Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению больных с ...

Страница создана Любомир Минин
 
ПРОДОЛЖИТЬ ЧТЕНИЕ
Клинические рекомендации                                                                                   2, 2014

     Клинические рекомендации Российской
     гастроэнтерологической ассоциации,
     Ассоциации колопроктологов России
     по диагностике и лечению больных
     с синдромом раздраженного кишечника
     В. Т. Ивашкин, Ю. А. Шелыгин, Е. К. Баранская, Е. А. Белоусова, С. В. Васильев,
     О. В. Головенко, А. О. Головенко, Е. Г. Григорьев, Н. В. Костенко, В. Н. Кашников,
     В. Ф. Куликовский, Т. Л. Лапина, И. В. Маев, Е. А. Полуэктова, В. Г. Румянцев,
     В. М. Тимербулатов, А. А. Тихонов, А. С. Трухманов, О. Ю. Фоменко,
     И. Л. Халиф, Д. А. Хубезов, Е. Ю. Чашкова, Г. И. Чибисов, А. А. Шептулин,
     О. С. Шифрин, В. В. Яновой

     Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of patients
     with irritable bowel syndrome
     V.T. Ivashkin, Ju.A. Shelygin, E.K. Baranskaja, E.A. Belousova, S.V. Vasil'ev, O.V. Golovenko,
     A.O. Golovenko, E.G. Grigor'ev, N.V. Kostenko, V.N. Kashnikov, V.F. Kulikovskij, T.L. Lapina, I.V. Maev,
     E.A. Poluektova, V.G. Rumjancev, V.M. Timerbulatov, A.A. Tikhonov, A.S. Trukhmanov, O.Ju. Fomenko,
     I.L. Khalif, D.A. Hubezov, E.Ju. Chashkova, G.I. Chibisov, A.A. Sheptulin, O.S. Shifrin, V.V. Janovoj

        1. Введение                                               к значительным прямым и непрямым затратам на
                                                                  лечение и диагностику.
        Согласно Римским критериям III, синдром раз-                 Рекомендации по диагностике и лечению боль-
     драженного кишечника (СРК) определяется как                  ных с синдромом раздраженного кишечника
     функциональное расстройство, при котором боль                служат руководством для практических врачей,
     или дискомфорт в животе уменьшаются после                    наблюдающих таких пациентов, и подлежат регу-
     дефекации, связаны с изменением частоты и конси-             лярному пересмотру в соответствии с новыми
     стенции стула, возникают не менее 3 дней в месяц             данными научных исследований.
     на протяжении последних 3 месяцев при общей
     продолжительности жалоб не менее 6 месяцев.                      1.1. Утверждение рекомендаций
        Как и в случае других функциональных забо-                   Данные рекомендации в предварительной вер-
     леваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ),                    сии были рецензированы независимыми экс-
     диагноз СРК устанавливается на основании соот-               пертами, которых попросили прокомментиро-
     ветствия обнаруживаемых у пациента симптомов                 вать, насколько интерпретация доказательных
     Римским критериям третьего пересмотра при                    положений, лежащих в основе рекомендаций,
     отсутствии органических причин для их возник-                доступна для понимания. Затем были представ-
     новения.                                                     лены комментарии врачей амбулаторного звена.
        Наличие СРК не сопровождается повышением                  Полученные комментарии тщательно системати-
     риска развития колоректального рака или вос-                 зировались и обсуждались на совещаниях экс-
     палительных заболеваний кишечника, а равно                   пертной группы
     и увеличением смертности. В то же время воз-
     можно сочетание СРК с другими заболеваниями                      1.2. Область применения рекомендаций
     ЖКТ, в частности с гастроэзофагеальной реф-                     Настоящие клинические рекомендации приме-
     люксной болезнью и функциональной диспепсией.                нимы при осуществлении медицинской деятель-
        Несмотря на то, что СРК не оказывает влияния              ности в рамках Порядка оказания медицинской
     на смертность, заболевание может существенно                 помощи взрослому населению при заболевани-
     ухудшать качество жизни пациентов и приводит                 ях гастроэнтерологического профиля, а также

                                                                                        РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru
92
2, 2014                                                   Клинические рекомендации

в рамках Порядка оказания медицинской помощи        соответствуют типы 1 и 2, а жидкому — типы 6
лицам с заболеваниями толстой кишки, анального      и 7 (табл. 1).
канала и промежности колопроктологического             Следует тщательно оценить правильность пони-
профиля.                                            мания пациентами терминов «запор» и «понос».
                                                    Так, многие больные с СРК, жалующиеся на диа-
                                                    рею, имеют в виду частую дефекацию, при которой
   2. Определение
   и классификация СРК                              стул остается оформленным; пациенты с «запором»
                                                    могут предъявлять жалобы на дискомфорт в ано-
   2.1. Определение                                 ректальной области при дефекации, а не на редкое
                                                    опорожнение кишечника или плотные каловые
   Согласно Римским критериям III [1], СРК          массы.
диагностируется, если рецидивирующая боль или
дискомфорт в животе отмечается в течение не            2.4. Формулировка диагноза
менее чем 3 дней в месяц за последние 3 меся-          При формулировке диагноза необходимо ука-
ца при общей продолжительности симптомов не         зать тип преобладающих нарушений стула:
менее 6 месяцев, при этом:                             • синдром раздраженного кишечника с диареей;
   – боль уменьшается после дефекации;                 • синдром раздраженного кишечника с запором;
   – сочетается с изменением частоты стула;            • синдром раздраженного кишечника, смешан-
   – сочетается с изменением консистенции стула.    ный тип;
                                                       • синдром раздраженного кишечника, неклас-
   2.2. Код по МКБ-10                               сифицируемый вариант.
   K58     Синдром раздраженного кишечника
   K58.0   Синдром раздраженного кишечника
                                                       3. Диагностика СРК
           с диареей.
   58.9    Синдром раздраженного кишечника
                                                       3.1 Клинические проявления
           без диареи
                                                       Диагноз СРК устанавливается при соответ-
   2.3. Классификация                               ствии жалоб пациента Римским критериям III,
   В зависимости от характера изменений стула       исключении органических заболеваний ЖКТ
выделяют четыре возможных варианта СРК:             и отсутствии «симптомов тревоги» [2].
   СРК с запорами — СРК-З (твердый или                 Жалобы, предъявляемые больными с СРК,
фрагментированный стул ≥25%, жидкий или             условно можно разделить на три группы:
водянистый стул
Клинические рекомендации                                                                     2, 2014

