МЕСТО P-FOX-ИНГИБИТОРОВ СВОБОДНЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ - В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
←
→
Транскрипция содержимого страницы
Если ваш браузер не отображает страницу правильно, пожалуйста, читайте содержимое страницы ниже
Российский кардиологический журнал № 2 (88) / 2011
МЕСТО P-FOX-ИНГИБИТОРОВ СВОБОДНЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ –
В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ
ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
1
Стаценко М.Е.*, Туркина С.В., Толстов С.Н.
1
Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград; Саратовский государственный
медицинский институт Росздрава. Саратов, Россия
Рост числа больных сахарным диабетом 2 типа ни сердца и ее осложнений у больных СД типа 2.
(СД) в последние десятилетия неоспорим [1], несмо- К ним относятся (в порядке убывания значимости)
тря на усилия, предпринимаемые для профилактики повышение уровня холестерина липопротеидов низ-
развития и разработки новых лекарственных средств кой плотности (ХС ЛПНП), повышение артериаль-
для лечения этого инвалидизирующего заболевания. ного давления (АД), курение, низкий уровень холе-
Проведено достаточно большое количество исследо- стерина липопротеидов высокой плотности (ХС
ваний, свидетельствующих о формировании высоко- ЛПВП), повышение уровня гликозилированного
го риска развития осложнений и сердечно-сосуди- гемоглобина [9]. Безусловно, дополнительный вклад
стых событий при СД [2, 3]. Изменения сердечно- в формирование ишемических изменений у больных
сосудистой системы, обусловленные СД, наблюдают- СД вносят эндотелиальная дисфункция, оксидатив-
ся у 90-100% больных [4]. Столь частое и агрессивное ный стресс, нарушение реологических свойств крови
развитие кардиальной патологии у пациентов и гемостаза [10-14]. Как же эти факторы влияют
СД опосредовано не только и не столько гиперглике- на развитие сердечно-сосудистых осложнений при
мией, имеющей место у этих больных, сколько каска- СД?
дом опосредованных ею метаболических нарушений, Влияние повышения уровня глюкозы в крови
ухудшающих состояние как коронарных артерий, так на риск развития ИБС обнаружено во многих дли-
и миокарда, способствующих развитию специфиче- тельных проспективных исследованиях. Было заме-
ских для СД микро- и макроангиопатий, инсулино- чено, что у лиц с высоким уровнем тощаковой
резистентности на уровне миокарда, а также диабети- и постнагрузочной глюкозы отмечается достоверно
ческой автономной кардиальной нейропатии. более высокая смертность от сердечно-сосудистых
Возникающее при этом поражение сердца при заболеваний [15,16]. Убедительные эпидемиологиче-
СД неоднозначно: выделяют следующие формы ские данные свидетельствуют о существовании досто-
поражения сердца – диабетическую кардиомиопатию верной связи между уровнем гликозилированного
(ДК), основным патогенетическим фактором кото- гемоглобина Alc (этот показатель отражает средний
рой считают метаболические нарушения в сердечной уровень глюкозы за последние 3 мес) и риском сер-
мышце (у больных с СД 2 типа даже начальные ста- дечно-сосудистой заболеваемости и смертности [17].
дии нарушения гликемического профиля могут вли- При увеличении уровня гликозилированного гемо-
ять на метаболизм миокарда и предрасполагать к воз- глобина на 1% риск развития сердечно–сосудистых
никновению диабетической кардиомиопатии [5] заболеваний возрастает на 10% [18]. К сожалению,
и ишемическую болезнь сердца, главной причиной даже “жесткий” контроль гликемии – самого специ-
развития которой является атеросклероз коронарных фичного фактора риска (многочисленные многоцен-
сосудов. К сожалению, у превалирующей группы тровые исследования показали, что смертность боль-
пациентов СД встречается сочетание этих двух форм ных СД прямо коррелирует с уровнем постпранди-
поражения сердца. По нашему мнению, это связано альной гликемии. Постпрандиальная гипергликемия
с едиными механизмами формирования как ДК, так более 8-9 ммоль/л повышает риск сердечно-сосуди-
и ИБС у больных СД. Какие же факторы столь агрес- стой смерти более чем в два раза [19, 20]) и не гаран-
сивно формируют изменения на уровне сосудов, тирует отсутствие поздних осложнений СД-микро-
самого сердца, нервной системы? Безусловно, это и макроангиопатий [21]. Более того, в 2007 г. досроч-
связано с тем, что при СД присутствуют как общие но было прекращено исследование ACCORD (Action
(возраст, мено- и андропауза, курение, артериальная to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), в котором
гипертония (АГ), ожирение, дислипидемия, гиподи- было отмечено повышение риска сердечно-сосуди-
намия, алкоголизм), так и специфические факторы – стой летальности в группе интенсивного контроля
гипергликемия [6], гиперинсулинемия [7], инсулино- гликемии с достижением уровня гликозилированно-
резистентность [8], способствующие развитию сер- го гемоглобина менее 6,5% [22].
дечно-сосудистых осложнений. Крупное клиниче- Гиперинсулинемия индуцирует пролиферацию
ское исследование UKPDS (UK Prospective Diabetes и миграцию гладкомышечных клеток, синтез липи-
Study) позволило определить наиболее значимые дов в гладкомышечных клетках, пролиферацию
факторы риска возникновения ишемической болез- фибробластов, активизацию свертывающей системы
102Стаценко М.Е. – Место p-FOX-ингибиторов свободных жирных кислот – в комбинированной терапии
Рис. 1. Механизмы усиления окисления жирных кислот при сахарном диабете.
