Вероятность выявления нежелательных явлений (НЯ)
− с частотой >5% - >95%
• в исследованиях безопасности АРВП учитывают частоту НЯ >5%
− с частотой >2% - >80%
• менее 2% - запланирована в ПРИБ – пострегистрационном исследовании безопасности IV фазы
(2000 пациентов)
58ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
• Возраст до 18 лет
• Беременность и период грудного вскармливания
• Нарушение функции почек умеренной и тяжелой степени (КФ< 60 мл/мин)
• Нарушение функции печени умеренной и тяжелой степени
• Повышенная чувствительность к элсульфавирину или любому компоненту препарата
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной
мальабсорбции (препарат содержит лактозу)
59ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ПРОГРАММА ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
• Пострегистрационное исследование безопасности (ПРИБ) (n=2000)
• Фармакокинетика при гепатите С, включая цирроз
• Межлекарственные взаимодействия
− Рифампицин, Рифабутин, Кларитромицин, Софосбувир+Даклатасвир, Долутегравир,
Этинилэстрадиол + Левоноргестрел, Омепразол, Аторвастатин (+Каннабиноиды в моче)
• Проникновение через гематоэнцефалический барьер
• Эффективность во 2-й линии, у детей
• Двойная терапия (+ ингибитор интегразы)
60ПРОГРАММА РАЗВИТИЯ ПОРТФЕЛЯ ПРЕПАРАТОВ
НА ОСНОВЕ ЭЛСУЛЬФАВИРИНА
• Комбинация фиксированных доз (КФД)
− режим АРТ 1 таблетка/сут
− элсульфавирин/тенофовир/эмтрицитабин (2 НИОТ+1 НИОТ)
• Пролонгированная инъекционная форма VM1500A LAI
(Long-Acting Injectable)
− водная наносуспензия активного метаболита VM1500A
− в/м введение 1 р в месяц
− поддерживающее лечение / доконтактная профилактика ВИЧ
61ДЛИТЕЛЬНО-ДЕЙСТВУЮЩИЕ ИНЪЕКЦИОННЫЕ ФОРМЫ
• Одна из наиболее значимых потребностей на рынке ВИЧ-инфекции*
• «Идеальный» режим введения: 1 раз в 3 мес = 4 инъекции в год
• При введении в практику – изменение алгоритма лечения ВИЧ-инфекции
• 1-я комбинации каботегравир + рилпивирин в/м 1 р в мес
− США – 2020 г., 5 Европейских стран – 2021 г., Япония - 2023 г.
• Преимущества
− Исключение НИОТ как основы АРТ - улучшение переносимости
− Снижение нагрузки пероральными формами
− Улучшение приверженности к лечению и, как следствие, его результатов
− Возможность доконтактной профилактики
*GlobalData’s Primary Research data, 2018VM1500A
НАИБОЛЕЕ ДЛИТЕЛЬНЫЙ ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ
180 ННИОТ 168 ИП ИИ
Период полувыведения,
160
140
120
100
ч
80
60 40 40 45
40 30
20 11 14 8 14
6
0
63ЭЛСУЛЬФАВИРИН В ИССЛЕДОВАНИЯХ 1-2 ФАЗЫ
ДЛИТЕЛЬНЫЙ ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ VM1500A
Фармакокинетика у здоровых добровольцев, 20 мг/сут 14 дней (n=9)
1200 1200
Концентрация,
Концентрация,
1000 1000
800 800
нг/мл
нг/мл
600 VM1500А 600 VM1500А
400 плазма 400 эритроциты
200 200 натуральное депо
0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 0 2 4 6 8 10 12 14
Дни Дни
• Обратимое связывание с карбоангидразой эритроцитов
• Замедленное высвобождение VM1500A из эритроцитов в плазму
64VM1500A
ДЛИТЕЛЬНЫЙ ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ ВСЛЕДСТВИЕ