     преимущественно в подвздошных областях, чаще           При обследовании больных с СРК обращает
     слева. Известен также «синдром селезеночной         внимание несоответствие между большим коли-
     кривизны» — возникновение боли в области            чеством предъявляемых жалоб, длительным тече-
     левого верхнего квадранта в положении больного      нием заболевания и удовлетворительным общим
     стоя и уменьшение ее в положении лежа с при-        состоянием.
     поднятыми ягодицами. Боль обычно усиливается
     после приема пищи, уменьшается после акта             3.2. «Симтомы тревоги» [9]
     дефекации, отхождения газов, применения спаз-          Приводимые ниже показатели могут быть про-
     молитических препаратов. У женщин усиливается       явлением органической патологии и должны слу-
     во время менструаций. Важной отличительной          жить показанием к углубленному обследованию.
     особенностью считают отсутствие при СРК боли           Жалобы и анамнез:
     в ночные часы. Более характерен преходящий,            • Потеря массы тела
     чем постоянный, характер боли.                         • Начало в пожилом возрасте
        ◆ Ощущение вздутия живота менее выражено            • Ночная симптоматика
     в утренние часы, нарастает в течение дня, усили-       • Рак толстой кишки, целиакия, язвенный
     вается после приема пищи.                           колит и болезнь Крона у родственников
        ◆ Диарея возникает, как правило, после              • Постоянные боли в животе как единствен-
     завтрака, частота стула колеблется от 2 до 4        ный и ведущий симптом поражения ЖКТ
     и более раз за короткий промежуток времени,            • Прогрессирующее течение заболевания
     нередко сопровождается императивными позыва-           Непосредственное обследование:
     ми и чувством неполного опорожнения кишечни-           • Лихорадка
     ка. Часто при первом акте дефекации стул более         • Изменения со стороны внутренних органов
     плотный, чем при последующих, когда объем           (гепатомегалия, спленомегалия и др.)
     кишечного содержимого уменьшен, но конси-              Лабораторные данные:
     стенция более жидкая. Общая суточная масса             • Снижение уровня гемоглобина
     кала не превышает 200 г. Диарея в ночные часы          • Лейкоцитоз
     отсутствует.                                           • Повышение СОЭ
        ◆ При запорах возможно выделение «овечье-           • Наличие скрытой крови в кале
     го» кала, каловых масс в виде «карандаша»,             • Изменения в биохимическом анализе крови
     а также наличие пробкообразного стула (выделе-         • Стеаторея и полифекалия
     ние плотных, оформленных каловых масс в нача-
     ле дефекации, затем кашицеобразного или даже          3.3. Дифференциальная диагностика
     водянистого кала). Стул не содержит примеси            Дифференциальная диагностика проводится
     крови и гноя, однако достаточно часто отмечается    со следующими заболеваниями [10, 11]:
     примесь слизи [3].                                     • Целиакия (глютеновая энтеропатия), для
        Перечисленные выше клинические симпто-           которой характерно начало заболевания в детстве
     мы нельзя считать специфичными для СРК,             и которая может служить причиной замедленного
     поскольку они могут встречаться и при других        развития ребенка [12]. Необходимым скринин-
     заболеваниях кишечника, однако, при данном          говым исследованием для исключения целиакии
     заболевании достаточно часто наблюдается соче-      является определение антител IgA к тканевой
     тание кишечных симптомов с такими жалобами,         трансглутаминазе и эндомизию.
     как диспепсия (отмечается у 42–87% пациентов           • Лактазная и дисахаридазная недостаточ-
     с СРК), тошнота, изжога [4, 5], а также негастро-   ность, при которых прослеживается связь сим-
     энтерологическими жалобами.                         птомов с приемом определенных продуктов.
        Негастроэнтерологические симптомы — голов-       Диагностика проводится при помощи дыхатель-
     ная боль, ощущение внутренней дрожи, ощу-           ного водородного теста с нагрузкой лактозой или
     щение неполного вдоха, боли в спине, в пояс-        фруктозой.
     ничной области, мышечные и суставные боли;             • Внешнесекреторная недостаточность подже-
     урологические симптомы (никтурия, учащенные         лудочной железы.
     и императивные позывы к мочеиспусканию, ощу-           • Эндокринные расстройства (гипертиреоз,
     щение неполного опорожнения мочевого пузыря)        гормон-продуцирующие опухоли ЖКТ).
     [6], диспареуния (появление боли при половом           • Воспалительные заболевания кишечника
     акте) у женщин [7], нарушение ночного сна —         (болезнь Крона и язвенный колит), при которых
     очень часто выходят на первый план и приводят       возможны наличие гематохезии, хронической
     к снижению качества жизни пациентов с СРК.          диареи, необъяснимой потери массы тела, ане-
     Кроме того, у этих больных следует оценить          мии, а также перианальные поражения (свищи,
     наличие эмоциональных нарушений, таких как          трещины). При подозрении на указанные заболе-
     тревожное, депрессивное или ипохондрическое         вания больной должен быть направлен на илео-
     расстройство [8].                                   колоноскопию.

                                                                          РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru
94
2, 2014                                                    Клинические рекомендации