крови, повышение концентрации липидов низкой ные изменения липидограммы (характерны мелкие
плотности. Инсулин у здорового человека опосредо- плотные частицы ЛПНП с повышенной атерогенно-
ванно, через синтез NO, вызывает антиатерогенное стью, которые значительно легче, по сравнению
расширение сосудов и ингибирует пролиферацию с липопротеидами большего размера, подвергаются
гладкомышечных клеток. При СД этот процесс бло- процессам окисления [28]. Окисленные липопротеи-
кируется, что способствует атерогенезу [23]. Кроме ды играют важную патогенетическую роль в непо-
того, показана роль гиперинсулинемии в формирова- средственном повреждении эндотелиальных клеток,
нии диабетической кардиомиопатии [24]. превращении циркулирующих моноцитов в пени-
Инсулинорезистентность сочетается с атероген- стые клетки, стимулируют образование вазокон-
ным профилем липидов, нарушением фибринолиза, стрикторного фактора – эндотелина-1, угнетают
абдоминальным ожирением. На одну условную еди- местное образование эндотелием оксида азота, явля-
ницу инсулинорезистентности приходится утолще- ющегося мощным естественным фактором рассла-
ние сонной артерии на 30 микрон. Атеро бления сосудов [29, 30].
склеротические бляшки у СД своеобразны. Кроме Особую роль в развитии сердечно – сосудистых
липидного ядра, атеросклеротические бляшки содер- событий у больных СД играет присущая ему гипер-
жат повышенное количество Т-лимфоцитов, пени- триглицеридемия, отрицательная роль которой была
стых клеток и имеют очень нестабильную фиброзную продемонстрирована в отношении формирования
оболочку, поскольку коллаген и эластин, идущие ишемического поражения сердца [31], возникнове-
на ее построение, не имеют тех качеств, которые име- нии диастолической дисфункции сердца [32], пора-
ются у людей без СД. Такие бляшки быстро деформи- жении нервных волокон у больных СД [33], развитии
руются, распадаются, “взрываются”, что приводит к автономной кардиальной нейропатии [34].
тромбозам, внезапной смерти больных [23]. Более Выраженность диабетической дислипидемии,
того, даже в отсутствие атеросклеротических измене- в первую очередь гипертриглицеридемии, у больных
ний, инсулинорезистентность опосредует развитие сахарным диабетом типа 2 достоверно связана с уров-
специфической “инсулинорезистентной” кардио- нем имеющейся у них гиперинсулинемии и инсули-
миопатии у больных СД [24-26]. норезистентности [24]. С другой стороны, гиперин-
Сдвиги липидного обмена, сохраняющиеся сулинемия и инсулинорезистентность, вне зависимо-
у больных СД даже после коррекции уровня глюкозы сти от нарушений липидного обмена, являются неза-
в крови, настолько характерны, что получили назва- висимыми факторами риска развития ИБС [24, 35].
ние “диабетической дислипидемии”. По данным 3-го Высокий уровень ТГ ассоциирован с повышением
Национального исследования здоровья и питания содержания свободных жирных кислот (СЖК) как
в США, 69% больных диабетом имеют нарушения в плазме, так и миокарде больных СД и нарушением
липидного обмена [27]. Для СД 2 типа характерны их метаболизма [36] (рис. 1).
как количественные (повышение уровня триглице- Отрицательная роль СЖК в формировании пора-
ридов – ТГ), снижение ХС ЛПВП, так и качествен- жения сердца у больных СД многогранна. Недостаток
103Российский кардиологический журнал № 2 (88) / 2011
инсулина и состояние инсулинорезистентности, щие при сахарном диабете 2 типа, во многом напоми-
характерные для СД 2 типа, влияют на функцию сер- нают таковые в ишемизированном миокарде: активи-
дца путем снижения транспорта глюкозы и окисле- зируются кислород – затратные механизмы произ-
ния углеводов, повышения использования свобод- водства энергии, подавляется гликолиз, отмечается
ных жирных кислот (СЖК) [37]. Угнетение липогене- накопление ТГ в цитозоле клетки, накапливаются
тического действия инсулина способствует повыше- продукты обмена СЖК, что ведет к резкому сниже-
нию содержания СЖК в плазме крови и их поступле- нию жизнеспособности миокарда [54]. Понимание
ние в кардиомиоциты. Избыток СЖК на уровне роли энергетического метаболизма сердца в патоге-
митохондрий кардиомиоцитов приводит к преобла- незе ишемии миокарда привело к разработке нового
данию процессов β-окисления СЖК, накоплению метаболического направления в лечении больных
пирувата и лактата в цитоплазме, что приводит к с ИБС. Было показано, что при хронических состоя-
угнетению окислительного фосфорилирования глю- ниях использование глюкозы миокардом может улуч-
козы и снижению количества АТФ, получаемой шаться при модуляции метаболизма СЖК с помо-
в процессе гликолиза [38, 39]. Важное значение имеет щью препаратов, которые ингибируют их окисление
также накопление в миокарде промежуточных про- [55, 56].
дуктов β-окисления СЖК: ацил – КОА, ацилкарни- Особую роль в патогенезе развития сердечно –
тина, свободных радикалов, арахидоната и проста- сосудистых осложнений СД играет оксидативный
гландина Е2. Вызывая угнетение кальциевого насоса стресс [57], развивающийся при нарушении равнове-
саркоплазматического ретикулума и увеличивая сия между свободными радикалами и активностью
образование циклического аденозинмонофосфата, антиоксидантных ферментов, сниженной при
2+
они способствуют перегрузке кардиомиоцитов Ca . СД [58].