ОБРАТИМОГО СВЯЗЫВАНИЯ С КАРБОАНГИДРАЗОЙ ЭРИТРОЦИТОВ
• Ингибирование карбоангидразы in vitro
в клеточных экстрактах эритроцитов человека
− Максимально 60-68% при 100 мкМ
− IC50 60-103 нМ
• Отсутствие влияния на pH, pO2, pCO2
− Доклинические исследования
• 5,7 мг/кг 14 дней (собаки)
− Клинические исследования
• 1-кратное введение в диапазоне доз до 80 мг
65VM1500A
ОБРАТИМОСТЬ НАКОПЛЕНИЯ В ЭРИТРОЦИТАХ
Соотношение концентраций в эритроцитах и плазме, кратность
30
26.4
25
25
20 18.4 18.5
15
10
10 9
5 7.2 7.5 8.6
1 4.5 5.7
0
Концентрация VM1500A в Человек Собаки Крысы
плазме (мг/мл)
Koryakova A. et al. 20th ESCV Meeting 2017 Stresa Oral presentation
66ЭЛСУЛЬФАВИРИН/VM1500A
ПРЕИМУЩЕСТВА ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ
• Меньшая «чувствительность» к пропуску дозы
(с учетом высокого генетического барьера резистентности)
• Потенциал для создания длительно-действующих инъекционных форм
(Long-acting Injectable - LAI) с режимом введения 1 раз в месяц
67VM1500A LAI – ДОКАЗАТЕЛЬСТВО КОНЦЕПЦИИ
ПОДДЕРЖАНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ В ПЛАЗМЕ БОЛЕЕ 1 МЕСЯЦА
ФК у собак: 1-кратное введение 10 мг/кг (водная наносуспензия) ESV IM ESV SC
VM1500A IM VM1500A SC
10000 плазма 100000 эритроциты
Концентрация, нг/мл
1000 10000
100 1000
5 x SA-adjusted EC50
10 100
SA-adjusted EC50
1 10
0 20 40 60 80 100 120 0 20 40 60 80 100 120
0
Дни Дни
>50 нг/мл – более 4 недель
>10 нг/мл - более 4 месяцев
Rogovoy B. et al. EACS Conference 2017 Milan Poster PE7/3.
Koryakova A. et al. 20th ESCV Meeting 2017 Stresa Oral presentationVM-1500A-LAI ПРЕЗЕНТАЦИИ НА МЕЖДУНАРОДНЫХ КОНГРЕССАХ Постер Доклад Постер Постер IAS (International ESCV (European EACS (European AIDS International AIDS AIDS Society ) Society for Clinical Clinical Society) Conference (AIDS) Conference 2017 Virology) Meeting Conference 2017 2018 Paris 2017 Stresa Italy Milan Amsterdam
НАПРАВЛЕНИЯ СОВРЕМЕННОЙ АРТ
Повышение
Новые поколения /
безопасности /
классы препаратов
Упрощение терапии
Комбинации Пролонгированные
фиксированных доз формы
(1 таблетка 1 р/сут) (в т.ч. инъекционные)
70САЙТ VIRIOM.RU
ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ПРИМЕНЕНИЕ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
• Тяжелая анемия и панцитопения
• Одновременный прием с препаратами субстратами изоферментов
CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450
• Активность препаратов субстратов CYP2B6 и CYP3A4 может быть снижена
• Индукция CYP3A4 при применении элсульфавирина более выражена, чем у
эфавиренза и рифампицина
− Концентрации, оказывающие максимальный индуцирующий эффект
• Элсульфавирин – 0,1 мкмоль
• Эфавиренз и рифампицин – 10 мкмоль
73ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ПРИМЕНЕНИЕ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Субстраты CYP2B6 и CYP3A4
• Ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир)
• Эфавиренз (субстрат CYP2B6)
• Азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол)
• Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин; кроме азитромицина)
• Иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус, сиролимус)