   • Лимфоцитарный или коллагеновый колит                  • Гинекологические заболевания (эндометриоз,
(микроскопические колиты), как правило, про-            воспалительные заболевания, опухоли яичника).
текающие без боли и являющиеся причиной                    К редким причинам СРК-подобных симпто-
23–30% случаев хронической диареи у лиц стар-           мов, в первую очередь диареи, относятся болезнь
шего возраста [13]. Для подтверждения диагноза          Уиппла, амилоидоз с поражением кишечника,
необходимо проведение колоноскопии с биопсией           а также вирусные поражения толстой кишки
слизистой оболочки ободочной кишки.                     (цитомегаловирус, вирус простого герпеса).
   • Радиационный (постлучевой) колит.
   • Колит, ассоциированный с приемом нестеро-             3.4 Алгоритм диагностики [15–17]
идных противовоспалительных препаратов.                    В зарубежных рекомендациях приводится сле-
   • Ишемическая болезнь органов пищеварения.           дующий алгоритм диагностики СРК (табл. 2).
   • Рак толстой кишки.                                    Приведенный алгоритм предполагает отказ от
   • Острая инфекционная диарея, антибиотико-           проведения таких инструментальных исследова-
ассоциированная диарея и псевдомембранозный             ний, как УЗИ органов брюшной полости и коло-
колит.                                                  носкопия, если предъявляемые жалобы соответ-
   • Лямблиоз.                                          ствуют Римским критериям СРК и у больных
   • Синдром избыточного бактериального                 отсутствуют «симптомы тревоги». Такой подход
роста (СИБР) в тонкой кишке, для которого               чреват серьезными диагностичеcкими ошибками,
характерны диарея, вздутие живота и мальабсорб-         поскольку целый ряд органических заболева-
ция. Для подтверждения избыточной колонизации           ний, например хронические воспалительные забо-
тонкой кишки используется дыхательный водо-             левания кишечника, микроскопические колиты
родный тест; хотя, по данным некоторых исследо-         и даже опухоли толстой кишки, могут протекать
ваний, СИБР встречается у 84% больных с СРК             с клинической картиной СРК при отсутствии
и лишь у 20% лиц контрольной группы [14].               «симптомов тревоги». Поэтому в отечественной
   • Дивертикулит, при котором могут отмечать-          литературе диагноз СРК рассматривается как диа-
ся лихорадка и боли в левой подвздошной обла-           гноз исключения. Для его постановки необходимо
сти, а также инфильтрат в виде пальпируемого            выполнение следующих исследований: клиниче-
мягкого образования в этой зоне.                        ский и биохимический анализы крови, исследова-

            Таблица 2. Алгоритм диагностики синдрома раздраженного кишечника [18]
 Рецидивирующая боль или дискомфорт в животе >3 дней в месяц в течение последних 3 месяцев,
 ­связанные с одним или более из нижеперечисленных факторов:
     – уменьшение боли (дискомфорта) после дефекации;
     – изменения частоты стула;
     – изменения характера стула (оценка по Бристольской шкале консистенции кала);
     – метеоризм
                                                    ↓
                                  Наличие «симптомов тревоги»:
                                    • Возраст 50 лет и старше
                                    • Кровь в стуле
                                    • Необъяснимая потеря массы тела
                                    • Отсутствие аппетита
                                    • Возникновение симптомов в ночное время
                                    • Лихорадка
                                    • Объемные образования в брюшной полости
                                    • Асцит
                                  Нет «симптомов тревоги»
                                                  ↓
                                    •   Клинический анализ крови
                                    •   СОЭ, С-реактивный белок
     Есть
                                    •   Общий анализ мочи
  «симптомы
                                    •   Оценка функции щитовидной железы
   тревоги»
                                    •   Анализ кала на скрытую кровь
      ↓
                                    •   Общий анализ кала
                                    •   Определение антител к эндомизию и тканевой трансглутаминазе
                          Есть отклонения                              Нет отклонений
                                 ↓                                           ↓
                                                          Исследование висцеральной чувствительности
           Дополнительные исследования
                                                                  Установление диагноза СРК
                с целью исключения
                                                        Проверка наличия «симптомов тревоги» на каждом
           органической патологии ЖКТ
                                                                            визите

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru
                                                                                                          95
Клинические рекомендации                                                                       2, 2014

     ние уровня гормонов щитовидной железы, анализ           6. При диарее и метеоризме ограничить прием
     кала для выявления скрытой крови, бактерий           свежих фруктов тремя порциями в день (по 80 г
     кишечной группы (Shigella spp., Salmonella spp.,     каждая).
     Yersinia spp. и др.), токсинов А и В Cl. dificile,      7. При наличии сопутствующей диареи исклю-
     суточной потери жира, определение уровня каль-       чить прием сорбитола, входящего в состав подсла-
     протектина в кале, ультразвуковое исследование       стителей пищевых продуктов, напитков, жеватель-
     органов брюшной полости, эзофагогастродуоде-         ной резинки, а также в средства для похудания.
     носкопия с биопсией двенадцатиперстной кишки            8. При наличии сопутствующего вздутия огра-
     для исключения целиакии, колоноскопия с биоп-        ничить прием животных жиров и продуктов,
     сией [19].                                           приготовленных на нем, прием капусты, молока,
                                                          мучных изделий.
                                                             9. Пациенту целесообразно вести пищевой
        4. Терапия больных с СРК [20, 21]
                                                          дневник для выявления продуктов, употребление
                                                          которых приводит к усилению симптомов забо-
        4.1 Общие мероприятия (создание тера-
        певтического союза между врачом и паци-           левания.
        ентом, коррекция диеты, образа жизни)                Влияние гипоаллергенной диеты в отношении
                                                          уменьшения симптомов заболевания не доказано.
        Создание терапевтического союза вклю-             При подозрении на непереносимость конкретного
     чает в себя общий для врача и пациента взгляд на     продукта питания следует рекомендовать прове-
     природу симптомов заболевания и диагноз, согла-      дение иммунологических тестов (выявление анти-
     шение в отношении лечебной стратегии (выбор          тел IgG к определенным пищевым белкам), хотя
     препарата, ожидание формирования эффекта,            сведения об эффективности диеты, подобранной
     терпение при смене лекарств, адаптация к неже-       на основании анализа уровня антител, остаются
     лательным реакциям на проводимую терапию),           противоречивыми [25].
     соглашение в отношении границы терапевтиче-             Масштабные исследования, касающиеся необ-
     ских ресурсов.                                       ходимости увеличения физической активности
                                                          при СРК, не проводились. Тем не менее, паци-
        Диета и образ жизни [22]                          ентам с СРК следует рекомендовать в ходе рабо-
        Диета при СРК подбирается индивидуально           чей недели тратить не менее 30 минут в день на
     путем исключения продуктов, вызывающих уси-          умеренные физические нагрузки (бег, занятия на
     ление симптомов заболевания (элиминационная          тренажерах, плавание) [26], а также планировать
     диета). Несмотря на противоречивые данные            рабочий день таким образом, чтобы выделять
     исследований по оценке эффективности назна-          время на отдых в течение дня [27].
     чаемой диеты, всем пациентам с СРК следует
     рекомендовать:                                         4.2 Медикаментозное лечение [28–31]
        1. Принимать пищу регулярно в специально             Уровни доказательности и степени
     отведенное время, избегать ее приема в спешке,       рекомендаций. Уровней доказательности иссле-
     в процессе работы.                                   дования может быть несколько — от 3 до 5–7.
        2. Не пропускать приемы пищи и не допускать       Обычно они обозначаются римскими цифрами:
     длительных перерывов между ними.                     чем меньше цифра, тем большую достоверность
        3. Ограничить курение, употребление алкого-       имеют результаты исследования).
     ля, газированных напитков.                              1. К категории I относятся хорошо разрабо-
        4. Даже при наличии сопутствующего запора         танные крупные рандомизированные плацебокон-
     провести тест с исключением продуктов с повы-        тролируемые исследования, данные мета-анали-
     шенным содержанием нерастворимых пищевых             зов нескольких рандомизированных контролиру-
     волокон, в частности хлебо-булочных изделий,         емых исследований или систематических обзоров.
     зерновых хлопьев и необработанного риса [23].           2. К категории II принято относить когортные
     Уменьшению вздутия может способствовать              исследования и исследования типа «случай–кон-
     прием овса в виде хлопьев и каш (растворимых         троль».
     пищевых волокон), а также семян льна (до одной          3. К категории III относятся неконтролируе-
     столовой ложки в день).                              мые исследования и соглашения специалистов.
        5. Провести тест с исключением лактозы из            В том случае, если результаты оригинальных
     рациона. При этом следует помнить, что даже          исследований рассмотрены, но статистически не
     в случае подтвержденной ее непереносимости паци-     объединены, обзор можно назвать качественным
     енты нормально переносят прием 10–12 г лактозы       систематическим обзором.
     в день [24], содержание которой наиболее велико         В количественном систематическом обзоре,
     в коровьем молоке (5 г в 100 мл), творожном          иначе называемом мета-анализом, для объеди-
     сыре (1 г в столовой ложке), плавленом сыре (1 г     нения результатов двух или более исследований
     в 18-граммовом ломтике) и йогуртах (4 г в 100 г).    используются статистические методы.