Как следствие, происходит снижение сократитель- Хроническая гипергликемия способствует пора-
ной активности сердечной мышцы, развитие диасто- жению миокарда per se с одной стороны, c другой –
лической дисфункции, присущей диабетической кар- усиливает отрицательное влияние других факторов
диопатии [40], возникает риск развития аритмии [41]. риска развития кардиоваскулярной патологии и, пре-
Ацил-карнитин и ацил-СоА блокируют не только жде всего, оксидативного сресса [59, 60]. Резкое уве-
2+
Са -АТФазу саркоплазматического ретикулума и, личение числа радикалов кислорода в митохондриях
+
следовательно, кальциевый насос, но и Na , вызывает нарушение факторов транскрипции,
+
K -АТФазу сарколеммы (натриевый и калиевый экспрессии генов, утилизации метаболитов миокарда
насосы), аденин – нуклеотидтранслоказу и АТФ – [61]. Одновременно избыток радикалов, подавляя
насос [42]. оксид азота, стимулирует реакции воспаления, инги-
Избыток СЖК опосредует прогрессирование бирует полиаденозинрибопротеинполимеразу.
инсулинорезистентности многих тканей, мышечной, Последнее приводит к дисфункции эндотелия [62].
в том числе миокардиальной [42], печеночной, ади- В работе Сукмановой И.А. и Яхонтова Д.А. показано,
позной, а также эндотелиальных клеток [43], способ- что степень нарушения диастолических свойств мио-
ствует прогрессированию ишемических изменений карда прямо зависит от образования перекисей и дис-
в миокарде [44], в том числе изменений, связанных функции эндотелия [63]. Гликозилирование, посто-
с нарушением бета-окисления СЖК в миокарде [42, янно присутствующее при СД, способствует генера-
45-47]. ции супероксидных и гидроксильных радикалов,
Внутрисердечное накопление ТГ, СЖК и их мета- инициирующих окисление липопротеидов низкой
болитов характеризуется формированием в широком плотности, что значительно усиливает их атероген-
смысле слова “кардиальной липотоксичности” [42, ный потенциал [28]. Одной из причин наиболее тяже-
47-51], которая манифестируется гипертрофией кар- лого течения и плохого прогноза кардиальных ослож-
диомиоцитов, миокардиальным фиброзом с повы- нений у больных СД является наличие автономной
шенным содержанием экстрацеллюлярного матрикса кардиальной вегетативной нейропатии (АКН), рас-
в интерстиции стенки желудочков [52], интерстици- пространенность которой, по данным различных
альным склерозом, появлением жировой ткани эпидемиологических исследований, достигает 90%
в интерстиции и нарушениями микроциркуляторно- [64, 65]. Столь частая встречаемость этого патологи-
го русла, формированием зон интерстициального ческого состояния опосредована тем, что в основе
склероза с разобщенными кардиомиоцитами (КМЦ) поражения нервной системы лежат те же патогномо-
со сниженным диаметром и дегенеративными изме- ничные для СД метаболические нарушения и васку-
нениями. В разобщенных КМЦ обнаруживаются лярные факторы [66], перечисленные выше: неадек-
признаки “гибернации”, дедифференцировки ватный гликемический контроль [67], высокий уро-
и апоптотической дегенерации, апоптозу также под- вень триглицеридов [68], избыточный вес, курение
вергаются нервные проводники [53]. Таким образом, и артериальная гипертензия [69], формирование
нарушения метаболических процессов, возникаю- оксидативного стресса [62], развитие дислипидемии,
104Стаценко М.Е. – Место p-FOX-ингибиторов свободных жирных кислот – в комбинированной терапии
нарушения коагуляционного гемостаза [70], дисфун- действия на нефункционирующий, но жизнеспособ-
кция эндотелия [71]. Вегетативная нейропатия ный (гибернирующий) миокард. Это способствовало
во многом способствует уменьшению коронарного созданию нового направления в лечении ИБС
вазодилататорного резерва и повышению риска раз- с использованием препаратов нового класса – миокар-
вития жизнеугрожающих аритмий и внезапной коро- диальных цитопротекторов, эффективно воздейству-
нарной смерти [72, 73]. Показано, что риск смерти ющих на энергетический обмен кардиомиоцита
у больных СД в течение 5 лет в пять раз выше при и позволяющих улучшить эффективность утилизации
наличии АКН [74, 75]. кислорода миокардом в условиях ишемии [77-84].
Нейтрализовать “потенциал отрицательного дей- В качестве кардиальной цитопротективной тера-
ствия” этих совокупных факторов развития пораже- пии у больных СД, безусловно, прежде всего, показа-
ния сердца у больных сахарным диабетом крайне ны средства, блокирующие парциальное окисление
трудно. Проводимая больным ИБС “базисная” тера- свободных жирных кислот (СЖК) – p-FOX-ингиби-
пия призвана максимально оптимизировать соотно- торы (partial fatty and oxidation inhibitors) к которым
шение между потребностями сердечной мышцы относятся ранолазин, триметазидин и милдронат.
в кислороде, с одной стороны, и его доставкой к Ранолазин – обратимый ингибитор дегидрогена-
миокарду – с другой. Основным механизмом дей- зы НАД-Н в митохондриях, приводящий к улучше-
ствия большинства современных препаратов, исполь- нию эффективности метаболизма [85]. В экспери-
зуемых для этого (ингибиторы ангиотензинпревра- менте на изолированных миоцитах желудочков собак
щающего фермента, нитраты, бета – блокаторы, и мышей он продемонстрировал антиаритмический
блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы If – кана- и антиангинальный эффект [86-88], возможность
лов), является гемодинамическая разгрузка миокарда влияния на постишемическую миокардиальную дис-
путем уменьшения частоты сердечных сокращений, функцию, размеры некроза у мышей [89, 90], улучше-
а также пред- и постнагрузки. Соответственно, ука- ния механических свойств изолированного сердца
занные антиангинальные средства оказывают лишь крыс в постишемическом периоде, в том числе ассо-
опосредованное влияние на кислородное обеспече- циированного с активацией оксидативного стресса
ние миокарда. Таким образом, лечение кардиальной [91]. Отмечено положительное влияние ранолазина
патологии у больных СД не может быть ограничено на течение экспериментальной левожелудочковой
использованием “базисных” средств нейрогумораль- хронической сердечной недостаточности у собак:
ной блокады, гемодинамической поддержки, а долж- увеличение силы и объема сердечного выброса, меха-
но обязательно включать препараты метаболической нической эффективности сердечной мышцы [92-95].