• Химиотерапевтические препараты (доцетаксел, тамоксифен, паклитаксел, циклофосфамид,
доксорубицин, эрлотиниб, этопозид, ифосфамид, тенипозид, винбластин, винкристин,
виндезин, иматиниб, сорафениб, сунитиниб, вемурафениб, темсиролимус, анастрозол,
генфатиниб)
74ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ПРИМЕНЕНИЕ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Субстраты CYP2B6 и CYP3A4
• Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин,
циклобензаприн)
• Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, норфлуоксетин,
сертралин)
• Другие антидепрессанты (миртазапин, нефазодон, ребоксетин, венлафаксин, тразодон)
• Антипсихотики (галоперидол, арипипразол, рисперидон, зипрасидон, пимозид)
• Опиодные анальгетики (алфентанил, бупренорфин, кодеин, фентанил, гидрокодон,
метадон, левацетилметадол, трамадол)
• Бензодипзепины (алпрозолам, мидазолам, тиазолам, диазепам)
• Снотворные средства (зопиклон, залеплон, золпидем)
75ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ПРИМЕНЕНИЕ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Субстраты CYP2B6 и CYP3A4
• Статины (аторвастатин, ловастатин, симвастатин, церивастатин; кроме правастатина и
розувастатина)
• Блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил,
амлодипин, лерканидипин, нитрендипин, нисолдипин)
• Антиаритмики (амиодарон, дронедарон, хинидин)
• Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил, тадалафил)
76ЭЛСУЛЬФАВИРИН
ПРИМЕНЕНИЕ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Субстраты CYP2B6 и CYP3A4
• Агонисты и антагонисты половых гормонов (финастерид, эстрадиол, прогестерон,
этинилэстрадиол, тестостерон, торемифен, бикалутамид)
• Антагонисты Н1-рецепторов (терфенадин, астемизол, хлорфенамин)
• Некоторые глюкокортикостероиды (будесонид, гидрокортизон, дексаметазон)
Субстраты CYP2B6
• Бупропион, вальпроевая кислота, метоксетамин, пропофол
Субстраты CYP3A4
• Апрепитант, буспирон, варфарин, дапсон, домперидон, донепезил, кафеин, клопидогрел,
лидокаин, монтелукаст, натеглинид, невирапин, омепразол, ондансетрон, пропранолол,
салметерол, цизаприд, эплеренон
77VM-1500A-LAI
• Водная наносуспензия
− VM-1500 (лиофилизат с размером частиц от 200 до 900 нм)
− вода для инъекций
• Способ получения
− вращательное перетирание с помощью циркониевого песка в водном
растворе полоксамера активных соединений, солюбилизатора и
детергента
− отделение циркониевого песка
− лиофилизация суспензии
78VM-1500A-LAI
ФАЗОВО-КОНТРАСТНАЯ МИКРОСКОПИЯ
Полоксамер / АФС 4:1 Полоксамер / АФС 5:1 Полоксамер / АФС 5:1
40x 40x 1000x
Крупные аггрегаты После лиофилизации Стержневидные
и реконституции кристаллыVM1500A
ОБРАТИМОСТЬ НАКОПЛЕНИЯ В ЭРИТРОЦИТАХ
(НЕЗАВИСИМО ОТ ТЕМПЕРАТУРЫ СРЕДЫ)
Соотношение концентраций в эритроцитах и плазме, кратность
35
28.6 30.1
30 28.2
26.2 25.7
25
25
20
15
10
10 9.2 10.3 10 10.6
5 7.6 8.9 7.4 7.7
1 6.5 7.3
0
Концентрация 0 мин 25⁰ С 10 мин 25⁰ С 60 мин Лед 10 мин Лед 60 мин
VM1500A в
плазме (мг/мл)
Koryakova A. et al. 20th ESCV Meeting 2017 Stresa Oral presentation
80Вы также можете почитать