                                                                            РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru
96
2, 2014                                              Клинические рекомендации

   Изложение результатов ряда исследований без      4.2.2. Препараты
точного описания методов отбора и синтеза дан-      для купирования диареи
ных называют обзором литературы.
   Практические рекомендации по диагности-           При СРК с преобладанием диареи применя-
ке и лечению чаще всего опираются на данные       ются такие препараты, как лоперамида гидро­
исследований и подразделяются на 3–5 уровней,     хлорид, смекта, невсасывающийся антибиотик
которые принято обозначать латинскими буквами     рифаксимин и пробиотики.
A, B, C, D, E.                                       Снижая тонус и моторику гладкой мускула-
   Рекомендации уровня А базируются на резуль-    туры ЖКТ, лоперамида гидрохлорид улучшает
татах исследований, относимых к I категории       консистенцию стула, уменьшает количество позы-
доказательности и, следовательно, отличают-       вов на дефекацию, однако, не оказывает суще-
ся наиболее высоким уровнем достоверности.        ственного влияния на другие симптомы СРК,
Достоверность рекомендаций уровня В также         в том числе на абдоминальную боль. В связи
довольно высока — при их формулировании           с отсутствием рандомизированных клинических
используются материалы исследований II катего-    исследований по сравнению лоперамида с дру-
рии. Рекомендации уровня С строятся на осно-      гими антидиарейными средствами уровень дока-
вании неконтролируемых исследований и согла-      зательности эффективности приема лоперамида
сительных решений специалистов (III категория     относится ко II категории, уровень практических
доказательности) [32].                            рекомендаций некоторые авторы относят к кате-
   В настоящее время с позиций медицины, осно-    гории А — при диарее, не сопровождающейся
ванной на доказательствах, в лечении пациентов,   болью, и категории С — при наличии боли
страдающих СРК, подтверждена эффективность        в животе [35].
препаратов, нормализующих моторику, влияю-           В рандомизированном плацебоконтролируе-
щих на висцеральную чувствительность или воз-     мом исследовании F.Y Chang и соавт. (2007),
действующих на оба механизма.                     уровень доказательности которого относился
   Препараты, оказывающие влияние на воспали-     ко II категории, а уровень практических реко-
тельные изменения кишечной стенки, находятся      мендаций — к категории В, оценивалась эффек-
в стадии изучения у рассматриваемой категории     тивность применения диоктаэдрического смектита
больных и пока не нашли широкого применения.      в течение 8 недель у 104 пациентов с диарейным
                                                  вариантом СРК. Ежедневный прием препарата
   4.2.1. Препараты                               (1 пакетик 3 раза в день) способствовал досто-
   для купирования боли                           верному (по сравнению с данными на началь-
   Для купирования боли при СРК используются      ном этапе исследования и плацебо) улучшению
различные группы спазмолитиков — блокаторы        качества жизни больных, а также уменьшению
М-холинорецепторов, натриевых и кальциевых        интенсивности боли в животе и метеоризма [36].
каналов.                                             Согласно данным мета-анализа 18 рандомизи-
   На основании мета-анализа 22 рандомизиро-      рованных плацебоконтролируемых исследований,
ванных плацебоконтролируемых исследований,        включавших 1803 пациента с СРК-Д, корот-
посвященных изучению эффективности спазмо-        кий курс приема невсасывающегося антибиотика
литических средств для купирования абдоми-        рифаксимина достаточно эффективно купирует
нальной боли у больных с СРК (в исследованиях     диарею, а также способствует уменьшению взду-
участвовали 1778 пациентов), было показано, что   тия живота у таких больных. При этом показа-
эффективность этой группы препаратов состав-      тель NNТ оказался равным 10,2. Исследования,
ляет 53–61% (эффективность плацебо 31–41%).       в которых подтверждалась эффективность рифак-
Показатель NNT (количество пациентов, которых     симина, можно отнести к I категории доказатель-
необходимо пролечить, чтобы добиться положи-      ности, уровень практических рекомендаций —
тельного результата у одного больного) при при-   к категории В [37]. Вместе с тем нет данных
менении спазмолитиков варьировал от 3,5 до 9      безопасности длительного приема препарата.
(3,5 при лечении гиосцина бутилбромидом) [33].       При диарее у больных с постинфекционной
При сравнении отдельных препаратов высокая        природой заболевания по результатам отдельных
эффективность была отмечена при использовании     исследований отмечена эффективность курсового
пинаверия бромида [34].                           (в течение 3 недель) приема висмута трикалия
   Таким образом, уровень доказательности         дицитрата [38].
исследований, в которых подтверждалась эффек-        О действии пробиотиков см.ниже.
тивность данной группы препаратов, был доста-
точно высоким и приравнивался к I категории,        4.2.3. Препараты для лечения запора
уровень практических рекомендаций — к кате-          Лечение хронических запоров, в том числе у
гории А.                                          больных с аналогичным вариантом СРК, начина-
                                                  ется с общих рекомен­даций: увеличение в раци-