коррекции внутрисердечного метаболизма (миокар- В клинической практике показана эффективность
диальные цитопротекторы), которые в данном случае этого препарата, прежде всего, в лечении стабильной
могут рассматриваться не столько как средства вспо- стенокардии напряжения, что проявлялось в повы-
могательного действия, а как патогенетически обо- шении толерантности к физической нагрузке
снованные препараты, c учетом описанных выше и уменьшении частоты стенокардических приступов
метаболических особенностей формирования диабе- [96, 97]. В исследовании MARISA (Monotherapy
тического сердца. Бета-блокаторы, ингибиторы анги- Assessment of Ranolazine in Stable Angina) [98] в каче-
отензинпревращающего фермента, блокаторы каль- стве монотерапии, а в исследовании CARISA
циевых каналов, ингибиторы If -каналов, нитраты, (Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina)
уменьшая пред- и постнагрузку, частоту сердечных и ERICA (Efficiency of Ranolazine in Chronic Angina)
сокращений, оказывают лишь опосредованное влия- в сочетании с атенололом, амлодипином или дилтиа-
ние на кислородное обеспечение миокарда: они земом [99], или только амлодипином [100] показана
довольно успешно воздействуют на гемодинамиче- возможность ранолазина уменьшать потребность
ские параметры, однако не способны повлиять в нитратах, снижать частоту стенокардических при-
на эффективность использования кислорода миокар- ступов. До настоящего времени продолжается иссле-
дом. Кроме того, они не оказывают положительного дование по оценке влияния ранолазана при остром
корригирующего влияния на течение метаболиче- коронарном сегменте без подъема сегмента ST [101].
ских процессов в миокарде, столь необходимого для Отмеченный в эксперименте антиаритмический
больных СД [76], а подчас их использование ограни- эффект получил подтверждение в ряде клинических
чено в связи с возможным негативным влиянием исследований, где показана возможность ранолазина
на углеводный и липидный обмен у больных СД. уменьшать частоту суправентрикулярных и желудоч-
В последнее годы наши представления о роли энер- ковых тахикардий [102, 103], однако этот эффект
гетических изменений, которые происходят в кардио- ранолазина опосредуется, по мнению ряда авторов,
миоцитах вследствие ишемии и реперфузии, гиперин- иным механизмом действия, нежели влиянием
сулинемии и инсулинорезистентности значительно на бета-окисление, а именно – ингибированием
расширились с позиций понимания возможности воз- поздних натриевых потоков [104].
105Российский кардиологический журнал № 2 (88) / 2011
При сахарном диабете эффективность ранолазина микроскопии [125]. В работе Гордеева И. Г. с соавт.
практически не изучалась и отмечена лишь в одном применение триметазидина перед проведением
исследовании у пациентов при сочетании сахарного реваскуляризации миокарда способствовало сниже-
диабета и стабильной стенокардии. Показано, что нию активности свободнорадикальных процессов
ранолазин в дозе 750 мг и 1000 мг уменьшал частоту за счет активации защитных антиоксидантных фер-
стенокардических приступов и потребность в нитро- ментов [126]. С другой стороны, в исследовании
глицерине и способствовал достоверному снижению “EMIP-FR” (European Myocardial Infarction Project
гликилированного гемоглобина на 0,48±0,18% and – Free Radicals) было показано, что триметазидин,
0,70±0,18% соответственно [105]. применяемый в качестве антиоксиданта, например
Наиболее изученными средствами этой группы для лечения инфаркта миокарда в виде 48-часовой
являются триметазидин (прямой ингибитор бета – инфузии (кратковременно, в острой фазе),
окисления свободных жирных кислот) и милдронат по эффективности сравним с плацебо [127]. В выпол-
(ингибитор функционирования карнитин – пальми- ненном J.M.Vedrinne et al. рандомизированном
тинового комплекса, обеспечивающего поступление двойном слепом исследовании было установлено,
жирных кислот в митохондрии). Триметазидин тор- что у больных, получавших триметазидин (40
мозит в митохондриях бета-окисление длинноцепо- мг болюсно перед началом операции, затем внутри-
чечных и короткоцепочечных жирных кислот, блоки- венно со скоростью 2,5 мг/ч и в кардиоплегическом
руя последнюю реакцию 4-стадийного процесса оки- растворе) и плацебо, концентрация малонового
сления жирных кислот (3-кетоацил-КоА-тиолазу) диальдегида через 20 мин после восстановления сер-
[106, 107], что сопровождается относительным возра- дечной деятельности достоверно не различалась
станием роли гликолиза в миокарде с соответствен- [128]. В сравнительном исследовании Хлебодаро
ным увеличением эффективности процесса энерго- ва М.Е и Михина В.П. продемонстрировано, что при
бразования и одновременным уменьшением образо- сочетанном применении эналаприла и триметази-
вания свободных радикалов на фоне блокады бета – дина не отмечено его влияния на процессы переки-
окисления жирных кислот. Замена потребляемого сного окисления липидов, эндотелиальную дисфун-
в энергетическом обмене исходного субстрата приво- кцию у больных с гипертонической болезнью [129].