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru
                                                                                                    97
Клинические рекомендации                                                                    2, 2014

     оне содержания растительной клетчатки, объ-        длительного применения ПЭГ (до 17 месяцев)
     ема потребляемой жидкости до 1,5–2 л в сутки,      [41]. При курсовом назначении последнего был
     а также повышение физической активности.           показан эффект последействия — обеспечение
     Однако с позиций доказательной медицины уро-       нормальной работы кишечника после отмены пре-
     вень исследований, в которых изучалась эффек-      парата. Согласно заключениям Американского
     тивность общих мероприятий (диета, богатая         колледжа гастроэнтерологов (American College
     клетчаткой, регулярный прием пищи, потребле-       of Gastroenterology, ACG) и Американского
     ние достаточного количества жидкости, физиче-      общества хирургов-колопроктологов (American
     ская активность), был невысоким и базировался      Society of Colon and Rectal Surgeons, ASCRS),
     большей частью на мнении экспертов, основан-       уровень доказательности эффективности дан-
     ном на отдельных клинических наблюдениях.          ной группы препаратов равен I, однако уровень
     Таким образом, уровень доказательности соответ-    доказательности по практическим рекомендациям
     ствует III категории, достоверность практических   варьирует от категории А (по данным AСG) до
     рекомендаций — категории С [39].                   категории В (по данным ASCRS).
        При СРК с преобладанием запоров применя-           Слабительные, стимулирующие моторику
     ются слабительные следующих групп:                 кишки. Лекарственные препараты этой группы
        – слабительные, увеличивающие объем кало-       стимулируют хеморецепторы слизистой оболоч-
     вых масс (пустые оболочки семян подорожни-         ки толстой кишки и усиливают ее перистальти-
     ка);                                               ку. Согласно результатам недавно проведенного
        – осмотические слабительные (макрогол 4000,     исследования, количество самостоятельных актов
     лактулоза);                                        дефекации у больных хроническим запором на
        – слабительные, стимулирующие моторику          фоне приема бисакодила увеличивалось с 0,9 до
     кишки (бисакодил).                                 3,4 в неделю, что было достоверно выше, чем при
        Слабительные, увеличивающие объем кало-         приеме плацебо (с 1,1 до 1,7 в неделю) [42].
     вых масс. Увеличивая объем кишечного содер-           Установлен достаточно высокий уровень
     жимого, придают каловым массам мягкую кон-         эффективности и безопасности данной группы
     систенцию. Не оказывают раздражающего дей-         препаратов, но большинство исследований, про-
     ствия на кишку, не всасываются, не вызывают        веденных с целью определения названных пока-
     привыкания. По данным одного из последних          зателей, были выполнены более 10 лет назад и по
     мета-анализов, из всех пищевых волокон только      уровню доказательности могут быть отнесены
     псиллиум (исфагула) оказывает положительное        к категории II. По заключению ACG, уровень
     действие при СРК-З, тогда как нераствори-          практических рекомендаций отнесен к категории
     мые пищевые волокна (отруби) недостаточно          В, а по данным ASCRS — к категории С, что,
     эффективны в этих случаях [40]. Таким боль-        вероятно, связано с возможностью возникновения
     ным в соответствии с Римскими критериями III       боли на фоне приема стимулирующих слабитель-
     рекомендуется назначать псиллиум в дозе 3–4 г      ных [43].
     2 раза в день с последующим увеличением дозы          В соответствии с рекомендациями Российской
     при необходимости. Уровень доказательности         гастроэнтерологической ассоциации длитель-
     соответствует II категории, уровень практических   ность курса лечения препаратами рассмотренной
     рекомендаций — категории В.                        группы не должна превышать 10–14 дней.
        Осмотические слабительные. К наиболее
     изученным из них относятся полиэтиленгли-            4.2.4. Препараты комбинированного
     коль — ПЭГ (макрогол) и лактулоза, облада-           действия
     ющие свойством замедлять всасывание воды              Помимо препаратов, оказывающих влияние
     и увеличивать объем кишечного содержимого.         на какой-либо определенный симптом заболева-
     Эти препараты не метаболизируются в ЖКТ,           ния — абдоминальную боль, диарею или запор,
     не вызывают структурных изменений толстой          в лечении пациентов с СРК применяются лекар-
     кишки и привыкания, способствуют восстанов-        ственные средства, которые с учетом механиз-
     лению естественных позывов на дефекацию.           ма своего действия способствуют и уменьшению
     Эффективность осмотических слабительных была       боли в животе, и нормализации частоты и конси-
     доказана в плацебоконтролируемых исследовани-      стенции стула.
     ях, включая длительное применение (12 месяцев)        В этих целях, например, с успехом применя-
     и использование в педиатрии.                       ются агонисты периферических опиоидных рецеп-
        Увеличение частоты и улучшение консистен-       торов, нормализующие двигательную активность
     ции стула через 3 месяца от начала лечения         кишечника в результате влияния на различные
     отмечалось у 52% больных с CРК-З на фоне           подтипы периферических опиоидных рецепторов,
     приема ПЭГ и лишь у 11% пациентов, прини-          и, кроме того, повышающие порог болевой чув-
     мавших плацебо. В международных клиниче-           ствительности за счет воздействия на глутамат-
     ских исследованиях установлена возможность         ные рецепторы синапсов задних рогов спинного

                                                                         РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru
98
2, 2014                                                 Клинические рекомендации

мозга [44]. Препарат данной группы — тримебу-        а также неактивные ингредиенты (микрокристал-
тина малеат уменьшает частоту и выраженность         лическая целлюлоза, кальция стеарат, лактоза).
абдоминальной боли, безопасен при длительном         Одобрен Российской гастроэнтерологической
применении, эффективен для лечения сочетанной        ассоциацией.
функциональной патологии (в частности, при
сочетании синдрома функциональной диспепсии            4.2.6. Психотропные препараты
и СРК) [45]. Уровень доказательности эффектив-          Психотропные препараты, к которым отно-
ности тримебутина соответствует II категории,        сятся трициклические антидепрессанты (ТЦА)
уровень практических рекомендаций — катего-          и селективные ингибиторы обратного захвата
рии В.                                               серотонина (СИОЗС), применяются для кор-
   К средствам комбинированного действия для         рекции эмоциональных нарушений, а также для
лечения пациентов с СРК может быть отнесен           уменьшения боли в животе.
также препарат, включающий в себя два актив-            По данным мета-анализа 13 рандомизиро-
ных компонента — альверина цитрат и симети-          ванных плацебоконтролируемых исследований,
кон [46]. Уровень доказательности исследований,      включавших 789 больных и проведенных с целью
подтверждающих его эффективность, относится          оценки эффективности ТЦА и СИОЗС у пациен-
к I категории, уровень практических рекоменда-       тов, страдающих СРК, показатель NNT оказался
ций — к категории А.                                 равным 4 — для ТЦА и 3,5 — для СИОЗС.
                                                     Однако при назначении психотропных средств
   4.2.5. Пробиотики                                 следует учитывать, что приверженность больных
   Лечебное действие различных пробиотиков           к лечению данными препаратами низкая и 28%
при СРК подтверждено рандомизированными              пациентов самостоятельно прекращают их прием.
контролируемыми исследованиями и системати-             Эффективность психотропных средств доказа-
ческим обзором Cochrane Database Уровень             на в исследованиях, которые могут быть отнесены
доказательности соответствует II категории,          к I категории, тем не менее уровень практических
уровень практических рекомендаций — кате-            рекомендаций, по данным ACG, соответствует
гории В [47–50]. Эффект от терапии следу-            категории В, что связано с недостаточным коли-
ет оценивать не ранее чем через 4 недели             чеством сведений о безопасности и переносимости
от начала приема препарата в дозе, рекомен-          этих препаратов больными с CРК [51].
дованной производителем. Доказана эффектив-
ность пробиотиков, содержащих такие микроор-           4.3. Психотерапевтические методы
ганизмы, как B. infantis, B. animalis, B. breve,        Согласно систематическому обзору, эффек-
B. longum, L. acidophilus, L. plantarum, L. casei,   тивными при СРК являются когнитивная пове-
L. bulgaricus, S. thermophilus.                      денческая терапия, гипнотерапия и психологиче-
   Пробиотический препарат надлежащего каче-         ская поддержка. Эффективность релаксационных
ства должен соответствовать ряду требований:         методик не подтверждена. Двойное слепое иссле-
    ✓ количество содержащихся в одной капсу-         дование также не подтвердило эффективность
      ле или таблетке бактериальных клеток на        акупунктуры у пациентов с СРК [52–59].
      момент продажи должно составлять 109;
    ✓ в препарате не должны содержаться веще-
                                                       5. Прогноз
      ства, не указанные на этикетке (дрожжи,
      плесень и др);                                    Данные о прогнозе течения СРК неодно-
    ✓ капсула или оболочка таблетки должна обе-      значны. В наиболее масштабном исследовании
      спечивать доставку бактериальных клеток        установлено, что у большинства пациентов с СРК
      в кишку.                                       симптомы, несмотря на проводимое лечение,
   Пробиотики обычно производятся в стране их        сохраняются, но не усиливаются. Вероятность их
потребления во избежание нарушений условий           купирования при наблюдении в течение 12–20
хранения при транспортировке.                        месяцев составляет 38%. К факторам, оказываю-
   В Российской Федерации для лечения паци-          щим негативное влияние на прогноз, относятся:
ентов с СРК разработан и применяется отвечаю-        наличие клинического варианта СРК с преоблада-
щий всем вышеуказанным требованиям препарат,         нием диареи [60], низкая приверженность больных
содержащий активные ингредиенты, такие как           к лечению, тревожность по поводу рисков, свя-
Bifidobacterium bifidum (не менее 1•109 КОЕ),        занных с заболеванием, нарушение повседневных
Bifidobacterium longum (не менее 1•109 КОЕ),         функций, обусловленных СРК, длительный анам-
Bifidobacterium infantis (не менее 1•109 КОЕ),       нез болезни, хронический стресс, а также наличие
Lactobacillus rhamnosus (не менее 1•109 КОЕ),        сопутствующих психических заболеваний [61].

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru
                                                                                                        99
Клинические рекомендации                                                                                               2, 2014