дит к более эффективному использованию кислорода Один из последних обзоров [130] был посвящен
и, как следствие, к более адекватному энергетическо- оценке влияния триметазидина на течение сердеч-
му обеспечению функционирующего миокарда. ной недостаточности (СН). Подчеркнуто, что как
Однако следует отметить, что триметазидин не меша- в случае развития СН ишемической, так и не ише-
ет накоплению активированных жирных кислот мической природы триметзидин улучшал функцио-
в митохондриях, при этом происходит неизбежное нальные показатели работы левого желудочка,
накопление недоокисленных жирных кислот внутри не оказывая значимых гемодинамических эффектов.
митохондрий [47]. Активированные жирные кислоты Исследования оценки эффективности триметази-
– ацил-КоА и ацилкарнитин, накапливаясь в мито- дина у больных СД посвящены, прежде всего, оценке
хондриях, блокируют транспорт АТФ и одновремен- его антиишемического действия. Результаты иссле-
но действуют как поверхностно-активные вещества, дования TRIMPOL-I позволили сделать выводы
травмирующие клеточные мембраны и вызывающие о безопасности и высокой эффективности тримета-
их разрушение, что, возможно, может служить огра- зидина в лечении больных стенокардией напряже-
ничивающим фактором при выборе применения три- ния, страдающих сахарным диабетом [131, 132].
метазидина у больных СД. Показана дополнительная возможность положитель-
Доказана эффективность этого препарата в лече- ного влияния на метаболизм глюкозы. В исследова-
нии стабильной стенокардии [77, 78, 108]. нии G. Fragasso с соавт. по оценке влияния тримета-
Применение триметазидина на фоне других антиан- зидина у больных СД и ишемической кардиомиопа-
гинальных и антиишемических препаратов ведет к тией отмечено увеличение фракции выброса, сниже-
уменьшению ранее используемых доз этих медика- ние уровня натощаковой глюкозы и эндотелиина-1
ментов и увеличению эффективности антианги- как при краткосрочном (30-дневном), так и длитель-
нального и антиишемического лечения. ном (в течение 6 месяцев) использовании препарата
Данные об антиоксидантном эффекте триметази- [133]. Сходные результаты по влиянию триметазиди-
дина неоднозначны. Выраженный антиоксидан- на на функциональные параметры левого желудочка
тный эффект триметазидина установлен на модели больных СД отмечены в работе Thrainsdottir I.S. et al.,
культуры эндотелиальных клеток аорты свиньи Rasano G.M. et al, а также у пациентов СД в постин-
с добавлением глюкозооксидазы. При добавлении фарктном периоде [134-136]. В более поздних клини-
препарата в терапевтической концентрации наблю- ческих исследованиях по оценке эффективности три-
далось достоверное уменьшение лизиса эндотелио- метазидина у больных СД подтверждена возможность
цитов, подтвержденное данными электронной препарата уменьшать количество стенокардических
106Стаценко М.Е. – Место p-FOX-ингибиторов свободных жирных кислот – в комбинированной терапии
приступов, потребность в нитратах, увеличивать личивает время до возникновения приступа стено-
толерантность к физическим нагрузкам. Все описан- кардии, увеличивает время до возникновения
ные эффекты препарата объяснены с точки зрения депрессии сегмента ST, улучшает качество жизни
влияния его на процессы бета-окисления жирных пациентов.
кислот [137-139]. Переход нормального метаболизма на анаэроб-
Таким образом, несмотря на перспективность ный путь в условиях ишемии, а также накопление
применения p-fox ингибиторов СЖК у больных СД, к избыточного количества свободных жирных кислот
настоящему времени нет данных о других органопро- при восстановлении коронарного кровотока спо-
тективных свойствах триметазидина, которые также собствует ряду патобиохимических и патофизиоло-
необходимы для этой категории пациентов (нефро- гических изменений, приводящих к изменению
протективность, возможность влияния на течение биоэлектрической активности кардиомиоцитов
ретинопатии, нейропатии и т. д.) и развитию опасных нарушений ритма сердца.
Мельдоний – 3- (2,2,2-триметилгидразин) пропи- Возможность коррекции вышеописанных патоло-
онат (Милдронат, “Гриндекс”) уменьшает интенсив- гических изменений была продемонстрирована
ность бета – окисления свободных жирных кислот в исследовании Гордеева И.Г. с соавт. [147], что
посредством предотвращения поступления их в мито- подтверждает ранее отмеченный антиаритмоген-
хондрии: ограничивает транспорт через мембраны ный эффект и возможность влияния милдроната
митохондрий только длинноцепочечных жирных на возбудимость миокарда [154, 155].
кислот, в то время как короткоцепочечные могут сво- В эксперименте и клинике показано, что мельдо-
бодно проникать в митохондрии и окисляться там, ний способен оказывать положительное влияние
при этом не происходит накопления недоокисленных на дисфункцию эндотелия [156, 157], что может
жирных кислот внутри митохондрий [140]. Это озна- быть достаточно клинически важным для больных
чает, что милдронат практически не способен оказы- СД, поскольку стимуляция выработки оксида азота
вать токсическое действие на дыхание митохондрий, посредством влияния мельдония на накопление
так как блокирует окисление не всех жирных кислот гамма – бутиробетаина приводит к нормализации
[141]. Это происходит в силу того, что милдронат тор- функционального состояния эндотелия и, соответ-
мозит поступление в клетку карнитина, с помощью ственно, к нормализации сосудистого тонуса.
которого обеспечивается перенос длинноцепочечных Рассматривается и иной механизм повышения био-
жирных кислот через мембрану. Являясь одним доступности оксида азота на фоне применения
из сильнейших обратимых ингибиторов гамма-бути- мельдония – уменьшение интенсивности его сво-
робетаингидроксилазы, которая катализирует кон- бодно – радикальной инактивации [158]. Помимо
версию гамма-бутиробетаина в карнитин, мельдоний того, мельдоний проявляет и другие сосудистые
тем самым снижает карнитин – зависимый транспорт эффекты: уменьшает периферическое сопротивле-
жирных кислот в митохондрии мышечной ткани ние сосудов, устраняет вазоспазм, вызванный адере-
[142]. Снижение содержание L-карнитина в тканях налином и ангиотензином [141, 155, 159, 160].