         Список использованной литературы                             21. National Collaborating Centre for Nursing and
                                                                          Supportive Care, National Institute for Health and
      1. Drossman D. A. The functional gastrointestinal disorders         Clinical Excellence (NICE). Diagnosis and management
          and the Rome III Process. Gastroenterology 2006; 130            of irritable bowel syndrome in primary care; 2008 Feb.
          (5):1377–90.                                                22. Burden S. Dietary treatment of irritable bowel syndrome:
      2. Cash B. D., Chey W. D. Diagnosis of irritable bowel              Current evidence and guidelines for future practice, J
          syndrome, Gastroenterology Clinics of North America             Human Nutrition Dietetics, 2001; 14(3):231–41.
          2005; 34 (2):205–20.                                        23. Aller R., de Luis D. A., Izaola O., et al. Effects of a
      3. Полуэктова Е. А. Некоторые особенности патогенеза,               high-fiber diet on symptoms of irritable bowel syndrome:
          клиники, диагностики и лечения синдрома раздражен-              a randomized clinical trial, Nutrition 2004; 20(9):735–7.
          ного кишечника: Диссертация канд. мед. наук. — М.,          24. Vesa T.H, Seppo L. M., Martea P. R., et al. Role of
          2001.                                                           irritable bowel syndrome in subjective lactose intolerance.
      4. Ивашкин В. Т., Полуэктова Е. А. Сочетание синдрома               Am J Clin Nutrition 1998; 67(4):710–5.
          функциональной диспепсии и синдрома раздраженного           25. Atkinson W., Sheldon T. A., Shaath N., Whorwell P. J.
          кишечника. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатоло-              Food elimination based on IgG antibodies in irritable
          гии, колопроктол.— 2011.— № 4. — С. 75–81.                      bowel syndrome: a randomised controlled trial., Gut.
      5. Yarandi S. S., Christie J. Functional dyspepsia in revi­         2004; 53(10):1459–64.
          ew: pathophysiology and challenges in the diagnosis and     26. De Schryver A. M., Keulemans Y. C., Peters H. P.,
          management due to coexisting gastroesophageal reflux            et al. Effects of regular physical activity on defecation
          disease and irritable bowel syndrome. Gastroenterol Res         pattern in middle-aged patients complaining of chronic
          Pract; 2013.                                                    constipation. Scandinavian J Gastroenterol 2005;
      6. Francis C.Y, Duffy J. N., Whorwell P. J., Morris J.              40(4):422–9.
          High prevalence of irritable bowel syndrome in patients     27. Bi L., Triadafilopoulos G. Exercise and gastrointestinal
          attending urological outpatient departments. Dig Dis Sci        function and disease: an evidence based review of risks
          1997 Feb; 42 (2):404–7.                                         and benefits. Clinical Gastroenterol Hepatol 2003;
      7. Jamieson D. J., Steege J. F. The prevalence of                   1(5):345–55.
          dysmenorrhea, dyspareunia, pelvic pain, and irritable       28. Cash B. D., Chey W. D. Irritable bowel syndrome:
          bowel syndrome in primary care practices. Obstet                A systematic review, Clinics in Family Practice 2004;
          Gynecol 1996 Jan; 87(1):55–8.                                   6(3):647–69.
      8. Cho H. S., Park J. M., Lim C. H., et al. Anxiety,            29. Ардатская М. Д., Минушкин О. Н. Патогенетическое
          depression and quality of life in patients with irritable       лечение синдрома раздраженного кишечника //
          bowel syndrome. Gut Liver 2011 Mar; 5(1):29–36.                 Фарматека.— 2012. – № 7. — С. 18–25.
      9. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов              30. Полуэктова Е. А., Кучумова С. Ю., Шептулин А. А.,
          пищеварения: Руководство для практикующих врачей                Ивашкин В. Т. Лечение синдрома раздраженного
          / Под общей ред. В. Т. Ивашкина. — М., Литерра                  кишечника с позиций современных представлений
          2003.— 524 с.                                                   о патогенезе заболевания // Рос журн гастроэнтерол
      10. Макарова И. А., Новожилов Д. Г., Хадзегова Ф. Р.,               гепатол колопроктол. — 2013. — Т. 23, № 1. —
          Лоранская И. Д. Синдром раздраженного кишечника                 С. 57–65.
          // Леч. дело.— 2006.— № 1. — С. 4–12.                       31. Осипенко М. Ф., Бикбулатова Е. А., Фролова Н. Н.,
      11. Осипенко М. Ф., Холин С. И., Рыжичкина А. Н.                    Лосева Н. В. Комплексная терапия больных с син-
          Хроническая абдоминальная боль и синдром раздра-                дромом раздраженного кишечника // Экспер. клин.
          женного кишечника // Леч. врач.— 2011.— № 2. —                  гастроэнтерол.— 2004.— № 5. — С. 39–44.
          С. 30–4.                                                    32. Sackett D. L., Strauss S. E., Richardson W. S., et al.
      12. Шульпекова Ю. О., Баранская Е. К. Дифференци­                   Evidence-Based Medicine: How to Practice and Teach
          альная диагностика синдрома раздраженного кишеч-                EBM. Philadelphia, Pa: Churchill-Livingstone; 2000.
          ника и глютеновой энтеропатии // Рос. журн. гастро-         33. Ford A. C., Talley N. J., Spiegel B. M., et al. Effect
          энтерол., гепатол., колопроктол.— 2009. — Т. 19,                of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the
          № 6. — С. 39–48.                                                treatment of irritable bowel syndrome: systematic review
      13. Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Шифрин О. С.                     and meta-analysis // BMJ 2008 Nov 13: 337.
          и др. Микроскопический колит: клинические формы,            34. Ruepert I. et al., The Cochraine Library 2013, Issue 3.
          диагностика, лечение // Рос. журн. гастроэнтерол.,          35. Lesbros-Pantoflickova D., Michetti P., et al. Meta-
          гепатол., колопроктол.— 2006. — Т. 16, № 6. —                   analysis: the treatment of irritable bowel syndrome. Alim
          С. 56–60.                                                       Pharm / Ther Dec 2004; 20, Issue 11–12: 1253–69.
      14. Pimentel M., Chow E. J., Lin H. C. Normalization            36. Chang F. Y., Lu C. L., Chen C. Y., Luo J. C. Efficacy
          of lactulose breath testing correlates with symptom             of dioctahedral smectite in treating patients of diarrhea-
          improvement in irritable bowel syndrome. a double-              predominant irritable bowel syndrome. J Gastroenterol
          blind, randomized, placebo-controlled study. Am J               Hepatol 2007; 22(12):2266–72.
          Gastroenterol. 2003 Feb; 98(2):412–9.                       37. Menees S. B., Maneerattannaporn M., Kim H. M.,
      15. Adeniji O. A., Barnett C. B., di Palma J. A. Durability         Chey W. D. The efficacy and safety of rifaximin for the
          of the diagnosis of irritable bowel syndrome based on           irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-
          clinical criteria, Dig Dis Sci 2004. 49(4):572–4.               analysis. Am J Gastroenterol 2012 Jan; 107(1):28–35.
      16. Barnes J. When to investigate and treat IBS symptoms,       38. Парфенов А. И., Ручкина И. Н., Осипов Г. А. Висмута
          Practitioner, 1996, 240(1560):184–7.                            трикалия дицитрат в лечении больных постинфекци-
      17. Bellini M., Tosetti C., Costa F., et al. The general            онным СРК с преобладанием диареи // Рус. мед.
          practitioner’s approach to irritable bowel syndrome: from       журн.— 2006.— № 2. — Прил. «Болезни органов
          intention to practice, Dig Liver Di 2005; 37(12):934–9.         пищеварения». — С. 3–6.
      18. World Gastroenterology Organisation, 2009. Irritable        39. Schindlbeck N. E., Müller-Lissner S. A. Dietary fiber.
          bowel syndrome: the global perspective (Clinical                Indigestible dietary plant constituents and colon function.
          guideline).                                                     Med Monatsschr Pharm 1988 Oct; 11 (10): 331–6.
      19. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов             40. Ford A. C., Talley N. J., Spiegel B. M.R., et al. Effect
          пищеварения: Руководство для практикующих врачей                of fibre, antispasmodics and peppermint oil in the
          / Под общей ред. В. Т. Ивашкина. — М.: Литерра,                 treatment of irritable bowel syndrome: systematic review
          2003. — С. 524–5.                                               and meta-analysis. Br Med J 2008; 337.
      20. Jones J., Boorman J., Cann P., et al. British Society of    41. Tack J., Müller-Lissner S., et al. Diagnosis and treatment
          Gastroenterology guidelines for the management of the           of chronic constipation — a European perspective.
          irritable bowel syndrome, Gut 2000; 47, Suppl 2: ii1–19.        Neurogastroenterol Motil 2011 Aug; 23(8):697–710.