не сопровождается развитием кардио – и гепатоток- Вышеописанные свойства препарата (в сочетании
сичности [143]. с улучшением энергетического обмена в миокарде)
Как и для всех p-fox ингибиторов, мельдонию позволили успешно использовать его в комплексной
присуща высокая антиишемическая эффектив- терапии ХСН с улучшением систоло-диастоличе-
ность, что продемонстрировано в целом ряде иссле- ской функции [148, 161-164], в том числе и у боль-
дований последних лет при стенокардии, инфаркте ных СД [165]. У пациентов с ХСН и СД, дополни-
миокарда, аортокоронарном шунтировании. тельно принимающих милдронат в суточной дозе
Отмечено положительное действие его на толеран- 1000 мг в комплексной терапии основной кардиова-
тность к физической нагрузке, уменьшение клини- скулярной патологии, отмечено повышение толе-
ческих проявлений стенокардии, снижение потре- рантности к физическим нагрузкам, улучшение
бления нитратов [144 – 153]. Особый интерес пред- качества жизни в основном за счет уменьшения сим-
ставляют результаты недавно завершенного между- птомов ХСН и ограничений в повседневной жизни,
народного, многоцентрового, рандомизированно- хотя применение препарата не сопровождалось
го, двойного – слепого, плацебо-контролируемого изменениями гемодинамических показателей (арте-
клинического исследования – МИЛСС II (Оценка риального давления, частоты сердечных сокраще-
эффективности и безопасности Милдроната при ний). В этом же исследовании отмечена тенденция
терапии хронической коронарной болезни сердца снижения под влиянием Милдроната гликирован-
(стабильной стенокардии), в котором было проде- ного гемоглобина в крови, положительное влияние
монстрировано, что стандартная терапия в сочета- его на липидный профиль, что выражалось в досто-
нии с применением Милдроната повышает толе- верном снижении уровня триглицеридов и липо-
рантность пациентов к физической нагрузке, уве- протеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).
107Российский кардиологический журнал № 2 (88) / 2011
Фармакологическая эффективность мельдония ние диабетической автономной кардиальной нейро-
не ограничивается его влиянием на процессы бета – патии. Продемонстрирована возможность коррекции
окисления СЖК. Он обладает антиоксидантным нарушений вариабельности сердечного ритма
эффектом [157, 166], тормозит агрегацию тромбоци- с уменьшением симпатического влияния на сердеч-
тов, что позволяет использовать его в лечении боль- но-сосудистую систему при лечении милдронатом
шого числа заболеваний. Интересны данные, полу- [178]. Учитывая, что наличие клинически манифе-
ченные в ходе исследования MI&CI о возможности стирующей АКН свидетельствует о высоком риске
использования милдроната при заболеваниях пери- развития острого коронарного синдрома и фаталь-
ферических артерий [167]. Отмечен достоверный ных аритмий, уменьшение дисбаланса симпато –
прирост показателя абсолютного расстояния переме- парасимпатических влияний на сердце является
жающейся хромоты, увеличение начального расстоя- позитивным фактором вторичной профилактики
ния перемежающейся хромоты независимо от возра- фатальных осложнений у больных СД. В этом
ста. Отмеченные эффекты сохранялись и через 1 же исследовании была подтверждена способность
месяц после отмены препарата. Данные, полученные милдроната увеличивать глобальную сократимость
в ходе этого исследования, позволяют рассматривать миокарда и уменьшать выраженность диастоличе-
милдронат как весьма перспективный у больных СД 2 ской дисфункции левого желудочка (патогномогич-
типа, у которых облитерирующий атеросклероз сосу- ного признака диабетической кардиомиопатии).
дов нижних конечностей встречается в 3-4 раза чаще, Как было сказано ранее, важную роль в пораже-
чем в общей популяции [168]. нии органов-мишеней при СД играет нарушение
Было высказано предположение, что, тормозя энергетического внутриклеточного обмена и актива-
транспорт жирных кислот и, следовательно, и их оки- ция свободно-радикальных процессов, ведущих к
сление, влияя на NO и эндотелий – зависимую вазо- развитию эндотелиальной дисфункции, микро-
дилатацию [169], можно адаптировать (прекондицио- и макроангиопатиям. Учитывая, что цитопротекторы
нировать) к кислородной недостаточности не только способны позитивно воздействовать на развитие ука-
клетки сердечной мышцы, но и мозга [142]. занных ключевых патологических механизмов фор-
Полученные экспериментальные данные [170] позво- мирования поражения органов – мишеней, примене-
лили использовать милдронат как нейропротектив- ние цитопротекторов при лечении микроангиопатий
ный препарат [171-175]. Нейропротекторное дей- представляется актуальным.
ствие милдроната охватывает острые ишемические Проведенные до настоящего времени исследова-
повреждения мозга (инфаркты мозга) и дисциркуля- ния по оценке эффективности применения мельдония
торную энцефалопатию и обусловлено, прежде всего, для лечения микрососудистых осложнений СД пока-
его антиоксидантным эффектом, основу которого зали целесобразность его включения в комплексное
составляют стимуляция естественных ферментных лечение диабетической ретинопатии [179], положи-
реакций и способность его проникновения через тельное влияние на течение диабетической нефропа-
гематоэнцефалический барьер. Мельдоний уменьша- тии. Включение милдроната в комплексное лечение
ет интенсивность перекисного окисления липидов ХСН у больных СД сопровождалось статистически
и повышает активность эндогенных антиоксидантов значимым снижением степени выраженности альбу-
у больных с хронической цереброваскулярной пато- минурии, увеличением клиренса креатинина, положи-
логией [158, 172-175], в том числе и у больных сахар- тельным влиянием на состояние внутриклубочковой
ным диабетом [173]. В проведенном исследовании гемодинамики – уменьшением количества больных
отмечено улучшение когнитивных функций у боль- с истощенным функциональным почечным резервом.
ных СД и оптимизация электрофизиологических Проведенный в работе корреляционный анализ выя-
функций. вил зависимость улучшения функции почек парал-
Установлено достоверное положительное влияние лельно улучшению кардиогемодинамики [180].
милдроната на течение диабетической перифериче- Нельзя не отметить возможность реализации
ской (сенсомоторной) нейропатии, что проявлялось дополнительного положительного клинического
улучшением электрофизиологических свойств эффекта у больных СД через влияние мельдония
нервного волокна, оптимизацией кислородного на метаболизм глюкозы. В эксперименте показано,
баланса тканей [176, 177]. В этом же исследовании что милдронат стимулирует выработку инсулина
продемонстрирован благоприятный эффект мельдо- в ответ на введение глюкозы и скорость утилизации
ния на показатели углеводного и липидного обменов, глюкозы в ходе теста толерантности к глюкозе,
улучшение качества жизни пациентов с диабетиче- а также индуцированное инсулином поглощение
ской периферической нейропатией. 2-деоксиглюкозы кардиомиоцитами [181]. При
Важным фармакологическим свойством мельдо- экспериментальном СД 2 типа милдронат снижал
ния у больных СД является отмеченный в работе концентрацию L-карнитина в плазме эксперимен-
Стаценко М.Е. с соавт. эффект влияния его на тече- тальных животных, натощаковую и постпрандиаль-
108Стаценко М.Е. – Место p-FOX-ингибиторов свободных жирных кислот – в комбинированной терапии
ную гипергликемию, ингибировал кумуляцию фрук- сления липидов и активность антиоксидантных фер-
тозамина и нивелировал нарушения болевой чувст- ментов – каталазы и супероксиддисмутазы.
вительности. На уровне аорты улучшал контрактиль- Безусловно, что выявленная способность мельдо-
ную функцию на фоне введения фенилэфрина [182]. ния достоверно снижать степень выраженности инсу-
Отмеченные в эксперименте результаты получили линорезистентности также найдет достойное приме-
подтверждение в клинических исследованиях, кото- нение в клинической практике лечения сердечно-
рые продемонстрировали достоверное влияние милд- сосудистых осложнений больных СД. В исследова-
роната на уровень гликированного гемоглобина нии, посвященном оценке эффективности мельдо-
у больных СД 2 типа с хронической сердечной недо- ния в комбинированной терапии хронической сер-
статочностью [183, 184]. дечной недостаточности ищемической этиологии
В эксперименте и в клинических исследованиях у больных с метаболическим синдромом показано,
отмечен положительный эффект мельдония на мета- что препарат может снижать уровень инсулина крови,
болизм липидов. Отмечено, что длительное введение что сопровождается достоверным снижением индек-
милдроната уменьшает размер атеросклеротической са HOMA [187].
бляшки в аорте и содержание L-карнитина в тканях Таким образом, представленный обзор литератур-
аорты [185], достоверно положительно влияет ных данных позволяет предположить, что p-FOX-
на показатели липидограммы как в эксперименте, ингибиторы займут достойное место в лечении сер-
так и при использовании в комбинированном лече- дечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа
нии больных СД [183, 184, 186]. В этих же работах еще не только в связи с их кардиопротективными,
раз продемонстрирована возможность влияния мель- но и выявленными дополнительными органопротек-
дония на выраженность процессов перекисного оки- тивными свойствами.
Литература
1. Zimmet P., Ekoé J-M, Williams, R. Chichester: The Epidemiology 16. Chien K.L, Lee B.C, Lin H.J, et al. Association of fasting and post-
of Diabetes Mellitus: An International Perspective. International prandial hyperglycemia on the risk of cardiovascular and all-cause
Journal of Epidemiology 2002; 31: 878. death among non-diabetic Chinese. Diabetes Res Clin Pract. 2009;
2. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control 83(2): 47-50.
and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 17. European Diabetes Policy Group. A desktop guide to type 2 diabetes
diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703–713. mellitus. Diabetic Med. 16. 1999.
3. Дедов И.И. Диабет как фактор риска сердечно – сосудистых 18. Barret-Connor E. Awards and Named Lecturers at the American
заболеваний. Сердечная недостаточность 2003; 1: 12-15. Heart Association 69th Scientific Sessions. Cardiovascular News
4. American Diabetes Association; National Heart, Lung and Blood Circulation 1997; 95(5):1091-1094
Institute; Juvenile Diabetes Foundation International; National 19. Qiao Q., Tuomilehto J., Borch-Johnsen K. Post-challenge
Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease; American hyperglycaemia is associated with premature death and macrovascular
Heart Association. Diabetes mellitus: a major risk factor for complications. Diabetologia 2003; 46 Suppl 1: 17-21
cardiovascular disease. Circulation 1999; 100: 1132-1133. 20. Gao W, Qiao Q, Tuomilehto J. Post-challenge hyperglycaemia
5. Rosano G.M. et al. Metabolic therapy for patients with diabetes mellitus rather than fasting hyperglycaemia is an independent risk factor of
and coronary artery disease. Amer. J. Cardiology 2006; 98: 14-18 cardiovascular disease events. Clin Lab. 2004;50(9-10):609-15.
6. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D. et al. for the Multiple Risk 21. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin
Factor Intervention Trial Research Group: Diabetes, other risk compared with conventional treatment and risk of complications in
factors, and 12–yr cardiovascular mortality for men screened in the patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes
Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837
434–444 22. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study
7. Despres J.P, Lamarche B., Mauriege P., et al. Risk factors for Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. New
ischaemic heart disease: is it time to measure insulin? Eur Heart J Engl. J. Med. 2008; 358: 2545–2559
1996;17:1453-1454. 23. Александров А.А. Сахарный диабет: болезнь ‘взрывающих-
8. Caballero A.E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin ся’ бляшек. Consilium Medicum 2001; 1:4 -10.
resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes. Res. 2003; 11: 24. Ingelsson E, Sundstrom J, Arnlov J, Zethelius B, Lind L. Insulin
1278–1289. resistance and risk of congestive heart failure. JAMA. 2005; 294:
9. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control 334–341.
and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 25. Gianluca Perseghin, Georgia Ntali, Francesco De Cobelli,
38. Br Med J 1998; 317: 703–713. Guido Lattuada, еt al. Abnormal Left Ventricular Energy
10. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М.: Универсум Metabolism in Obese Men With Preserved Systolic and Diastolic
Паблишинг, 2003. Functions Is Associated With Insulin Resistance. Diabetes Care
11. Ярек – Мартынова И.Р., Шестакова М.В. Сахарный диабет 2007 30:1520-1526.
и эндотелиальная дисфункция. Сах. диабет. 2004; 2: 48–52. 26. Witteles Ronald M, Fowler Michael B. Insulin-Resistant
12. Trost S., Pratley R., Sobel B. Impaired fibrinolysis and risk for Cardiomyopathy: Clinical Evidence, Mechanisms, and
cardiovascular disease in the metabolic syndrome and type 2 diabetes. Treatment Options. J Am Coll Cardiol. 2008;51(2):93-102
Current Diabetes Reports 2006; 6: 47–54. 27. Stender M., Eaton S., Clark D., Hopkinson P. Cardiovascular
13. Bonetti P.O, Lerman L.O, Lerman A. Endothelial dysfunction: a risk factors and outcomes in type 2 diabetes patients in primary
marker of atherosclerotic risk. Arteriosclerosis, Thrombosis, and care. The future of diabetes care. Selected Abstracts of the 36th
Vascular Biology 2003; 23: 168–175. Annual Meeting from the Europian Association for the Study of
14. Randriamboavonjy V., Fleming I. Insulin, insulin resistance, and Diabetes, 2000; poster 1073:9.
platelet signaling in diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 528–530. 28. Chisolm G.M, Irwin K.C, Penn M.S. Lipoprotein oxidation and
15. Dickinson S., Brand-Miller J. Glycemic index, postprandial glycemia lipoprotein-induced cell injury in diabetes. Diabetes. 1992;41
and cardiovascular disease.Curr Opin Lipidol. 2005; 16(1):69-75. Suppl 2:61-66.
109Российский кардиологический журнал № 2 (88) / 2011
29. Ehara S., Ueda M., Naruko T., et al Pathophysiological role of subjects with type 1 and type 2 diabetes. J Diabetes Complications
oxidized low-density lipoprotein in plaque instability in coronary 2010; 11: [Epub ahead of prin].
artery diseases Journal of Diabetes and its Complications 2002;16 (1): 35. Suskin N,, McKelvie R.S., Burns R.J., et al. Glucose and insulin
60-64. abnormalities relate to functional capacity in patients with congestive
30. Matsumoto Tetsuya, Takashima Hiroyuki, Ohira Naoto., et al. Plasma heart failure Eur Heart J 2000;21:1368-1375.
level of oxidized low-density lipoprotein is an independent determinant 36. Miles J.M., Nelson R.H. Contribution of triglyceride-rich lipoproteins
of coronary macrovasomotor and microvasomotor responses induced to plasma free fatty acids. Horm Metab Res. 2007; 39 (10):726 – 729.
by bradykinin Am. Coll. Cardiol. 2004; 44:451-457. 37. Bell D. S.H. Diabetic Cardiomyopathy Diabetes Care 2003, 26:2949-
31. Morrison A., Hokanson John E. The independent relationship 2951.
between triglycerides and coronary heart disease Vasc Health Risk 38. Candido R., Forbes J.M., Thomas M.C., et al. A breaker of advanced
Manag. 2009; 5: 89–95. glycation end products attenuates diabetes-induced myocardial
32. Rutger W. van der Meer, Luuk J. Rijzewijk, Michaela Diamant, et al. structural changes. Circ Res 2003; 92:785–792.
The ageing male heart: myocardial triglyceride content as independent 39. Young M.E., McNulty P., Taegtmeyer H. Adaptation and
predictor of diastolic function. European Heart Journal 2008; 29: maladaptation of the heart in diabetes. Part II. Potential mechanisms.
1516–1522. Circulation 2002; 105:1861–1870.
33. Timothy D. Wiggin, Kelli A. Sullivan, Rodica Pop-Busui et al. Elevated 40. Leichman J.G., Aguilar D., King T.M. et al. Association of plasma
Triglycerides Сorrelate With Progression of Diabetic Neuropathy. free fatty acids and left ventricular diastolic function in patients with
Diabetes July 2009; 58 (7):1634-1640. clinically severe obesity. Am J Clin Nutr. 2006; 84 (2):336-341.
34. Voulgari C., Psallas M., Kokkinos A., et al. The association between С остальными источниками (41-187) можно ознакомиться в редак-
cardiac autonomic neuropathy with metabolic and other factors in ции.
Поступила 16/03 – 2011
© Коллектив авторов, 2011
E-mail: mestatsenko@rambler.ru
Тел.: (8442) 97-31-48
[Стаценко М.Е. (*контактное лицо) – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней педиатрического и стоматоло-
гического факультетов, Туркина С.В. – к.м.н., доцент кафедры, Толстов С.Н. – врач-кардиолог].
110Вы также можете почитать