                                                                                              РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru
100
2, 2014                                                                Клинические рекомендации

42. Mueller-Lissner S., Kamm M. A., et al. Multicenter,           51. Ford A. C., Talley N. J., Schoenfeld P. S., et al.
    4-week, double-blind, randomized, placebo-controlledtrial         Efficacy of antidepressants and psychological therapies
    of sodium picosulfate in patients with chronic constipation       in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-
    Am J Gastroenterol. 2010 Apr; 105(4):897–903.                     analysis. Gut 2009 Mar; 58(3):367–78.
43. Bengtsson M., Ohlsson B. Psychological well-being and         52. Corney R. H., Stanton R., Newell R., et al. Behavioural
    symptoms in women with chronic constipation treated               psychotherapy in the treatment of irritable bowel
    with sodium picosulphate. Gastroenterol Nurs 2005 Jan-            syndrome. J Psychosomatic Res 1991; 35(4–5):461–9.
    Feb; 28(1):3–12.                                              53. Drossman D. A., Toner B. B., Whitehead W. E., et
44. Delvaux M., Wingate D. Trimebutine: mechanism of                  al. Cognitive-behavioral therapy versus education and
    action, effects on gastrointestinal function and clinical         desipramine versus placebo for moderate to severe
    results. J Int Med Res 1997 Sep-Oct; 25(5):225–46.                functional bowel disorders. Gastroenterology 2003,
45. Zhong Y. Q., et al. A randomized and case-control                 125(1):19–31.
    clinical study on trimebutine maleate in treating             54. Heymann-Monnikes I., Arnold R., Florin I., et al. The
    functional dyspepsia coexisting with diarrhea-dominant            combination of medical treatment plus multicomponent
    irritable bowel syndromе. ZhonghuaNeiKeZaZhi. 2007                behavioral therapy is superior to medical treatment
    Nov; 46(11):899–902.                                              alone in the therapy of irritable bowel syndrome. Am J
46. Wittmann T., et al. Clinical trial: the efficacy of               Gastroenterol 2000; 95(4):981–94.
    alverine citrate/simeticone combination on abdominal          55. Forbes A., MacAuley S., Chiotakakou-Faliakou E.
    pain/discomfort in irritable bowel syndrome — a                   Hypnotherapy and therapeutic audiotape: effective
    randomized, double-blind, placebo-controlled study.               in previously unsuccessfully treated irritable bowel
    Aliment Pharmacol Ther 2010 Mar; 31 (6):615–24.                   syndrome? Int J Colorectal Dis 2000; 15(5–6):328–34.
47. Bittner A. C., Croffut R. M., Stranahan M. C. Pre­            56. Bergeron C. M. A comparison of cognitive stress mana­
    script-assist probiotic-prebiotic treatment for irritable         gement, progressive muscle relaxation, and biofeedback
    bowel syndrome: A methodologically oriented, 2-week,              in the treatment of irritable bowel syndrome. Dis.
    randomized, placebo-controlled, double-blind clinical             Abstracts Int 1984; 44(10-B):3186.
    study, Clinical Therapeutics 2005, 27(6):755–61.              57. Blanchard E. B., Schwarz S. P., Suls J. M., et al. Two
48. Kim H. J., Camilleri M., McKinzie S., et al. A rando­             controlled evaluations of multicomponent psychological
    mized controlled trial of a probiotic, VSL#3, on                  treatment of irritable bowel syndrome. Behaviour Res
    gut transit and symptoms in diarrhoeapredominant                  Ther 1992; 30(2):175–89.
    irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2003;        58. Bogalo L., Moss-Morris R. The effectiveness of
    17(7):895–904.                                                    homework tasks in an irritable bowel syndrome cognitive
49. Kim H. J., Vazquez Roque M. I., Camilleri M., et al.              behavioural self-management programme. New Zealand J
    A randomized controlled trial of a probiotic combination          Psychology 2006; 35(3):120–5.
    VSL# 3 and placebo in irritable bowel syndrome with           59. Forbes A., Jackson S., Walter C., et al. Acupuncture for
    bloating. Neurogastroenterol Motil 2005; 17(5):687–96.            irritable bowel syndrome: a blinded placebo-controlled
50. Niedzielin K., Kordecki H., Birkenfeld B. A controlled,           trial. World J Gastroenterol 2005; 11(26):4040–4.
    double-blind, randomized study on the efficacy of             60. Юрманова Е. Н. Отдаленные результаты лечения и
    Lactobacillus plantarum 299V in patients with irritable           прогноз пациентов с синдромом раздраженного кишеч-
    bowel syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;                 ника. Дис. канд. мед. наук. — М., 2007.
    13(10):1143–7.                                                61. Harvey R. F., Mauad E. C., Brown A. M. Prognosis in
                                                                      the irritable bowel syndrome: a 5-year prospective study.
                                                                      Lancet 1987; 1(8539):963–5.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru
                                                                                                                                  101
Вы также можете почитать